Kronisk smerte

Question 1

Definer smerte

Answer 1

En ubehagelig sensorisk og følelsesmæssig oplevelse forbundet med eller lignende den, der er forbundet med faktisk eller potentielt vævsskade.

Smerte er altid en personlig oplevelse, der påvirkes i varierende
grad af biologiske, psykologiske og sociale faktorer

Question 2

Hvordan klassificeres smerte?

Answer 2

Neuropatisk smerte:
- Skade eller sygdom i det somatosensoriske nervesystem
-Smerter, der opstår som følge af skade på eller dysfunktion af enhver del af det perifere eller centrale nervesystemet

Nociceptiv smerte:
- Smerter, der opstår som følge af faktisk eller truet skade på ikke-neuralt væv og skyldes aktivering af nociceptorer.
- Den proces, hvorved skadelige stimuli producerer aktivitet i de sensoriske veje, der formidler
“smertefuld” information

Nociplastisk smerte:
- Smerter, der opstår ved ændret nociception på trods af ingen klare tegn på faktisk eller truet vævsskade.
- Eksempel: inflammation

Question 3

Hvad er forskellen mellem smerte og nociception.

Answer 3

Forskellen mellem de to er, at “smerte” refererer direkte til den ubehagelige sensoriske og følelsesmæssige oplevelse forbundet med vævsskade, mens “nociception” kun henviser til den sensoriske proces, hvor nervesystemet registrerer og behandler smerteinformation. Smerte er således subjektiv og omfatter den følelsesmæssige oplevelse, mens nociception er den fysiologiske proces, der registrerer og transmitterer smerteinformation i nervesystemet.

Smerte og nociception er forskellige fænomener. Smerte kan ikke være
udelukkende udledt af aktivitet i sensoriske neuroner.

Nociception:
Den neurale proces der koder
skadelige stimuli.
Nociceptive aktivering foresager ikke altid smerte og smerte kan opstå uden en identificerbar nociceptiv (smerteførende) input.

Question 4

Der kan opstå sensibilisering af nociceptive
neuroner til deres normale input. Herunder tales om begreberne Hyperalgesi og Allodyni. Hvad betyder de?

Answer 4

Hyperalgesi (øget smertefølsomhed):
- Øget smerte fra en stimulus, der normalt fremkalder smerte
-Smerten øges (man har en smerte, hvor en stimuli øger denne smerte)
-En mild smertefuld stimulus bliver mere smertefuld end normalt

Allodyni:
- Smerte fremkaldt af en normalt ikke-smertefuld stimulus fx berøring, kulde og varme
-Begivenheder der normalt ingen smerte giver begynder at blive smertefuld -> patienter med kræft oplever dette
-Når en IKKE-smertefuld stimulus bliver smertefuld

Question 5

Den nociceptive pathway består af transduktion, transmission, modulation og perception. Forklar disse begreber.

Answer 5

Transduktion er den proces, hvorved specialiserede membranproteiner lokaliseres
på de perifere projektioner af nociceptive neuroner bliver aktiveret af en stimulus og generere en spændingsændring ved deres perifere neuronale membraner. En tilstrækkelig stærk stimulus vil depolariser membran nok til at aktivere spændingsfølsomme natrium
kanaler (VSSC’er) og udløser et handlingspotentiale, der vil
forplantes langs axonens længde til det centrale
terminaler af neuronen i rygmarven

Herfra sendes meddelelser – kaldet transmission, som er transport af smerteimpulser.

Herefter forstærkes eller mindskes signalet - kaldet modulation i hjernestammen (medulla oblongata). Perception eller opfattelse er erkendelse af smerten, og denne proces foregår i hjernen - (somatosensoriske cortex).

Question 6

Hvordan er den nociceptive pathway? (se figur 51)

Answer 6

Du slår dig/kommer til skade. Opdagelsen af en skadelig stimulus opstår ved de perifere terminaler af primære afferente neuroner og fører til generering af aktionspotentialer
der udbreder sig langs aksonet til centrale terminaler. Primær afferente neuroner har deres cellelegemer
i dorsale rodganglion og sender terminaler ind i rygmarvssegment. Primære afferente neuroner synapser på flere forskellige klasser af dorsalhorns projektionsneuroner (PN)/dorsalhornsneuroner, som projicerer via forskellige kanaler til højere centre og til sidst til den somatosensorisk cortex (den del af hjernen, som registrer berøring, smerte, temperatur, vibration).

Den “nociceptiv vej” begynder med påvisning af en skadelig stimulus og slutter
med den subjektive smerteopfattelse. Den starter fra periferien, går ind
rygmarven, og projicerer ud til hjernen.

Question 7

Hvilke tilstande er forbundet med smerte?

Answer 7

Reduceret livskvalitet:
- Depression
- Angst
- Begrænset social funktion
- Reduceret mobilitet
- Begrænset arbejdsfunktion
- Forstyrret søvn

Question 8

Hvad er forskellen på akut og kroniske smerter?

Answer 8

Akut smerte: Smerter, der er af kort varighed og forsvinder; normalt direkte relateret til
heling af vævsskader
- AKUT smerter og deprimeret stemning tjener begge en adaptiv (tilpasnings) værdi: de signalerer trussel mod overlevelse/fitness/mål.

Kronisk smerte: Smerter, der varer længere end forventet
-KRONISK smerte og deprimeret humør: ingen adaptiv værdi

Når akut smerte er perifer af oprindelse (dvs uden for centralnervesystemet), men fortsætter som
kroniske smerter, kan det forårsage ændringer i centralnervesystemets smertemekanismer, der forstærker eller fastholder
oprindelige perifere smerter. For eksempel slidgigt,
rygsmerter og diabetiske perifere neuropatiske smerter.

