Sitagliptin 3.0 Flashcards
TECOS: Definition der Komplikation Hypoglykämie?
Ereignisse, welche einer Fremdhilfe irgendeiner Art bedurften, unabhängig davon, ob diese Fremdhilfe erfolgte oder nicht.
Diese Erfassung war rein binär (ja/nein).
Ob diese Ereignisse einer medizinischen Fremdhilfe bedurften, lebensbedrohlich waren oder zu Krankenhausaufenthalten führten, wurde nicht erfasst.
TECOS: Ergebnis zu Hypoglyämie?
160 Patienten mit einem Ereignis unter 7332 Sitagliptin (2,2%)
Vs.
143 Patienten mit einem Ereignis unter 7339 Placebo (1,6%)
TECOS: Welche offen Frage ergibt sich für den G-BA beim Endpunkt Hypoglykämien?
Es liegen keine adäquaten Operationalisierungen vor, so dass ein bisher gezeigter Vorteil mit diesen Ergebnissen allein nicht bestätigt und nicht widerlegt werden kann.
Operationalisierungen: schwere, schwerwiegende und symptomatische, bestätigte Hypoglykämien
TECOS: Warum können die in TECOS erfassten Nebenwirkungen nicht für die Operationalisierung “schwerwiegenden Hypoglykämien” angewandt werden?
- Hypoglykämien nur dann ein unerwünschtes Ereignis, wenn das Ereignis zu einem Therapieabbruch führte.
- Vier versus fünf Ereignisse unter Sitagliptin versus Placebo
- Keines der Ereignisse mit Therapieabbruch war schwerwiegend.
TECOS: Warum können entsprechen die durch Blutzuckermessung bestätigten symptomatischen Hypoglykämien nicht den AMNOG Kriterien?
Es wurde ausschließlich Ereignisse dokumentiert, die Fremdhilfe irgendeiner Art erforderten, unabhängig davon, ob diese erfolgte oder nicht.
Albiglutid Verfahren: „Die Operationalisierung der schweren Hypoglykämien basiert auf dem Kriterium der Fremdhilfe. Fremdhilfe allein ist jedoch kein hinreichend sicheres Kriterium für schwere Hypoglykämien, da diese beispielsweise auch durch das Anreichen von oralen Kohlenhydraten gegeben wäre. Durch diese Operationalisierung ist nicht sichergestellt, dass ausschließlich schwere Hypoglykämien erfasst werden“
TECOS: Wie erklären sich die beobachteten Hypoglykämien unter Sitagliptin?
Hypoglykämien gehen auf die Begleittherapien Sulfonylharnstoffe und/oder Insulin zurück.
Sita: 140 der 160 Hypoglykämien traten bei Patienten auf, die zu Randomisierung SU und/oder Insulin bekamen bzw. vor dem Ereignis eine Eskalation auf diese Medikamente hatten (Westeuropa: 17 von 17)
Placebo: 130 der 143 Hypoglykämien traten bei Patienten auf, die zu Randomisierung SU und/oder Insulin bekamen bzw. vor dem Ereignis eine Eskalation auf diese Medikamente hatten (Westeuropa: 22 von 26)
TECOS: Zusammenfassung der neuen Erkenntnisse zum Endpunkt Hypoglykämien bzgl. Der offenen Fragestellung des G-BA?
- Die Hypoglykämien gehen auf SU und/oder Insulin zurück
- Ärzte wussten nicht, ob Sitagliptin oder Placebo: Dosisreduktion von SU und/oder Insulin konnte nicht in Betracht gezogen werden (Fachinformation Sitagliptin).
- Aufgrund des HbA1c-Unterschied 0,29 % sind Hypoglykämien eingeschränkt interpretierbar.
TECOS: Definition der Komplikation Retinopathie?
Die TECOS-Prüfärzte sollten im Erhebungsbogen eine diabetesbedingte Retinopathie (Ja/Nein) angeben, wenn es zu bestimmten diabetesbedingten Netzhautveränderungen bzw. zu bestimmten Eingriffen gekommen war.
TECOS: Ergebnis zu Retinopathien?
205 Patienten mit einem Ereignis unter 7332 Sitagliptin (2,8%)
Vs.
158 Patienten mit einem Ereignis unter 7339 Placebo (2,2%)
RR: 1,30 [1,06;1,59]
TECOS: Welche offen Frage ergibt sich für den G-BA beim Endpunkt Retinopathie?
G-BA fordert differenziertere Daten für die Risikobeurteilun:
Die dargestellten Ergebnisse zu Retinopathien lassen sich hinsichtlich der Schwere und Ausprägung nicht valide beurteilen, da die Auswertungen auf den Angaben des elektronischen Patientenfragebogens basieren und keine Vorgaben einer Operationalisierung enthalten.
Die Patientenrelevanz kann daher nicht abschließend beurteilt werden.
