Addiction Flashcards

Question

Hvad er hovedårsagen til tømmermænd ved indtag af alkohol?

Answer 1

Acetaldehyd: dannes ved det første oxidationsstep i metabolismen af ethanol. * Aldehyde-dehydrogenase omdanner acetaldehyd til acetate *Aldehyd dehydrogenase inhibitor (Disulfiram) bruges til at behandle alkoholisme, fordi der dermed ophobes acetaldehyd, hvorved indtag med alkohol forbindes med noget dårligt (tømmermænd).

Answer 2

Alkohol er en PAM ved ekstrasynaptiske GABA-A-receptorer (benzodiazepin-ufølsom). Benzodiazepiner er PAM ved synaptiske GABA-A-receptorer. *Synaptiske GABA-A-receptorer er vigtig for fasisk inhibering *Ekstrasynaptiske GABA-A-receptorer er vigtig for tonisk inhibering Kronisk alkoholindtag nedregulerer antallet af ekstrasynaptiske GABA-A-receptorer (for at kompensere for den øget GABA signalering), hvilket fører til øget excitabilitet af neuroner, hyperarousal og angst under abstinenser fra alkohol. Dvs. Akut letter alkohol GABA transmission og reducerer glutamat transmission Kronisk alkoholeksponering reducerer baseline GABA transmission og øger baseline glutamat transmission Baseline = i fravær af alkoholforgiftning

Answer 3

Acamprosat virker ved at lette GABA-transmission og reducere glutamattransmission. Dette er en sikker måde at efterligne alkohols virkninger og derved reducere trangen.

Answer 4

Akut alkoholindtag øger GABA transmission (PAM af ekstrasynaptiske GABA-A-receptorer) og reducerer glutamat transmission ved at hæmme NMDA-receptorer. Ved kronisk alkoholeksponering sker en opregulering af NMDA receptorer og nedregulering af GABA-A-receptorer. Dvs. ved kronisk alkoholeksponering reduceres GABA transmission i fravær af alkoholindtag og øges glutamat transmission i fravær af alkoholindtag.

Answer 5

Mu-opioidreceptorantagonister såsom naltrexon eller nalmefen blokerer de behagelige virkninger af alkohol medieret af μ-opioidreceptorer. Hvis du drikker, når du tager en opioidantagonist, opioiderne frigivet af alkohol fører ikke til nydelse, hvorved lysten til at drikke forsvinder.

Answer 6

Nicotin virker ved at binde sig til nikotin acetylcholinreceptorer (nAChRs) i det mesolimbiske belønningskredsløb for at frigive dopamin, hvilket resulterer i følelser af fornøjelse og forøget opmærksomhed. Der er flere undertyper af nikotin receptorer til stede i hjernen. α7 nikotinreceptoren på postsynaptiske præfrontale cortex neuroner kan være forbundet til de pro-kognitive og mentalt alarmerende handlinger af nikotin. Det er α4β2 undertype menes at være mest ansvarlige for afhængighedsskabende egenskaber. Dvs. nikotins handlinger ved α4β2 nikotiniske postsynaptiske receptorer direkte på dopamin neuroner i det ventrale tegmentale område (VTA) er dem der er teoretisk forbundet med afhængighed. Nikotin aktiverer også indirekte dopaminfrigivelse fra VTA ved at aktivere nikotiniske præsynaptiske receptorer på glutamatneuroner, hvilket forårsager glutamatfrigivelse, hvilket igen forårsager dopaminfrigivelse Nikotin synes også at desensibilisere α4β2 postsynaptiske receptorer på hæmmende GABAerge interneuroner i VTA, som indirekte fører til dopaminfrigivelse i nucleus accumbens ved at disinhibere dopaminerge mesolimbiske neuroner

Answer 7

Adfærdsmæssige virkninger inkluderer afslapning, reduktion af stress, kognitiv forbedring (effekter på hippocampus), EEG-aktivering, blokering af REM-søvn, let bedøvelsesegenskaber. Perifere virkninger inkluderer takykardi, øget hjerteudgang, sveden, kvalme. Vægttabs egenskaber: reduceret tarmmotilitet, nedsat appetit, delvist på grund af reduceret følsomhed af smagsreceptorer.

Answer 8

Normalt vil acetylcholin efter binding til receptoreren fjernes hurtigt igen, hvorved den vil skifte mellem hviletilstand og aktiveret tilstand. Hvis en agonist binder i længere tid til receptoren vil den desensibiliseres. Ved fravær af nikotin vil nAChR receptorer være i hviletilstand. Ved indtag af nikotin vil receptorerne åbnes (aktiveres), som igen fører til dopaminfrigivelse, fornøjelse og belønning. Når cigaretten er færdig, bliver disse receptorer desensibiliserede, så de ikke kan fungere midlertidigt, og kan således hverken reagere på acetylcholin eller nikotin. Med hensyn til at få yderligere belønning, kan du lige så godt holde op med at ryge på dette tidspunkt. At sætte nikotinreceptorer ud af drift ved at desensibilisere dem får neuroner til at forsøge at overvinde denne mangel på fungerende receptorer ved opregulering af antallet af receptorer. Det er dog forgæves, da nikotin bare desensibiliserer dem alle næste gang en cigaret ryges. Desuden er denne opregulering selvdestruktiv fordi det tjener til at forstærke trangen, der opstår når de ekstra receptorer resensibiliserer til deres hviletilstand. Nikotin er en agonist, som skaber aktivering af receptoren ved at åbne den. Men grundet desensibiliseringen af receptorerne bliver dens virkning vendt til at være en antagonist.