Mange andre kroniske smertetilstande kan begynde
centralt og aldrig have en perifer årsagssammenhæng til
smerte, især tilstande forbundet med flere
uforklarlige smertefulde fysiske symptomer som f.eks
depression, angst og fibromyalgi. Fordi disse
centralt medierede smertetilstande er forbundet
med følelsesmæssige symptomer er denne type smerte ikke “rigtig” blevet betragtet som smerte, men snarere
et uspecifikt resultat af uløste psykologiske konflikter, der ville blive bedre, når den associerede
psykiatriske tilstand forbedres. Mange af de smertefulde tilstande
uden identificerbare perifere læsioner, som før kun var knyttet til psykiatriske lidelser har nu hypotetisk vist sig at være former af kroniske neuropatiske smertesyndromer og
kan behandles med de samme midler, som med succes behandler
neuropatiske smertesyndromer, der ikke er forbundet med
psykiatriske lidelser.

Question 9

Hvordan kan centralt medierede smertetilstande /neuropatiske smertesyndromer behandles?

Answer 9

• SNRI’er (herunder også TCA)
  *duloxetine, milnacipran, venlafaxine og desvenlafaxine
• α2δ-ligander (antikonvulsive midler der blokerer spændingsstyrede calciumkanaler eller VSCC’er)
  *gabapentin og pregabalin

Question 10

Hvad er en primær afferent neuron?

Answer 10

Den første neuron i den somatosensoriske vej; registrerer mekanisk, termisk eller kemisk
stimuli ved dens perifere terminaler og transmitterer aktionspotentialer til dens centrale terminaler i
rygmarven; De har deres cellelegemer
i den dorsale rodganglion placeret langs rygsøjlen uden for centralnervesystemet og dermed
betragtes som perifere og ikke centrale neuroner.

En nociceptiv neuron er en subtype af den primære afferente neuron.

Question 11

Hvad bestemmer den specifike respons af de primære afferente neuroner?

Answer 11

De specifikke responskarakteristika for primær
afferente neuroner bestemmes af de specifikke
receptorer og kanaler udtrykt af neuronen i periferien.

For eksempel primær afferent
neuroner, der udtrykker en strækaktiveret ionkanal, er
mekanosensitiv; dem, der udtrykker vanillinoiden
receptor 1 (VR1) ionkanal aktiveres af capsaicin,
den skarpe ingrediens i chilipeber, og også ved
skadelig varme, hvilket fører til den brændende fornemmelse, som begge stimuli fremkalder. Disse funktionelle responsegenskaber
bruges til at klassificere primære afferente neuroner i tre typer: Aβ-, Aδ- og C-fiberneuroner

Question 12

Hvilke tre typer kan primære afferente neuroner opdeles i og hvad responderer de på? (se figur 51)

Answer 12

Aβ-, Aδ- og C-fiberneuroner.

Aβ-fibre (A(beta)): reagerer kun på ikke-skadelige stimuli fx registrerer små bevægelser, let berøring, hårbevægelse og vibrationer.
- signalerer berøring
Aδ-fibre (A(delta)):
Aδ-fibre reagerer på smertefulde mekaniske stimuli og svagt skadelige termiske stimuli (er en mellemting mellem C-fibre og Aβ-fibre).
- Akut smerte
C-fibre: reagerer varme og kemisk stimuli (fx inflammation) og og vedvarende mekanisk stimuli.
- Kronisk smerte

Question 13

Hvilken receptor gør, at vi kan mærke temperaturændringer, og hvad kan stimulere disse receptorer?

Answer 13

C-fiberneuroner.

Receptoren TRP-V-1 gør at vi kan mærke temperaturændringer. De kan stimuleres af temperature over 42 grader, pH under 5,5 og Capsaicin (stof i chili). Alt dette leder til at Na+ og Ca2+ strømmer ind i cellen -> depolarisering.

Question 14

Hvad er en dorsalhorns neuron/dorsalhorns projektionsneuroner (PN)?

Answer 14

Neuron i det dorsale horn, der modtager input fra PAN’er og/eller interneuroner, og
projicerer op af rygmarven til højere hjernescentre.

PN er de første neuroner af nociceptiv pathway, der er placeret helt inden i det centrale nervesystemet og dermed et nøglested for modulering af nociceptiv neuronal aktivitet, når den kommer ind centralnervesystemet.

Question 15

Hvilke klasser af dosalhornsneuroner findes? (se figur 52)

Answer 15

• Nogle modtage input direkte fra primære sensoriske neuroner,
• nogle er interneuroner
• nogle projicerer op i rygsøjlen og videre til højere centre.

Der er flere forskellige kanaler, hvori disse projektionsneuroner kan
stige op til hjernen, som groft kan opdeles i to funktioner:
den sanselige/diskriminerende vej og den følelsesmæssige/
motivationsvej

Question 16

Hvad er den sanselige/diskriminerende vej? (se figur 52)

Answer 16

I den sensoriske/diskriminerende vej, dorsalhorns neuroner stiger op i den spinothalamus-kanal; derefter thalamus
neuroner som projicerer til den primære somatosensoriske cortex. Denne særlige smertevej menes at formidle den præcise placering af den nociceptive stimulus og dens intensitet.

Question 17

Hvad er den følelsesmæssige/motiverende vej (Affective-motivational component)? (se figur 52)

Answer 17

I den følelsesmæssige/motiverende vej, vil dorsale hornneuroner stige op i den spinobulbar-kanal som projicerer til hjernestammekerner,
og derfra til både limbiske regioner og thalamus. Disse veje formidler den affektive
komponent, som nociceptive stimuli fremkalder. Dvs. de formidler følelsesmæssige og motiverende aspekter
af smerteoplevelsen, som nociceptive stimuli fremkalder.

Kun når disse to aspekter af sensorisk diskrimination og følelser kombineres (Dvs de to forskellige veje), vil den endelige, subjektive opfattelse af smerte skabes, hvorved vi bruge ordet “smerte” til at beskrive
det patienten mærker. Før dette, er det blot aktivitet i neurale baner, som
kan beskrives som skadeligt fremkaldt eller nociceptiv
neuronal aktivitet, men ikke nødvendigvis som smerte.