TECOS: Warum können die in TECOS erfassten Retinopathien nicht differenzierter dargestellt werden?
- Erhebung als Ja/Nein Frage durch den Hausarzt ohne Adjudizierung => Erfassung der diabetischen Retinopathie unspezifisch, d.h. Ob ein Eingriff tatsächlich mit einer diabetischen Retinopathie assoziiert war, bzw. Welche Netzhautveränderung welchen Anteil der Retinopathien ausmacht, ist unklar
- Augenärztliche Untersuchungen waren nicht Teil des TECOS-Studienprotokolls.
- Netzhautbefunde bei Randomisierung liegen nicht vor. => unklar, ob eine bestehende Erkrankung oder neu aufgetreten
- Inwieweit mit den diabetesbedingten Netzhautbefunden Beeinträchtigungen der Sehkraft bzw. Sehschärfe verbunden waren, wurde nicht erfasst. => unklar ob symptomatisch oder asymptomatisch
TECOS: Welche Beispiele für Netzhautveränderung wurden im Erhebungsbogen zur Erfassung von Retinopathien genannt?
Mikroaneurysmen
Exsudate (Absonderungen bei Entzündungen)
Hämorrhagien
TECOS: Welche Beispiele für bestimmte Eingriffe werden bei der Erfassung der Retinopathien im Erfassungsbogen genannt?
Laser- oder Photokoagulation der Netzhaut
Aufnähen einer Plombe auf die Lederhaut oder andere Eingriffe zur Fixierung der Netzhaut
Steroid- bzw. Avastin-Injektionen
Diabetesbedingte Enukleation des Auges (Entfernung des Auges)
Was bewirken Steroid- bzw. Avastin-Injektionen bei diabetischer Retinopathie?
Es sind Wachstumsfaktor-Hemmstoffe, die krankhaften Gefäßneubildungen entgegenwirken und den Flüssigkeitsaustritt aus undicht gewordenen körpereigenen Gefäßen verhindern.
Zugelassen sind Ranibizumab (Lucentis®), Aflibercept (Eylea®) und ohne Zulassung für die Augenheilkunde Bevacizumab (Avastin®).
TECOS: Warum ist sind Eingriffe wie das „Aufnähen einer Plombe auf die Lederhaut oder andere Eingriffe zur Fixierung der Netzhaut“ eine unspezifische Operationalisierung für diabetischen Retinopathien?
„Aufnähen einer Plombe auf die Lederhaut oder andere Eingriffe zur Fixierung der Netzhaut“ ist ein chirurgischer Eingriffe zur Behandlung einer Netzhautablösung.
Welchen Anteil das „Aufnähen einer Plombe auf die Lederhaut oder andere Eingriffe zur Fixierung der Netzhaut“ am Endpunkt „Retinopathien“ hatten, wurde nicht erfasst.
TECOS: welche spezifischere Operationalisierung des Endpunkts Retinopathien ist dennoch möglich?
- In keinem Fall wurde die Therapie in der TECOS-Studie wegen einer diabetesbedingten Retinopathie beendet.
- Diabetesbedingte Retinopathie als Krankenhausentlassungsdiagnose war selten (3 vs. 7 Patienten unter Sitagliptin vs. Placebo).
Welche weitere Evidenz zur Befristungsauflage Retinopathien wurden im Dossier dargestellt?
- Daten vs. der zVT: HARMONY-3 sowie P024 und P803
- Gepoolte Analyse von 39 RCT mit Sitagliptin
- Übersicht nicht-interventioneller Studien mit DPP-4 Hemmern
Was ist das Ergebnis der weiteren Evidenz zum Endpunkt Retinopathien unter Sitagliptin?
Platzhalter
Wie wurde der Endpunkt Retinopathie in der Studie HARMONY-3 operationalisiert?
Diabetische Retinopathie wurde als Sicherheitsereignis von besonderem Interesse erhoben.
Es werden alle Ereignisse, die während der Behandlung bis Woche 164 (inkl. einer Nachbeobachtungsphase von 56 Tagen) auftraten, berichtet.
Wie ist das Ergebnis zum Endpunkt Retinopathie in der Studie HARMONY-3?
Numerischer Vorteil (7 vs. 14 Ereignisse)
RR = 0,51, 95 %-KI: [0,21-1,24] => Das Konfidenzintervall schloss einen Effekt von 1,30 aus
„Es kann mit mehr als 95 %-iger Sicherheit ausgeschlossen werden, dass ein relatives Risiko in Höhe des Retinopathie-Punktschätzers der TECOS-Studie des Beschlusses (1.30) vorliegen könnte“ (Test auf Nicht-Unterlegenheit bezüglich 1.30: p = 0,020).
Wie ist das Ergebnis zum Endpunkt Retinopathie in der Metaanalyse der P024, P803 und HARMONY-3?