Answer 9

Nikotins vanedannende egenskaber er hovedsageligt forbundet med den høje affinitet af α4β2 nAChR'erne. Dog desensibiliserer α4β2 hurtigt igen, så hvorfor bliver man ved med at ryge herefter? α4β2 receptorer er både lokaliseret ved dopamin neuroner og GABA interneuroner. Grundet desensibilisering af GABA interneuronerne bliver de mindre aktive, hvorved der kommer en desinhibering af den dopamine mesolimbiske pathway. Dvs. den toniske inhibering fra GABA interneuronen reduceres, hvilket gør dem lettere at aktivere ved excitatorisk input, f.eks. glutamatergisk input fra PFC og amygdala, der bærer information om nikotin-associerede signaler (f.eks. kontekst). Dvs. konteksten hvorved vi ryger bliver nu den belønnende effekt ved at ryge.

Answer 10

1) Nikotin forårsager direkte frigivelse af dopamin (DA) i nucleus accumbens ved binding til α4β2 nikotin postsynaptiske receptorer på dopaminneuroner i det ventrale tegmentale område (VTA). 2) Derudover binder nikotin til α7 nikotinpræsynaptisk receptorer på glutamat (Glu) neuroner i VTA, hvilket stimulerer glutamatfrigivelse, der igen fører til dopaminfrigivelse i nucleus accumbens. 3) Nikotin synes også at desensibilisere α4β2 postsynaptiske receptorer på GABA interneuroner i VTA; reduktionen af GABA neurotransmission disinhiberer mesolimbiske dopaminneuroner og er således en tredje mekanisme til at øge dopaminfrigivelsen i nucleus accumbens.

Answer 11

(A) I hviletilstand er α4β2 nikotinreceptorer lukkede (venstre). Nikotin administration, som ved at ryge en cigaret, får receptoren til at åbne sig, hvilket igen fører til dopaminfrigivelse (midten). Langsigtet stimulering af disse receptorer fører til deres desensibilisering, således at de midlertidigt ikke længere kan reagere på nikotin (eller til acetylcholin); dette sker på omtrent lige så lang tid, det tager at færdiggøre en enkelt cigaret (højre). Som receptorer resensibilisere (tilbage til hviletilstand), de starter trang og tilbagetrækning på grund af manglende frigivelse af yderligere dopamin. (B) Med kronisk desensibilisering opregulerer α4β2-receptorer for at kompensere. (C) Hvis man fortsætter med at ryge, dog den gentagne administration af nikotin fortsætter med at føre til desensibilisering af alle disse α4β2-receptorer, og opreguleringen gavner derfor ikke noget. Faktisk opregulering kan føre til forstærket trang når de ekstra receptorer resensibiliseres til deres hviletilstand.

Answer 12

NIKOTIN hæmmer hjernens modning, hvilket giver varig ændringer (nikotin gør at man er fanget i teenage hjernen): → nedsat kontrol over følelser * Humørlidelser * Angstlidelser → nedsat kontrol af impulsivitet * Dårlig beslutningstagning → belønningssystem forbliver alt for følsomt over for øjeblikkelig belønning * Risiko for stofmisbrug

Answer 13

Forbindelser mellem præfrontal cortex og den limbiske systemet styrkes → forbedret kontrol med følelser → beslutninger bliver mindre impulsiv → belønningssystemet bliver mindre følsom overfor øjeblikkelig belønning (f.eks. stoffer af misbrug). Præfrontal cortex (PFC): * Fremtidig planlægning * Hæmmende kontrol * Analytisk og abstrakt tænkning * Rationel beslutningstagning Limbisk system: * Belønning * Motivation * Impulsiv beslutningstagning * Følelsesmæssig beslutningstagning Bemærk: i teenageårene belønningen systemet er mere følsomt over for øjeblikkelig belønning, f.eks. fra vanedannende stoffer.

Answer 14

Nikotin øger alkoholindtagelsen hos unge, men ikke voksne, rotter * Teenagers nikotineksponering øger voksnes alkoholindtag Hvorfor sker dette? *I teenageperioden har omkring 50 % af vores synaptiske forbindelser elimineres, af fænomen kaldet pruning (beskæring). Dvs. De synapser og netværk, vi bruger meget, vil blive styrket ("Brug det eller tab det"). Hvis man i teenageårene bliver afhængig af nikotin bliver disse synapser styrket og det er lettere senere i livet at blive afhængig af andet misbrug. Nikotin fremkalder en tilstand af langvarig betændelse hos de unge hjernen, men ikke den voksne hjerne. Betændelsen involverer aktivering af såkaldte mikroglia, som forårsager permanente netværksændringer. Rotte- og museundersøgelser har vist at disse netværksændringer er forbundet med * Øget tendens til selvadministration kokain * Øget angst * Depressiv-lignende adfærd

Answer 15

Akut nikotin forbedrer opmærksomhed, men tolerance til denne positive effekt udvikler sig hurtigt. Dvs. nikotin gør en klog til at starte med, men effekten aftager. * Nikotin abstinenser forårsager kognitiv forringelse. Dvs. hvis man forsøger at stoppe med at indtage nikotin falder ens kognition. * Nikotinbrug i teenageårene kan føre til permanent kognitiv svækkelse, herunder nedsat opmærksomhed, læring og hukommelse.