Question 18

Et stort antal
neurotransmittere er blevet identificeret i dorsal
horn i rygmarven. Hvor frigives de fra? Hvilke neurotransmitter findes? (se figur 53)

Answer 18

Neurotransmittere i det dorsale horn syntetiseres af:
- primære afferente neuroner,
- nedadgående (descenderende) regulerende
neuroner
- Dorsalhorns projektionsneuroner (PN)
- forskellige interneuroner

Neurotransmittere til stede i dorsalen horn, der er bedst undersøgt med hensyn til smerteoverførsel, omfatter:
- substans P (NK1-, 2- og 3-receptorer),
- endorfiner (μ-opioid
receptorer),
- noradrenalin (α2-adrenoceptorer)
- serotonin (5HT1B/D- og 5HT3-receptorer).

Flere andre neurotransmittere er også repræsenteret, herunder:
- vasopressin-inhiberende protein (VIP) og dets receptor VIPR;
- somatostatin og dets receptor SR;
- calcitonin G-relateret
peptid (CGRP) og dets receptorer CGRP-R;
- GABA og dets receptorer GABAA og GABAB;
- glutamat og dets receptorer AMPA-R og NMDA-R;
- nitrogenoxid (NO); kolecystokinin (CCK) og dets receptorer CCK-A og CCK-B;
- glycin og dets receptor NMDA-R.

Question 19

Hvordan udvikles segmental central sensibilisering og øget smerte? (se figur 54)

Answer 19

I segmental central sensibilisering, vil en bestemt
perifer skade (akut vævsskade som begynder med perifer smerte) kombineres med
central sensibilisering ved rygmarvssegmentet, der modtager nociceptive input fra det beskadigede område af kroppen. Dvs. Over tid vil den akutte smerte udløse central
smertemekanismer, der
forstærker perifere smerter
og generere yderligere
smerter centralt.

Når en perifere skade opstår, nociceptiv impuls vil strømme fra primære afferente neuroner og overføres via dorsale hornneuroner
til højere hjernecentre, hvor det kan tolkes som smerte.
I nogle tilfælde, skade eller sygdom vil direkte
påvirker nervesystemet og
resultere i plastiske ændringer, der fører til
sensibilisering i centralnervesystemet
system, således at oplevelsen
af smerte fortsætter selv efter vævskaden er løst.

Question 20

Hvordan udvikles kronisk smerte ved suprasegmental central sensibilisering ved perifer skade og uden perifer skade? (se figur 55)

Answer 20

Plastiske ændringer i hjerneområder indenfor den nociceptive vej, især thalamus
og cortex, kan forårsage suprasegmental central sensibilisering.

Dette kan ske efter perifer skade (A) eller uden perifer skade (B). Den mekanisme uden perifer skade menes at ligge til grund for sådanne forhold som fibromyalgi, kroniske udbredte smerter og smertefulde symptomer ved depression og angstlidelser.

Question 21

Hvilke hjerneområder kan skrumpes ved kronisk smerte? (se figur 56)

Answer 21

Forskning tyder på, at kroniske smerter, såsom angst og stress-relaterede lidelser,
kan føre til hjerneatrofi. Helt konkret vises der tab af grå substans i dorsolateral præfrontal cortex (DLPFC),
thalamus og den temporale cortex hos patienter med kroniske smertetilstande.

• Overdrevne smertereaktioner kan hypotetisk være forbundet med mangel i DLPFC-kredsløbet og dets regulering
  af dopamin giver en potentiel forklaring af de kognitive vanskeligheder herunder koncentrationsvanskeligheder og mangel af interesse forbundet med kroniske smerter.

Altså kronisk smertesyndromer forårsager ikke kun smerte, men også problemer med træthed, mental koncentration, søvn, depression, og angst.

Question 22

Hvilke smertefulde tilstande kendes?

Answer 22

• Diabetisk neuropati
• helvedesild
• Vedvarende postkirurgiske smerter
• Kræftsmerter
• Smerter relateret til rygmarvsskade
• Kemoterapeutisk induceret neuropatisk smerte
• Gigtsmerter
• Migræne
• Fibromyalgi
  Osv…

Question 23

Hvor modtages smertesignalet som blev registreret af de primære afferente neuroner?

Answer 23

Det modtages i cortex.

Question 24

Hvilket gen er ansvarlig for at vi kan føle smerte?

Answer 24

SCN9A genet som er impliceret/involveret i spændingsafhængige natriumkanaler.
- Tab af funktion af spændingsafhængige natriumkanaler grundet mutationer i dette gen kan gøre at man ikke kan føle smerte (medfødt ufølsomhed overfor smerte).
-Øget funktion af spændingsafhængige natriumkanaler grundet mutationer i dette gen kan gøre at man føler mere smerte end normalt. Fx tilfældet ved Primær erythromelalgi og paroksysmal ekstrem smertelidelse.

Question 25

Spiller miljøet i de første år af vores liv en rolle for at kunne føle smerte?

Answer 25

Ja, smerte pathway dannes som respons af berøring. Man har en øget sensitivitet til smerte de første år af ens levetid.

Question 26

Forklar den cellulær mekanisme for opioider

Answer 26

Opioider vil binde til Mu(μ)-receptorer i rygsøjlen og derved hæmme Ca2+ kanalen i primære afferente neuroner, hvorved der frigives færre neurotransmittere (substans P og glutamat). Hvorved færre signaler vil sendes videre til hjernen. Opioider vil også binde til Mu-receptorer på det postsynapiske/sekundære neuron/dorsalhorns projektionsneuron, og føre til åbning af K+ kanaler, hvilket også leder til hyperpolarisation og færre signaler sendes afsted til hjernen. Opioideneuroner har en hæmmende effekt på GABA-neuroner. GABA hæmmer normalt dopaminudskillelsen = mere dopaminfrigivelse af opioider. Når opioider binder til µ-opioidreceptorer, fører det til: 1) Hæmning af spændingsafhængige calciumkanaler, 2) Aktivering af kaliumkanaler, hvilket fører til hyperpolarisering og nedsat aktivitet i smerteførende neuroner. 3) Hæmmende effekt på GABA som øger dopaminfrigivelsen (aktivere belønningsystemet og kan give en følelse af ro)

Question 27

Opioider er ikke kun analgetika. Nævn tre andre virkninger af opioider (tre forskellige systemer)

Answer 27

Respirationsdepression. Reduceret GI mobilitet (forstoppelse) Fysisk afhængighed

Question 28

Angiv de tre opioid receptorer:

Answer 28

De tre opioid receptorer: Mu (μ): smertelindrende (analegtiske effekt), euphoria og beroligende Delta: hallucinationer Kappa: Nedtrykthed og følelse af ubehag

Question 29

Hvordan aktiveres opioidsystemet ved voldsom skade og fare? (se figur 57)

Answer 29

Den periakvæduktale grå integrerer input fra nociceptive veje og limbiske strukturerer og sender output til at drive decenderende hæmmende veje, herunder decenderende opioidprojektioner. (A) Her er vist nociceptive input fra en perifer skade, der overføres til hjernen og fortolkes som smerte. Den decenderende opioidprojektion er ikke aktiveret og hæmmer således ikke det nociceptive input. (B) Endogen opioidfrigivelse i den decenderende opioidprojektion, eller eksogen administration af et opioid, kan forårsage hæmning af nociceptiv neurotransmission i dorsale horn eller i periakvæduktale grå og dermed forebygger eller mindsker smerteoplevelsen.

Question 30

Hvilke decenderende hæmmende veje findes?

Answer 30

- Opioider - Decenderende spinal noradrenalin-vejen som stammer fra locus coeruleus, og især fra noradrenerge cellelegemer i de nedre (kaudale) dele af hjernestamme-neurotransmittercenter. - Decenderende spinale serotonerge vej, som stammer fra nucleus raphe magnus af den rostroventromediale medulla og især de nederste (kaudale) serotoninkerner (raphe magnus, raphe pallidus, og raphe obscuris).

Question 31

Hvordan virker de decenderende hæmmende veje for noradrenalin og serotonin? (se figur 53)

Answer 31

Noradrenalin binder til α2-adrenerge receptorer, hvilket hæmmer frigivelsen af neurotransmittere som glutamat og substans P. Serotonin kan både have hæmmende og faciliterende effekter afhængigt af receptor-subtypen (fx 5-HT1A hæmmer smerte, mens 5-HT3 kan facilitere). Nedadgående noradrenerge neuroner hæmmer frigivelse af neurotransmitter fra primære afferente neuroner direkte via hæmmende α2 adrenoceptorer Serotonin hæmmer smertetransmissionen via postsynaptisk 5HT1B/D-receptor på dorsalhorn projektionsneuroner. Serotonin frigivet på nogle primære afferente neuronterminaler i visse områder af det dorsale horn virker overvejende via excitatorisk 5HT3 receptorer for at øge frigivelsen af neurotransmitter fra disse primære afferente neuroner.

Question 32

Hvorfor kan SSRI ikke benyttes i behandling af smerte?

Answer 32

Kombinationen af både hæmmende og faciliterende virkninger af serotonin kan forklare hvorfor SSRI'er (selektiv serotonin-genoptagelse hæmmere), med virkninger, der kun øger serotonin niveauer, ikke er nyttige i behandlingen af smerte.

Question 33

Hvordan vil mangel på NE inhibition føre til smerte? (se figur 58)

Answer 33

(A) Den decenderende spinal norepinephrin (NE) vej stammer fra locus coeruleus. Decenderende NE-neuroner hæmmer frigivelse af neurotransmitter fra primære afferente neuroner via præsynaptisk α2 adrenoceptorer og hæmmer aktiviteten af ​​dorsale hornneuroner via postsynaptiske α2-adrenoceptorer. Dette undertrykker kropslige input (f.eks. vedrørende muskler/led eller fordøjelse) i at nå hjernen og dermed forhindrer det i at blive tolket som smertefuldt. (B) Hvis decenderende NE-hæmning er mangelfuld, så er det måske ikke tilstrækkeligt at maskere irrelevant nociceptivt input, hvilket potentielt kan føre til smerteopfattelse fra input, der normalt ignoreres. Dette kan være en medvirkende årsag til muskel/led smerter, rygsmerter og mavesmerter.

Question 34

Hvordan virker SNRI'er mod smerte? (se figur 59)

Answer 34

SNRI-handling øger NE-hæmning og 5HT-hæmning af smerte. En serotonin-noradrenalin genoptagelseshæmmer (SNRI) kan øge den noradrenerge neurotransmission og den serotonerge neurotransmission i den decenderende rygmarvsvej til det dorsale horn og kan således øge hæmningen af kropslige input, så det ikke når hjernen og bliver tolket som smerte. Imidlertid kan de noradrenerge virkninger af SNRI'er være mere relevante for undertrykkelse af nociceptiv input.

Question 35

Hvordan vil mangel på 5HT inhibition føre til smerte? (se figur 60)

Answer 35

(A) Den decenderende spinale serotonin (5HT) vej stammer fra raphe nucleus. Decenderende serotonerge (5HT) neuroner hæmmer direkte aktiviteten af ​​dorsale hornneuroner, overvejende via 5HT1B/D receptorer. Dette undertrykker kropslige input (f.eks. vedrørende muskler/led eller fordøjelse) i at nå hjernen og forhindrer dermed den i at bliver tolket som smertefuldt. (B) Hvis decenderende 5HT-hæmning er mangelfuld, er det muligvis ikke tilstrækkeligt at maskere irrelevant nociceptivt input, potentielt føre til opfattelse af smerte fra input, der normalt ignoreres. Dette kan være en medvirkende årsag til muskel/led smerter, rygsmerter og mavesmerter.

Question 36

Kan smerte kun opstå ved en nociceptiv aktivering?

Answer 36

Nociceptiv aktivering forsager ikke altid smerte, og smerte kan sagtens forekomme uden et identificerbart nociceptive input.

Question 37

Hvorfor er alfa2 adrenerge receptoragonister nyttige til at lindre smerter?

Answer 37

Decenderende spinale noradrenerge neuroner hæmmer neurotransmitterfrigivelse fra primære afferente neuroner via præsynaptiske α2 adrenerge receptorer, og hæmmer aktivitet af dorsale hornneuroner via postsynaptiske α2-adrenerge receptorer.