Answer 16

Er en nAChR partial agonist og er mindre tilbøjelig til at skabe desensibilisering (gøre kurven af dopamin mindre skarp og dermed mindre afhængighedsskabende) Vareniclin er en nikotinisk partiel agonist (NPA) selektiv for α4β2-receptoren undertype. Når vareniclin binder til α4β2 nikotinreceptorer - placeret på dopamin (DA) neuroner, glutamat (Glu) neuroner og GABA interneuroner i det ventrale tegmentale område (VTA) – det stabiliserer kanalerne i en mellemtilstand, med mindre hyppig åbning vil forekomme, end hvis nikotin var bundet, men hyppigere, end hvis en nikotinantagonist var bundet. Det kan således reducere den dopaminerge belønning, der ville opstå, hvis en patient røg (ved at konkurrere med nikotin), men også reducere abstinenssymptomer ved at stimulere neurotransmission til en vis grad. Varenicline forhindrer nikotin i at binde sig til nikotonerge receptorer og virker som en delvis agonist af α4β2 nAChR for at opnå en delvis stimulation, hvilket undgår trang og abstinenssymptomer.

Answer 17

Vigtigt: bupropion er både en nAChR-antagonist og en DAT/NET-hæmmer (NDRI). Forsøge at mindske den trang, der opstår under abstinens ved at booste dopamin med noradrenalin-dopamin genoptagelseshæmmer (NDRI) (A) En almindelig ryger leverer nikotin, som frigiver dopamin (DA) i det limbiske område i hyppigt intervaller, hvilket er givende for limbiske dopamin D2-receptorer. (B) Under forsøg på rygestop vil dopamin blive fjernet, når nikotinen ikke længere frigiver det fra de mesolimbiske neuroner. Dette forstyrrer de postsynaptiske D2 limbiske receptorer og fører til trang. (C) En terapeutisk tilgang til aftagende trang i løbet af de tidlige stadier af rygestop er at levere en smule dopamin selv ved at blokere dopamingenoptagelse direkte ved nerveterminalen med bupropion. Selvom det ikke er så kraftigt som nikotin, tager det toppen af abstinenserne og kan gøre at det at afholde sig fra nikotin er mere tålelig.

Answer 18

Patch (nikotinplaster), Bupropion og Varenicline Bupropion: tilhører den kemiske klasse af aminoketoner. Fungerer som en NE- og DA-genoptagelse inhibitor og nikotinreceptor a4b2-underenhedsantagonist. Vareniclin er en α4β2 nikotinacetylcholin-receptor partiel agonist. Lægemidlet hæmmer kompetitivt nikotins evne til at binde sig til og aktivere α4β2-receptoren. Lægemidlet udøver mild agonistisk aktivitet på dette sted, dog på et niveau, der er meget lavere end nikotin; det formodes, at denne aktivering letter abstinenssymptomer. *Vareniclin er mest effektiv. *Hvis man har en psykiatrisk lidelse er det svære at stoppe med at ryge (lavere succesrater)

Answer 19

Tolerance: Reduktion af lægemidlets effekt, hvilket kræver en øget dosis for at opretholde den samme respons. Afhængighed (Dependence): En tilstand, hvor fjernelse af stoffet medfører ubehagelige, potentielt livstruende symptomer, ofte det modsatte af stoffets virkninger. * Har brug for stoffet for at have det godt *Føler sig dårlig tilpas hvis man ikke får stoffet Afhængighed (Addiction): En tilstand, hvor personen føler sig tvunget til at bruge stoffet og oplever angst, når de ikke har adgang til det. *Mere psykologisk, hvor adfærd og tanker er centreret omkring stof indtag. *Når man prøver at stoppe disse handlinger leder det til angst. Bemærk: På dansk bruges ordet "afhængighed" ofte for både dependence og addiction, men dependence refererer mere til den fysiske afhængighed, mens addiction indebærer en psykologisk trang og tvangsmæssig brug (misbrug).

Answer 20

Jo hurtigere og fuldstændigt DAT'erne er blokeret, jo mere forstærkende og misbrugelige vil et stof være. Hypotetisk, om et stof har misbrugspotentiale afhænger af, hvordan det påvirker DA-vejen. Med andre ord, det farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaber ved stimulanser påvirker deres terapeutiske såvel som deres potentielle misbrugsprofiler. Orale stimulanser med øjeblikkelig frigivelse – svarende til intravenøse, ryge eller sniffe stimulanser (som betragtes som pulserende stimulanser) – fører til en hurtig stigning i NE- og DA-niveauer gennem blokade af noradrenalin-transportørerne (NET'er) i den præfrontale cortex (PFC) og DA-transportørerne (DAT'er) i nucleus accumbens. Hurtig forstærkning af den fasiske neuronale affyring af DA i nucleus accumbens er forbundet med eufori og misbrug. Dvs. dosis og administrationsvejen har stor betydning for om et stof skaber afhængighed.