Question 38

Hvorfor kan SNRI'er være mere effektive til at lindre smerte end SSRI'er?

Answer 38

5-HT har en bi-direktionel rolle i smertemodulation. 5 HT udøver hæmmende virkninger via 5 HT7- og 5 HT1-receptorer og smerte facilitering via 5 HT3-receptoraktivering. 5HT1 receptorer er hæmmende. De er lokaliseret på dorsalhorn projektionsneuroner hvorved de har en hæmmende virkning på smerte. 5HT7 receptorer er eksitatoriske: I rygmarvens dorsalhorn aktiverer 5-HT₇ hæmmende GABAergerge interneuroner. Dette betyder, at de øger frigivelsen af GABA, som hæmmer nociceptive (smerteførende) neuroner. Resultat: Smertesignaleringen dæmpes trods den eksitatoriske virkning af 5-HT₇. 5HT3 receptorer er eksitatoriske: I dorsalhornet i rygmarven findes 5-HT₃-receptorer på primære afferente neuroner og dorsalhorns projektionsneuroner, hvorved de har en faciliterende virkning på smerte.

Question 39

Farmakoterapi til neuropatiske smerter - Antidepressiva

Answer 39

* De mere effektive antidepressiva mod kroniske smerter er desipramin, amitriptylin og dets metabolit nortriptylin. * Antidepressiva er relativt "beskidte stoffer", der virker på flere receptorer og har flere virkninger. - dopamin potensering - antikolinerg effekt - antihistaminisk effekt - anti-inflammatorisk virkning som følge af hæmning af prostaglandinsyntetase - opioid-medieret effekt - K+-kanalaktivering - GABAB potensering - reduktion af stof P - calciumkanal blokerende virkning. - NMDA-antagonister - natriumkanalblokkere - Genoptagelseshæmmer af noradrenalin og serotonin

Question 40

Farmakoterapi til neuropatiske smerter - Antikonvulsiva (behandling af epileptiske anfald)

Answer 40

* Direkte blokade af spændingsstyrede natriumkanaler - topiramat, zonisamid, oxcarbazepin, carbamazepin, phenytoin, lamotrigin, og valproat * Spændingsstyrede calciumkanalantagonister – Gabapentin, pregabalin

Question 41

Hvordan virker Gabapentin og pregabalin?

Answer 41

Alfa-2-delta ligander såsom gabapentin eller pregabalin binder til α2δ-underenheden af ​​spændingsfølsomme calciumkanaler (VSCC'er), ændre deres konformation for at reducere calcium influx der hæmmer neurotransmitterfrigivelsen og derfor reducere overdreven stimulering af postsynaptiske receptorer. Gabapentin eller pregabalin kan mere selektivt binde til den "åben kanal" konformation af VSCC'er og dermed er de særligt effektive til at blokere de kanaler, der er de mest aktive, med en "Use-dependent" form for hæmning.

Question 42

Hvordan virker α2δ(delta)-ligander? (se figur 61)

Answer 42

(A) Alfa-2-delta ligander kan binde til spændingsfølsomt calcium kanaler i det dorsale horn for at reducere excitatorisk neurotransmission og lindre smerter. (B) Alfa-2-delta ligander kan også binde til spændingsfølsomme calciumkanaler i thalamus og cortex for at reducere excitatorisk neurotransmission og lindre smerter. Dvs. Blokering af VSCC'er med α2δ ligander gabapentin eller pregabalin hæmmer frigivelse af forskellige neurotransmittere i ryghorn eller i thalamus og cortex og er en effektiv behandling af neuropatisk smerte, hvor der er meget nociceptiv aktivitet.

Question 43

Hvordan opstår de akutte smerter?

Answer 43

Graden af ​​nociceptiv neuronal aktivitet i smerteveje afgør, om man oplever akutte smerter. Et aktionspotentiale på en præsynaptisk neuron udløser natrium influx, hvilket fører til calcium influx og i sidste ende frigivelse af neurotransmitter. I nogle tilfælde vil aktionspotentialet genereret af den præsynaptiske neuron forårsager minimal frigivelse af neurotransmitter; således er den postsynaptiske neuron ikke nævneværdigt stimuleres og den nociceptive input når ikke hjernen (der er med andre ord ingen smerte). I andre tilfælde vil et stærkere aktionspotentiale ved den præsynaptiske neuron få spændingsfølsomme calciumkanaler (VSCC'er) til at forblive åbne længere, hvilket tillader mere neurotransmitterfrigivelse og mere stimulering af den postsynaptiske neuron. Således overføres det nociceptive input til hjernen, og der opstår akutte smerter.

Question 44

Gør rede for virkningsmekanismen for “use dependent” binding af α2δ ligander.

Answer 44

Calciuminflux forekommer når spændingsfølsomme calciumkanaler (VSCC'er) er i åben-kanal konformation. Alfa-2-delta ligander, såsom gabapentin og pregabalin har størst affinitet til den åbne kanal konformation og dermed blokere de kanaler, der er mest aktive. Dvs. de binder sig fortrinsvis til kanaler i i den aktive tilstand, hvorved det forsinker deres tilbagevenden til hviletilstand og reducerer dermed antallet af funktionelle kanaler til rådighed for at skabe aktionspotentialer. Når VSCC'er er i den lukkede konformation/hviletilstand vil α2δ-ligander ikke binde og forstyrrer således ikke normalen neurotransmission.

Question 45

Er der en sammenhæng mellem depression og smerte?

Answer 45

Kronisk smerte er en stærk indikation for depressive symptomer, og personer med depression er tilbøjelige til at udvikle kroniske smerter.

Question 46

Hvordan påvirker stress depression, angst og smerte? (se figur 62)

Answer 46

Stress udløser og forværrer både depression og smerte. - Den kognitive funktion er svækket af kronisk stress. - Kroniske smerter og depression er ofte ledsaget af kognitive forstyrrelser

Question 47

Er smerte, depression, angst og kognitive forstyrrelser blot differentielle symptompræsentationer af en enkelt underliggende tilstand?

Answer 47

"Neurosensibilisering" kan betragtes som en almindelig ætiologi for kroniske smerter, depression og angstlidelser. Neurosensibilisering (også kaldet central sensibilisering) refererer til en tilstand, hvor nervesystemet bliver overfølsomt og overreagerer på stimuli, som normalt ikke ville være smertefulde eller ubehagelige. Det er en slags "fejlindstilling" i smertesystemet, hvor hjernen og rygmarven bliver mere reaktive og forstærker smerteopfattelsen. Neurosensibilisering er en central mekanisme bag mange former for kroniske smerter og kan også bidrage til udviklingen af psykiske lidelser som depression og angst, fordi den ændrer den måde, hjernen og kroppen bearbejder både fysiske og følelsesmæssige signaler. Ved kroniske smerter kalder vi det central sensibilisering eller 'wind-up', men et lignende 'kindling'-fænomen (Gentagne, initialt subkonvulsive stimuli) karakteriserer depression. Det vil sige, at hver episode øger sandsynligheden for flere episoder, der forværrer sværhedsgraden og kompromitterer behandlingens respons. I en kindling-model udsættes dyrene gentagne gange for en sub-konvulsiv stimulus, såsom en lav elektrisk strøm, der normalt ikke ville forårsage et depressivt humør. Gentagen eksponering for denne stimuli over tid øger følsomheden for samme stimuli, så de senere i forløbet giver anledning til depression.

Question 48

Hvad er det genetiske overlap mellem depression og smerte?

Answer 48

Depression *serotonin transporter promotor locus (5HTTPR, S-allel) Dysfunktionelt ACC-amygdala kredsløb, øget respons på stress/negativt livs begivenheder, især når de kombineres med lav funktion af 5-HT1A-Rs. *serotonin 5HT2A receptor Højere udtryk hos selvmordsofre. *catechol-O-methyltransferase (COMT) Nedsat hipp og PFC volumen, øget limbisk reaktion på ubehagelige hændelser *Proinflammatoriske cytokiner (IL-1, IL-6) Nedtrykt humør, HPA-akseregulering, monoamin signalering * Monoaminoxidase (MAO) Dysfunktionelt ACC-amygdala-kredsløb *Hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) polymorfi Reduceret volumen af ​​dorsolateral præfrontal cortex (DLPFC), lateral-orbitofrontal cortex (LOFC) og hippocampus Smerte *serotonin transporter promotor locus (5HTTPR, S-allel) dysfunktionelt ACC-amygdala kredsløb, øget respons på smerte *serotonin 5HT2A receptor T/T-allel: højere smertescore ved fibromyalgi patienter *catechol-O-methyltransferase (COMT) Nedsat hipp og PFC volumen, stærkere subjektiv oplevelse af smerte *Proinflammatoriske cytokiner (IL-1, IL-6) Smerte sværhedsgrad, HPA-akseregulering, monoamin signalering

Question 49

Smerteopfattelse består af to hovedkomponenter - hvilke?

Answer 49

-Sansediskriminerende komponent (hvad, hvor, hvornår) - Affektiv-motiverende komponent (ubehag) Sensory-discriminative component (what, where, when) -Affective-motivational component (unpleasantness)

Question 50

Hvilke hjerneanatomi overlap ses mellem depression og smerte? (se figur 63)

Answer 50

Depression *Ventromedial PFC Øget aktivitet har været forbundet med øget melankoli, grublen, og intensiteten af ​​negativ affekt. *Lateral orbitofrontal cortex (vigtig for undertrykke utilpassede følelsesmæssig respons) Øget aktivitet, nedsat volumen. *Dorsolateral PFC Nedsat aktivitet Reduceret volumen hos ikke-afhjælpede patienter. Reduceret volumen korrelerer med symptom sværhedsgrad *Forreste cingulate cortex Reduceret volumen korrelerer med symptom sværhedsgrad *Subgenual Anterior cingulate cortex (sgACC) Reduceret volumen, øget aktivitet. Normalisering af aktivitet hos behandlings respondenter *Hippocampus: reduceret volumen *Amygdala: øget aktivitet Kroniske smerter *Ventromedial PFC Nedsat volumen er blevet forbundet med højere smertescore *Lateral orbitofrontal cortex (vigtig for undertrykke utilpassede følelsesmæssige respons) Øget aktivitet, nedsat volumen. *Dorsolateral PFC Reduceret volumen korrelerer med smerteintensitet, varighed og negative affektive tilstande. *Forreste cingulate cortex Reduceret volumen; funktionelle abnormiteter *Subgenual Anterior cingulate cortex (sgACC) Reduceret volumen, øget aktivitet *Hippocampus: reduceret volumen *Amygdala: øget aktivitet

Question 51

Hvilke behandlings overlap ses mellem depression og smerte?

Answer 51

Depression *Tricykliske antidepressiva *Genoptagelse af serotonin/noradrenalin hæmmere (SNRI'er) *Selektiv serotonin-genoptagelse hæmmere (SSRI'er) og selektive noradrenalin genoptagelseshæmmere (NRI'er) *Antikonvulsive lægemidler *(Anti-inflammatoriske midler) *NMDA-receptorantagonister *Opioider *Benzodiazepiner *Kognitiv adfærdsterapi (CBT) Kroniske smerter *Tricykliske antidepressiva *Genoptagelse af serotonin/noradrenalin hæmmere (SNRI'er) *Antikonvulsive lægemidler *(Anti-inflammatoriske midler) *NMDA-receptorantagonister *Opioider *Benzodiazepiner *Kognitiv adfærdsterapi (CBT)

Question 52

Hvordan kan stress (via HPA-aksen) og inflammation påvirke hjernen og smerteprocesser? (se figur 64)