Answer 21

Impulsivitet kan defineres som en disposition for hurtige, uplanlagte reaktioner på interne eller eksterne stimuli, med formindsket hensyn til de negative konsekvenser af disse reaktioner. I modsætning hertil defineres kompulsivitet som præstation af gentagne og dysfunktionelt svækkede adfærd, der ikke har nogen adaptiv funktion. Kompulsiv adfærd udføres på en sædvanlig eller stereotyp måde, enten efter stive regler eller som et middel til at undgå oplevede negative konsekvenser. Disse to symptomer konstruktioner kan måske bedst differentieres efter, hvordan de begge undlader at kontrollere reaktioner: impulsivitet som manglende evne at stoppe med at igangsætte handlinger, og kompulsiv som manglende evne at afslutte igangværende handlinger. Mere præcist er impulsivitet handling uden omtanke; den manglende refleksion over konsekvenserne af ens adfærd; manglende evne til at udskyde belønning med præference for øjeblikkelig belønning frem for mere gavnlig men forsinket belønning. Kompulsivitet er handling upassende til situationen, men som ikke desto mindre bliver ved, og som ofte resulterer i uønskede konsekvenser. Faktisk er kompulsivitet kendetegnet ved den nysgerrige manglende evne til at tilpasse adfærd efter negativ feedback. Dvs. Impulsivitet kan opfattes som manglende evne til at stoppe igangsættelsen af handlinger. Kompulsivitet kan opfattes som manglende evne til at afslutte igangværende handlinger, fordi det reducerer spændinger og abstinenseffekter. Impulsivitet kan ændres til kompulsivitet. Balancesvigt mellem top-down hæmning og bottom-up driver den fælles underliggende neurobiologiske mekanisme af impulsivitet og dens overgang til kompulsivitet. *Impulsiviteten erstattes ikke til kompulsiviteten, men kompulsiviteten tilføjes oveni impulsiviteten, hvilket gør misbrug meget svært at behandle.

Answer 22

En forenklet forklaring er enten for meget "bottom-up" limbisk følelsesmæssig drift eller for lidt "topdown" kortikal hæmning af disse drives.

Answer 23

Impulsivitet involverer et hjernekredsløb centreret om det ventrale striatum og knyttet til thalamus, til den ventromediale præfrontale cortex (VMPFC) og til den anteriore cingulate cortex (ACC). Kompulsivitet involverer hypotetisk et hjernekredsløb centreret om dorsale striatum og knyttet til thalamus og orbitofrontal cortex (OFC). Impulsive handlinger som stofbrug, gambling og overspisning kan i sidste ende bliver kompulsiv på grund af neuroplastiske ændringer, der engagerer det dorsale vanesystem. Dvs. impulsivitet finder sted ventralt, mens kompulsivitet finder sted dorsalt.

Answer 24

Dopamin (DA), og specifikt den mesolimbiske vej fra det ventrale tegmentale område (VTA) til nucleus accumbens, har længe været anerkendt som en vigtig aktør i reguleringen af forstærkning og belønning. Stimulansernes forstærkende virkninger og misbrugspotentiale opstår når dopamintransportører (DAT'er) i det mesolimbiske belønningskredsløb blokeres, hvilket forårsager en gradvis stigning i dopamin (DA) i nucleus accumbens.

Answer 25

Alkohol øger hypotetisk hæmning ved GABA-synapser ved binding til både GABAA- og GABAB-receptorer og reducerer hypotetisk excitation ved glutamatsynapser ved at virke på postsynaptisk metabotropiske glutamat (mGluR) receptorer og præsynaptiske spændingsfølsomme calciumkanaler (VSCC'er). Alkohol kan også reducere virkninger af glutamat på postsynaptiske NMDA-receptorer og postsynaptiske mGluR-receptorer. Derudover kan alkoholens forstærkende effekter evt være medieret af handlinger ved opioidsynapser inden for VTA. Stimulering af μ-opioidreceptorer der forårsager dopaminfrigivelse i nucleus accumbens. Alkohol kan enten virke direkte på μ-receptorer eller forårsage frigivelse af endogene opioider såsom enkephalin.

Answer 26

Disulfiram er en irreversibel hæmmer af leverenzymet aldehyd dehydrogenase, der normalt omsætter alkohol. Når alkohol indtages i nærværelse af disulfiram, alkohols stofskifte hæmmes, og resultatet er opbygning af giftige niveauer af acetaldehyd. Dette skaber en afvisende oplevelse med rødmen, kvalme, opkastning, og hypotension, hvilket forhåbentlig betinger patienten til en negativ snarere end positiv reaktion på at drikke.

Answer 27

- (Disulfiram) Aldehyd dehydrogenase ( som omdanner acetaldehyd til acetat) inhibitor -> acetaldehyd er en af de vigtigste årsager til symptomerne på “tømmermænd”. Dette lægemiddel forårsager øjeblikkelige og alvorlige negative reaktioner på alkoholindtagelse. - NMDA-receptor-antagonist (Acamporsat) -> reducerer glutamat-> mindre excitation rettet mod DA VTA og PFC-celler. *Når alkohol tages kronisk og derefter trækkes tilbage, vil den adaptive ændringer, som det forårsager i både glutamatsystemet og GABA-systemet skabe en tilstand af glutamatoverexcitation og GABA-mangel. Acamprosat ser ud til at reducere glutamatfrigivelsen forbundet med alkoholabstinenser, formentlig ved at blokere metabotropiske glutamatreceptorer (mGluR'er). - OpiateR antagonist (Naltrexon) -> er en μ-opioid antagonists som reducerer alkohol-induceret belønning af μ-opioid receptorer.