Answer 52

- genetisk sårbarhed + stress/skade, fører bl.a. til en nedsat funktion af hjernens højere kognitive centre, primært i: *præfrontal cortex (PFC): - Står for eksekutive funktioner (planlægning, beslutningstagning, selvkontrol) - Har en hæmmende effekt på amygdala *Anterior cingulær kortex (ACC), som står for: *Emotionel regulering (hæmning af uhensigtsmæssige følelsesmæssige reaktioner) *Smertehæmning (modulering af smerteoplevelsen gennem descending pathways). Forbundet med descending inhibitory pain pathways, der dæmper smerte. Dette fører til øget aktivering af limbisk hjerne regioner især amygdala - PFC hjælper normalt med at dæmpe amygdala, men hvis PFC svækkes, bliver amygdala overaktiv. Når amygdala overaktiveres, sender den stimulerende signaler til hypothalamus, hvilket forstærker CRH-frigivelsen som stimulerer hypofysen til at frigive ACTH. ACTH får binyrebarken til at frigive cortisol, hvorved der sker en overdrevet HPA-akse aktivitet. Ved længerevarende HPA-akse overaktivitet vil glukokortikoid-receptorer (GR) bliver mindre følsomme eller nedreguleres, hvilket forstyrrer kroppens evne til at regulere stressresponsen effektivt grundet at der vil være en nedsat negative feedback mekanisme i HPA-aksen. Når kortisol er til stede, vil det nedsætte produktionen af BDNF, hvorved hippocampus vil formindskes. Dette svækker hippocampus hæmmende funktion af HPA-aksen. Hippocampus spiller en central rolle i hukommelse, læring og følelsesregulering. Når hippocampus bliver dysfunktionel som følge af den nedsatte volumen, kan det føre til kognitive svækkelser. Ved øget aktivering af HPA-aksen vil der ske en dysregulering af det autonome nervesystem (øget sympatisk tone, nedsat parasympatisk tone). Når det sympatiske nervesystem (fight-or-flight) er overaktivt, øges noradrenalin-frigivelsen (NE), som forstærker HPA-aktiviteten. Samtidig er den parasympatiske aktivitet (vagusnerven, Ach) reduceret, hvilket mindsker hjernens evne til at dæmpe stressresponsen. Langvarig stress øger kortisol, men ved kronisk stress svækkes glukokortikoid-receptorerne (GR), hvilket gør immunsystemet resistent over for kortisol. Dette betyder, at kortisol ikke længere kan hæmme inflammation, men i stedet aktivere makrofager i periferien, hvilket fører til vedvarende frigivelse af proinflammatoriske cytokiner der aktiverer mikroglia og astrocytter i hjernen til at frigive proinflammatoriske stoffer, som øger glutamatfrigivelsen, som vil aktivere NMDA receptorer, der skaber en øget [Ca2+] intracellulært der øger produktionen af nitrogen-oxid (NO) som skaber smerte. De aktiverede mikroglia og astrocytter bidrager defor til forstærket glutamat (Glu) signalering via NMDA-receptorer (NMDA-R) i centralnervesystemet, hvilket kan føre til øget smertefølsomhed, neuroinflammation og kronisk smerte. - genetisk sårbarhed + stress/skade, fører bl.a. også til en nedsat opioid signalering, der skaber kronisk smerte. - genetisk sårbarhed + stress/skade, fører bl.a. til forstyrrelser i monoaminsignalering (5-HT, NE, DA). Dette vil fører til reduceret hæmning af smertesignaler ved at nedsætte aktiviteten af den decenderende inhibitoriske vej. Den descenderende smerteinhibitoriske bane er et system i hjernen og rygmarven, der hæmmer smerte ved at frigive neurotransmittere, primært serotonin (5-HT) og noradrenalin (NE). Hvis monoaminsignaleringen forstyrres, svækkes denne hæmmende effekt, hvilket resulterer i øget smertefølsomhed og kronisk smerte.

Question 53

Hvad er mikroglia og astrocytter?

Answer 53

Mikroglia → CNS' immunceller, der normalt beskytter hjernen ved at fjerne skadelige stoffer og regulere inflammation. Astrocytter → Støtteceller, der regulerer neurotransmittere, opretholder blod-hjerne-barrieren og understøtter synaptisk funktion.

Question 54

Hvad er den descenderende smerteinhibitoriske bane?

Answer 54

Den descenderende smerteinhibitoriske bane starter i hjernen og strækker sig ned til rygmarvens dorsalhorn, hvor den kan hæmme eller facilitere smerte. Vigtige områder i hjernen for den descenderende smertebane: *Periakvæduktale grå substans (PAG) i midthjernen *Rostral ventromedial medulla (RVM) i hjernestammen Disse områder sender signaler ned til dorsalhornet i rygmarven, hvor de påvirker aktiviteten af smerteførende neuroner (nociceptive neuroner). Når den descenderende bane er aktiv i sin smertedæmpende funktion, hæmmer den smertesignaler ved hjælp af neurotransmittere som: ✔ Serotonin (5-HT) ✔ Noradrenalin (NE) ✔ Endogene opioider (fx endorfiner, enkefaliner) Mekanismen bag smertefacilitering i den descenderende bane sker ved at ON-celler i rostral ventromedial medulla (RVM)/kerne i hjernestammen aktiveres og frigiver glutamat og substans P i dorsalhornet. Dette forstærker nociceptive signaler og øger fyringsraten af smerteneuroner. Resultatet er en øget smerteoplevelse, selv hvis den oprindelige skade er helet.

Question 55

Hvad er opioider, og hvordan fungerer de?

Answer 55

Opioider er neurotransmittere og hormoner, der hæmmer smertesignaler i både hjernen og rygmarven. De binder til opioidreceptorer på primære nociceptive neuroner i blandt andet rygmarvens dorsalhorn, som blokerer smertesignalering fra primære nociceptive neuroner.