Answer 28

Endogen opioider er peptider afledt af precursorproteiner kaldet POMC (proopiomelanocortin), proenkephalin, og prodynorphin. Dele af disse forløber proteiner spaltes fra til dannelse af B-endorfiner, enkephaliner eller dynorphin, som derefter lagres i opioide neuroner og frigives under neurotransmission til at formidle forstærkning og fornøjelse. Neuroner, der frigiver B-endorfiner synapser med steder, der indeholder μ(mu)-opioidreceptorer. Dem der frigiver enkephalin synapser med steder indeholdende δ(delta)-opioidreceptorer, og dem, der frigiver dynorphin synapser med steder indeholdende K(kappa)-opioidreceptorer.

Answer 29

En måde at behandle opioid afhæninghed er at erstatte et ordineret opioid ved kendt dosis og undgå intravenøs administration. Der er to muligheder: metadon eller buprenorphin. Metadon er en fuld agonist ved μ-opioidreceptorer og kan undertrykke abstinenssymptomer fuldstændig givet oralt og normalt administreres dagligt på en klinik. Buprenorphin er en μ-opioid partiel agonist, der har mindre kraftig agonisteffekter, men kan dog undertrykke abstinenssymptomer især når mild abstinens allerede er begyndt efter stoppe misbrugte opioider. Buprenorphin administreres sublingualt, da det ikke absorberes godt ved indtagelse. Buprenorphin kombineres normalt med naloxon. Naloxon absorberes ikke oralt eller sublingualt, men forhindrer intravenøst misbrug, da naloxon er aktivt ved injektion. Injektionen af kombinationen af buprenorphin og naloxon resulterer ikke i en følelse af "high" og kan endda fremkalde abstinenser, som forhindrer intravenøst misbrug af det sublinguale præparat. Intensitet, men ikke varigheden af abstinenser ved behandling med metadon og buprenorphin kan reduceres ved tilsætning af en α2A-agonist (fx clonidin og lofexidin). Og endelig i et forsøg på at forbedre succes på langsigt afholdenhed, opioidmisbrugere kan man yderliger behandle med en langtidsvirkende injicerbar opioidantagonist som naltrexon, som forkorter abstinenstiden for en α2 agonist administreret enten med metadon eller Buprenorphin.

Answer 30

*Forstærker følelser (positive og negative) *Nyhed/overraskelse --> dopamin øges hvis vi udsættes for noget uventet *Dopamin er vigtig i forbindelse med at mærke vores oplevelser som vigtige/ betydningsfulde, så vi husker dem. Dette hjælper os med at være motiveret til at opnå bestemte oplevelser igen og igen. *Motivering og målstyret (belønningssøgende) adfærd Bemærk: Mens dopamin spiller en fremtrædende rolle i ovenstående, er mesolimbisk dopamin alene hverken tilstrækkeligt. Det skal sige at for at blive afhængig af noget kræver det ikke kun en øget niveau af dopamin, men også den hastighed hvorved dopamin går op.

Answer 31

Ved at substituere morfin med en anden opioid fuld agonist methadone. Methadone indtages oralt som skaber en langsom øgning af koncentrationen af methadone og et langsomt forfald (skaber ikke en hurtig øgning af dopamin og et hurtigt fald af dopamin og dermed mindre afhængighedskabende). Buprenorphine er også en mulighed som er en partiel agonist af opioid receptorer. Dog kan Buprenorphine give et "high" hvis det sniffes eller injiceres. For at undgå at misbruger af morfin/heorin bruger dette trick ved at bruge en anden administrationsvej af Buprenorphine, kompineres Buprenorphine ofte med μ opioid receptor antagonisten naltrexone. Naltrexone har en lav biotilgænglighed når den indtages oralt, men hvis naltrexone injiceres vil den antagonistiske effekt være meget ubehagelig og forsage meget intense abstinens reaktioner.

Answer 32

Er et syntetisk opioid.

Answer 33

Aktivering af μ-receptorer hæmmer aktiviteten af den respiratoriske refleks som styres af brachial nucleus i hjernestammen. Dette center er ansvarligt for at regulere vejrtrækningen ved at kontrollere vejrtrækningsmønstre og frekvens. Opioider kan også reducere følsomheden af det respiratoriske center over for kuldioxid (CO2), som normalt fungerer som en vigtig regulator for vejrtrækningen. Dette kan resultere i en nedsat ventilationsrespons på stigende CO2-niveauer i blodet.

Answer 34

I lighed med alkohol forårsager cannabis en kognitiv desinhibering ('fritsvævende tanker'), men med et yderligere fald i motivationen til at udøve energi. Endocannabinoider kan virke til at mildne overdreven arousal/kognitiv funktion og introducere variabilitet i informationsbehandling. THC kan derfor få højere corticale strukturer til at behandle ting mere 'tilfældigt'. Dette kan føre til en øget oplevelse af 'nyhed', dvs. øget perceptuel bevidsthed (perceptuel disinhibering) Perceptuel disinhibition tillader forstærkede belønningsoplevelser, men også forstærkede oplevelser af følelsesmæssig ubehagelighed. *Cannabis kan skabe kreativitet *Cannabis forringer kognition (men kun kortvarigt). Dette er nok mere i forhold til at det reducere motivation, som gør at vi er mindre egnet til at bevare opmærksomhed. Dvs. det fremkommer som en kognitiv forringelse men kan måske mere beskrives som et motivations forringelse.

Answer 35

*Mister adfærds feksibilitet *Impulsivitet *Reduceret kolinerge neuroner (processen der også er forbundet med alzheimer/demens) *Upregulering af pro-inflamatoriske cytokiner, som også sker ved depression og angst --> disse immunsystem ændringer vil øge sandsynligheden for at opleve depression og angst *Øget alkohol selv-administrering (tyr til alkohol når livet bliver stressfyldt)

Answer 36

*α7 nikotinreceptor: - Optager/influx Ca2+ --> depolarisering som har en aktiverende effekt -efflux af K+ (ikke særlig meget da ligevægtspotentialet af K+ er -90 mV og hvilemembranpotentialet er omkring -70mV. Derfor har K+ ikke den store lyst til at forlade cellen. Dvs. nettoeffekten er depolarisering forsaget af influx Ca2+). *α4β2 nikotinreceptor: - Optager Na+ og Ca2+ --> depolarisering som har en aktiverende effekt - Efflux af K+ -Har en højere affinitet for nikotin end α7 Disse receptorer er ikke lavet til nikotin men til acetylcholin.

Answer 37

*Øget nikotin afhængighed + andre stoffer som alkohol *Impulsivitet *Øget stress sensitivitet *Neuroinflammation *Mentale sygdomme *Kognitive problemer

Answer 38

Crack cocaine, heroin og alkohol giver den højeste score i forhold til skade hos forbrugeren. Alkohol, heroin og crack cocain giver den højeste score i forhold til skade hos andre.

Answer 39

* nedsat kontrol - Stoffet indtages i større mængder og over længere tid end der er behov for - Usuccesfuld med at skrue ned for mængderne/stoppe forbruget - Stor trang til stoffet *Risikabel brug af stoffet - Gentagen stofbrug i situationer, hvor det er fysisk farligt. - Stofbrug fortsætter trods viden om, at det sandsynligvis forårsager eller forværrer et vedvarende eller tilbagevendende fysisk eller psykisk problem. *Sociale problemer (Social impairment) - Gentagen stofbrug resulterer i manglende evne til at opfylde vigtige forpligtelser på arbejdet, i skolen eller derhjemme. -Vigtige sociale, erhvervsmæssige eller fritidsaktiviteter opgives eller reduceres på grund af stofbrug. *Farmakologiske kriterier (Pharmacological criteria) - Tolerans, defineret som enten: behovet for væsentligt større mængder af stoffet for at opnå rus eller ønsket effekt ELLER en markant reduceret effekt ved fortsat brug af samme mængde stof. - Abstinenser, som viser sig enten ved de karakteristiske abstinenssymptomer for stoffet ELLER at stoffet (eller et beslægtet stof) indtages for at lindre eller undgå abstinenssymptomer.

Answer 40

Amygdala aktiveres når den er præsenteret for stimuli som minder personen om denne adfærd de er afhængige af. Dette skaber en følelse af raskløshed og spænding. Dette tvinger personen til at beskæftige sig med adfærden der gør at man benytter stoffet/handlingen igen. Dette ses hos misbruger eller personer med OCD eller spiseforstyrrelser. Dopaminfrigivelse i amygdala medierer belønnings konditionering, som er det første skridt mod afhængighed *Første par erfaringer med stof-indtagelse: Stofinduceret DA øger signalbelønningen. Gentagen stofindtagelse: amygdala har nu lært (blev konditioneret til) signalerne (=stimuli), der forudsiger belønning. Efterfølgende udsættelse for disse signaler aktiverer derfor amygdala. Amygdala aktiverer derefter VTA DA neuroner via glutamatprojektioner → øget DA frigivelse i n.acc. under forventning om belønninger. Belønningen er ofte overvurderet, og levering af den faktiske belønning fremkalder ikke længere det samme DA frigivelse i nucleus accumbens som det gjorde de første gange hvor man oplevede fornøjelse! Dopamin i amygdala vil forme accosiationen mellem wow oplevelsen som opstår når dopamin øges i nucleus accumbens og konteksten hvorved wow oplevelsen sker. Dvs. den kontekstuelle læring (reward conditioning). Konteksten kan være lyde, omgivelserne, følelsesmæssig tilstand eller andre stoffer.