Question 56

Hvad er de perifere mediatorer af inflammation? (se figur 65)

Answer 56

Figuren viser, hvordan forskellige immunceller og vævsskade frigiver pro-inflammatoriske mediatorer, som aktiverer receptorer på en sensorisk neuron (nociceptor), hvilket bidrager til smerte og inflammation. Vævsskade fører til frigivelse af inflammatoriske mediatorer af aktiverede nociceptorer, der opholder sig i det skadede område, herunder mastceller, basofiler, blodplader, makrofager, neutrofiler og endotelceller. Disse mediatorer udskiller signalmolekyler som omfatter serotonin, histamin, glutamat, ATP, adenosin, stof P, calcitoningenrelateret peptid (CGRP), bradykinin, eicosinoider prostaglandiner, thromboxaner, leukotriener, endocannabinoider, nervevækstfaktor (NGF), tumornekrosefaktor α (TNF-α), interleukin 1β (IL-1β), ekstracellulære proteaser og protoner. Disse faktorer virker direkte på nociceptoren ved at binde sig til en eller flere celleoverfladereceptorer, herunder G-proteinkoblede receptorer (GPCR), TRP-kanaler, syrefølsomme ionkanaler (ASIC), to-pore kaliumkanaler (K2P) og receptor tyrosinkinaser (RTK), som er afbildet på den perifere nociceptorterminal.

Question 57

Forklar anatomi af smertebanen (se figur 66)

Answer 57

Primære afferente nociceptorer formidler skadelig information til projektionsneuroner i dorsalhorn af rygmarven. En delmængde af disse projektionsneuroner transmitterer information til den somatosensoriske cortex via thalamus, der giver information om placeringen og intensiteten af ​​den smertefulde stimulus. Andre projektionsneuroner engagerer cingulate og insular cortex via forbindelser i hjernestammen (parabrachial nucleus -PB) og amygdala, hvilket bidrager til den affektive komponent af smerteoplevelsen. Denne ascenderende information får også adgang til neuroner i den rostrale ventrale medulla (RVM) og mellemhjernens periakvæduktale grå (PAG) for at engagere decenderende feedback-systemer, der regulerer output fra rygmarven.

Question 58

Hvad er forskellen mellem nociceptive og neuropatiske smerter

Answer 58

Nociceptive smerter: - Forårsaget af faktisk eller potentiel vævsskade - Aktiverer nociceptorer (smertereceptorer) i periferien, sender signaler via rygmarven til hjernen. - Eksempler: Gigt, forbrændinger, brud. - Reagerer godt på NSAID og opioider. Neuropatisk smerte: - Forårsaget af skade eller dysfunktion i nervesystemet (perifert eller centralt). - Resultater fra dysfunktionel nervesignalering snarere end faktisk vævsskade. - Eksempler: Diabetisk neuropati, postherpetisk neuralgi, fantomsmerter. - Reagerer dårligt på NSAID'er og opioider; bedre behandlet med antikonvulsiva eller antidepressiva.

Question 59

Hvilke lægemiddelklasser er godkendte behandlinger af kroniske smertetilstande? Forklar deres farmakologiske virkningsmekanismer for hver lægemiddelklasse.

Answer 59

NSAIDs (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) - Eksempler: Ibuprofen - Virkningsmekanisme: Hæmmer COX-1 og COX-2 enzymer, hvilket reducerer prostaglandiner, der er involveret i inflammation og smerte. - Indikation: Primært nociceptive smerter (fx leddegigt, muskelskader). Opioider Eksempler: Morfin Virkningsmekanisme: Binder til µ-opioidreceptorer i CNS, hæmmer smertetransmissionen og ændrer smerteopfattelsen. - Indikation: Alvorlige nociceptive smerter, kræftrelaterede smerter (mindre effektive ved neuropatiske smerter). Antidepressiva (TCA og SNRI) - Eksempler: Amitriptylin (TCA), Duloxetin (SNRI) - Virkningsmekanisme: Hæmmer genoptagelsen af serotonin (5-HT) og noradrenalin (NE) → Øger descenderende smerte inhibering fra hjernestammen. - Indikation: Neuropatiske smerter (fx diabetisk neuropati). α2δ-ligander (antikonvulsive midler der blokerer spændingsstyrede calciumkanaler eller VSCC'er) *gabapentin og pregabalin - Virkningsmekanisme: Blokerer spændingsstyrede calciumkanaler i nerveceller → Reducerer frigivelsen af excitatoriske neurotransmittere (fx glutamat). - Indikation: Neuropatiske smerter. NMDA-receptor antagonister - Eksempler: Ketamin - Virkningsmekanisme: Blokerer NMDA-receptorer, hvilket hæmmer Ca2+ influx og dermed NO (nitrogenoxid) produktion.

Question 60

Giv et eksempel på, hvordan kroniske smerter viser et biologisk overlap med depression og/eller angstlidelser (se figur 64)

Answer 60

Fælles neurotransmittersystemer: - Både smerte og depression involverer en dysregulering i monoaminsignalering herunder serotonin (5-HT) og noradrenalin (NE), som regulerer smerte og humør. Dysreguleringen vil nedsætte aktiviteten af den descenderende inhiberende vej og skabe kronisk smerte. Neuroinflammation: - Kronisk smerte og depression har begge øget inflammation i hjernen (fx forhøjet IL-6 og TNF-α), hvilket påvirker hjernens plasticitet og smerterespons. - Mindre BDNF --> mindskede hjernevolumen af dorsolateral PFC og nedsat hippocambus HPA-akse dysregulering: - Både depression og kronisk smerte er associeret med forhøjet kortisolniveau, som kan forværre smertefølsomhed, stressrespons og skabe inflammation.

Question 61

Giv et eksempel på, hvordan kroniske smerter viser symptomoverlap med depression og/eller angstlidelser.

Answer 61

Træthed - Kronisk smerte: Almindeligt pga. smerteforstyrret søvn -Depression: Almindeligt pga. lav energi Søvnforstyrrelser - Kronisk smerte: Smerter forstyrrer søvnkvaliteten - Depression: Hyppigt symptom på depression og angst Kognitive problemer - Kronisk smerte: "Brain fog", koncentrationsbesvær - Depression: Nedsat koncentration og hukommelsesproblemer (har en reduceret dorsolateral PFC, ACC, Ventromedial PFC og orbitofrontal cortex + nedsat hippocambus) Anhedoni (manglende glæde) - Mindre lyst til aktiviteter pga. smerte - Centralt symptom i depression Social tilbagetrækning - Undgår socialt samvær pga. smerter - Almindeligt ved depression og angst