Answer 41

- Sansestimuli: den sensoriske kontekst, hvori stoffet tages, kan udløse trang - Blandingsbrug: Subjektiv virkning af andre lægemidler, der tidligere er blevet taget sammen med stof af afhængighed. For eksempel kokainmisbrugere, der er vant til at tage kokain efter at drikke alkohol vil opleve kokaintrang, så snart de mærker alkoholeffekten. - Ændringer i følelsesmæssig tilstand. For eksempel når du gentagne gange tager et stof, mens du føler dig trist eller angst (f.eks. selvmedicinering), lærer amygdala at forbinde disse følelsesmæssige tilstande med indtaget medicin. Efterfølgende kan disse følelsesmæssige tilstande udløse stoftrang. *Dette er svært at undgå, da det er svært at styre ens følelser.

Answer 42

1. 'Ønske/Ville': motivationsproces af opmuntrende vigtighed. "motiverende magnet" kvalitet af en givende stimulus, der gør det ønskeligt. 2. 'Lide': en hedonisk reaktion på en stimulus (fornøjelse) 3. Forstærkning: Pavlovsk/instrumentel konditionering = dannelse af associationer mellem stimuli, handlinger og stoffet (eller naturlig belønning) *instrumentel konditionering: Du trykker på en stikkontakt hvorved lyset tændes (action/adfærd --> outcome) *Pavlovsk: Stimulus -> outcome *Pavlovsk-instrumentel transfer: Hvis du ser en stimulus vil det trigger adfærden der leder til stof tagning og det vil trigger adfærden uanset outcome. De tre processer kan forekomme sammen på et hvilket som helst tidspunkt i belønnings-adfærdscyklussen, selvom "ønske/wanting"processer har en tendens til at dominere den indledende appetitfase, mens "lide/like"processer dominerer den efterfølgende fuldendte fase. Ved afhængighed: - Øget "wanting" til stoffet og dets signaler. - Nedsat "liking" og oplevelsen af fornøjelse 'Like' er den vigtigste motivationsfaktor i de tidlige stadier af stofmisbrug. Med tiden bliver den stof-søgende adfærd gradvist mere drevet af at 'ønske/wanting', uanset om stoffet forårsager 'like' eller ej.

Answer 43

Dopaminaktivitet i nucleus accumbens og medial striatum er vigtig for belønningsdrevet og målrettet adfærd ('synes godt om/liking'). Dopaminaktivitet i dorsal og lateral striatum er vigtigt for vanebaseret automatisk adfærd ('ønsker/wanting').

Answer 44

Ikke-afhængig tilstand: Målstyret adfærd: 'handling/action-outcome'. * Udøvelse af en handling for at opnå et resultat (outcome) * Dopamin i nucleusaccumbens er en vigtig drivkraft. Impulsivitet er en manglende evne til at kontrollere igangsættelsen af en handling og kan føre til initiering af stofmisbrug Den ikke-afhængige tilstand af stofmisbrug er hovedsageligt kendetegnet ved at "synes om/liking" Afhængig tilstand: Kompulsiv og vanebaseret adfærd: 'stimulus-respons' * Forstærket af gentagelse og udløst af konditionerende stimuli. * Dopamin i amygdala og dorsale striatum er vigtige drivkræfter. Kompulsivitet er en manglende evne til at ophøre og allerede igangværende adfærd og kan føre til gentagen stofsøgning og stofindtagelse. Den afhængige tilstand af stofmisbrug er domineret af 'at ville/wanting'

Answer 45

DA respons er høj ved forventning om belønning, hvilket skaber overdreven ’lyst’ og motivation til at opnå belønning. DA respons er lav under leveringen af belønning (Konsummatorisk anhedoni), men der er en manglende evne til at bruge skuffelse til at opdatere forventning. Anhedoni i afhængighed afspejles af et nedsat D2-receptorekspression i ventrale striatum (≈nucleus accumbens) Trang og vedvarende stofindtagelsesadfærd kan være et forsøg på at overvinde reduceret mesolimbisk DA-transmission (anhedoni, som er forårsaget eller forværret af stofferne)

Answer 46

Ligesom ved ADHD er der en øget/hurtig delay discounting, hvor værdien af belønningen falder meget hurtigt i forbindelse med ventetiden (grundet reduceret mesolimbisk DA-transmission opleves ventetiden frustrende og stressende).

Answer 47

Reduceret præfrontal funktion * nedsat eksekutiv funktion * manglende evne til top-down kontrol impulsivitet * reduceret kortikal DA-transmission Manglende mesolimbisk DA transmission * anhedoni, manglende evne til at tilskrive naturlige behagelige begivenheder betydning -> manglende interesse og drivkraft til at forfølge fornøjelse * manglende evne til at tolerere forsinket tilfredsstillelse Øget amygdala-reaktivitet * følelsesmæssig labilitet * frustration/angst * manglende evne til at tolerere forsinket tilfredsstillelse

Answer 48

Følgende overlapper: - Impulsivitet - Forstyrret belønnings forarbejdning - Følelsesmæssig dysregulering -Humør ustabilitet - Executive dysfunktion Ses kun ved afhæninghed: - Kompulsivitet -Trang til at indtage stoffer Ses kun ved ADHD: - Hyperaktivitet

Answer 49

Orbitofrontal cortex (OFC) bruger tidligere erfaringer til at simulere fremtidige resultater af forskellige valg → vælger den mulighed, der giver det højeste udbytte (størst belønning). I den afhængige tilstand overvurderer OFC belønningen fra at tage stoffer og bliver derfor gradvist forudindtaget over for narkotikarelateret adfærd ('at ville/wanting'). Adfærd bliver gradvist stereotyp (vanebaseret input fra striatum) og mindre afhængig af faktisk fornøjelse ('like'). OFC-striatum-thalamic-OFC-loop aktiveres yderligere af input fra amygdala, hvilket giver anledning til stress-induceret trang og genindsættelse af stof-søgende adfærd. Top-down kontrol: OFC integrerer en kombination af rationelle evalueringer (DLPFC input) og følelsesmæssig tilstand (amygdala input). I den ikke-afhængige tilstand er OFC i stand til kontrollere følelsesmæssig drift. Bottom-up indflydelse: Amygdalaen påvirker OFC's beslutningstagning som gør at den bliver mere drevet af følelser og stress (mere automatisk og stimulus-respons baseret)

Answer 50

OFC læsion: intakt indlæring af uventet belønning, men nedsat evne til at tilpasse sig, når den uventet begivenhed ændrer sig. OFC læsion forringer evnen til at bruge skuffelse eller straf til at justere adfærd. Kronisk kokain forårsager svækkelse svarende til dem, der observeres efter en OFC-læsion. Dette er i overensstemmelse med kokains skadelige effekt på OFC-kredsløb.

Answer 51

Cortisol letter frigivelse af mesolimbisk dopamin Lav kortisolsekretion, lav dopaminfrigivelse, lav følsomhed over for misbrugsstoffer. Akut stress → stigning i kortisolsekretion → facilitering af DA transmission → øget forstærkende virkning af stoffer af misbrug → øget selvadministration. Normal HPA-aksefunktion: negativ feedback vender kortisol tilbage til basale niveauer. Gentagen stress → forstyrrelse af negativ feedback regulering (Følsomheden af hypothalamus og hypofysen over for kortisol reduceres, hvilket fører til svækket negativ feedback) → vedvarende stigning i cortisol sekretion → vedvarende facilitering af DA transmission → vedvarende øget forstærkende virkning af stoffer af misbrug → gentagen selvadministration → afhængighed.

Answer 52

Restriktive afhængighedskabende stof politikker kan være nyttige …men kun til et vist punkt Stofpolitiker der giver et streng forbud mod stoffer fremmer organiseret kriminalitet, høj tilgængelighed af misbrugte stoffer og ingen kontrol med kvaliteten af disse stoffer.

Answer 53

* Reduktion af udbredelsen af brug - reducere brugen af stoffer (f.eks. ”Sig bare NEJ!!”) * Undervisning om brug (kontekst, mekanismer, dosis osv.) * Regulering af miljøkontekst og stofkvalitet

Answer 54

*det endocannabinoide system *opioidsystemet dopamin fremkalder ikke nydelse i sig selv - det forstærker blot følelser (både gode og dårlige følelser) noradrenalin fremmer ophidselse og årvågenhed, hvilket kan fremme belønningssøgende adfærd, men ikke i sig selv fremkalder nydelse.

Answer 55

*afhængighed er en forstyrrelse af impulsivitet *afhængighed er en forstyrrelse af kompulsivitet

Answer 56

afhængighed er forbundet med øget stressfølsomhed Cortisol letter frigivelse af mesolimbisk dopamin Øget kortisolsekretion, Øget dopaminfrigivelse, Øget følsomhed over for misbrugsstoffer. (stress øger trangen til stoffer ved at aktivere amygdala)

Answer 57

*anhedoni øger risikoen for stofmisbrug *stofmisbrug øger risikoen for anhedoni Anhedoni i afhængighed afspejles af et nedsat D2 receptorekspression i ventrale striatum (≈nucleus accumbens) Trang og vedvarende stofindtagelsesadfærd kan være et forsøg på at overvinde reduceret mesolimbisk DA-transmission (anhedoni, som er forårsaget eller forværret af stofferne)

Answer 58

Sandt Dvs. ved afhængighed oplever man en øget DA svar under forventning om belønning, men et nedsat DA svar under leveringen af belønningen.

Answer 59

*under alkoholabstinenser er der øget NMDA-receptortransmission *under alkoholabstinenser er der nedsat GABA-A-receptortransmission

Answer 60

MDMA øger blodtrykket

Answer 61

derudover er stofsøgningsadfærd primært motiveret af negativ forstærkning såsom flugt fra psykologisk og fysiologisk nød under stofafholdenhed (den positive forstærkning kan være den euforiske effekt personen oplever ved brug af stoffet - denne effekt er ikke særlig dominerende ved stofmisbrug)

Answer 62

*alle klassiske psykedelika (LSD, psilocybin, meskalin, DMT) viser agonistaktivitet ved serotonin1A (5-HT1A) receptorer *alle klassiske psykedelika (LSD, psilocybin, meskalin, DMT) viser agonistaktivitet ved serotonin2A (5-HT2A) receptorer *alle klassiske psykedelika (LSD, psilocybin, meskalin, DMT) viser agonistaktivitet ved serotonin2C (5-HT2C) receptorer

Answer 63

psykedelika kan bekæmpe afhængighed ved at fremme divergerende tænkning og kognitiv adfærdsfleksibilitet * Divergerende tænkning er kendetegnet ved udvidende tænkning: Fokus på muligheder frem for én "korrekt" løsning.