Numerischer Vorteil (8 vs. 15)
RR 0.57 95%-CI [0.25; 1.28]
Metaanalyse schließt ebenfalls einen Effekt in Höhe des Retinopathie-Punktschätzers der TECOS-Studie des Beschlusses (1.30) aus.
Kurzdarstellung der Methodik der gepoolte Datenanalyse der 39 RCT
- Aktualisierung einer 2013 publizierten Meta-Analyse mit 25 Studien
- Patienten: Erwachsene mit T2DM
- Intervention: Therapie mit Sitagliptin 100 mg/Tag
- Kontrolle: Placebo- oder aktiver Vergleichsintervention.
- Endpunkt: Diabetische Retinopathien als AE dokumentiert
- RCTs mit mindestens 12 Wochen, ohne japanische Studien
- Zugang zu individuellen Patientendaten
Ergebnisse der gepoolten Analyse der individuellen Patientendaten auf 39 RCT
- ingesamt 21.369 Patienten in 39 RCT
- 45 Patienten mit einem unerwünschtem Ereignis, das als diabetischen Retinopathie codiert wurde
- Kein Hinweis auf einen Zusammenhang
- Relative Inzidenzrate aller Studien: 1,01, 95 % KI [0,56; 1,85])
- Relative Inzidenzrate der 21 Studien mit mind. Einem Ereignis: 1,01, 95 % KI [0,56; 1,83])
- Verleichbare Ergebnisse der Auswertung nach Patientenanteilen
Kurzbeschreibung der Studie Wang et al. 2018
- Patienten: Diabetes mellitus; > 65 Jahre; Therapie mit Sitagliptin oder SU begonnen und eine augenärztliche Untersuchung ohne Befund lag vor
- Intervention: Sitagliptin (n=29.613)
- Kontrolle: Sulfonylharnstoff (n=87.073)
- Outcome: Photokoagulation, Injektionen in Glaskörper oder Entfernung des Auges zusammen mit Diagnose diabetische Retinopathie oder DM
- Datenbank: 20% Zufallstichprobe aus Medicare von 2008-2015
Ergebnis der Studie Wang et al. 2018 zu diabetische Retinopathie?
Kein Zusammenhang zwischen Sitagliptin und Retinopathie basierend auf einer Propensity-Score-Analyse
HR: 0,91
95%-KI: 0,79-1,06
6,0 vs. 6,8 Patienten mit Ereignis in 1000 Personenjahren
Wang et a. 2018: Nach welchen Faktoren wurde in der Propensity-Score-Analyse adjustiert?
- Demographische Faktoren
- Begleiterkrankungen
- Begleittherapien
- Inanspruchnahme von Leistungen des Gesundheitssystems
- Sozioökonomischet Status
Kurzbeschreibung der Studie KIM et al. 2018
- Patienten: Diabetes mellitus; > 20 Jahre
- Intervention: Sitagliptin (n=11.026)
- Kontrolle: Sulfonylharnstoff/Glitazone/Metformin (n=11.026)
- Outcome: Photokoagulation, Injektionen in Glaskörper oder Entfernung des Glaskörpers, Einblutung in den Glaskörper, Erblindung
- Datenbank: South Korea National Health Insurance Service - National Sample Cohort (2008 - 2013)
Ergebnis der Studie Kim et al. 2018 zu diabetische Retinopathie?
Kein Zusammenhang zwischen Sitagliptin und diabetischen Retinopathie unabhängig davon wie lange und wie viel Sitagliptin eingenommen wurde basierend auf einem 1:1 Matching
HR 1,01
95%-KI [0,85;1,19]
9,85 vs. 9,58 Patienten mit Ereignis in 1.000 Patientenjahren
Kim et al. 2018: Nach welchen Faktoren erfolgte das 1:1 Matching?
- Indexdatum
- Alter
- Geschlecht
- Diabetesdauer
- Retinopathie zu Behandlungsbeginn
Kurzbeschreibung der Studie Yang et al. 2017
- Patienten: Diabetes mellitus; > 20 Jahre; Beginn DPP-4 oder SU Therapie; keine Retinopathie in der Vorgeschichte
- Intervention: DPP-4-Hemmer + Met (n=?)
- Kontrolle: Sulfonylharnstoff + Metformin (n=?)
- Outcome: Augenkomplikationen sowie diabetische Retinopathie nach ICD-10
- Datenbank: South Korea National Health Insurance Service - National Sample Cohort (gesamt 7.686); 2008-2013
Ergebnis der Studie Yang et al. 2017 zu diabetische Retinopathie?
Reduziertes Risiko unter DPP-4-Hemmern basierend auf einer Propensity-Score-Analyse
HR 0,83
95%-KI [0,74; 0,93]
67 ,1 vs. 69,7 Patienten mit Ereignis in 1.000 Patientenjahren
Yang et al. 2017: Nach welchen Faktoren wurde in der Propensity-Score-Analyse adjustiert?
- Alter
- Geschlecht
- Diabetesdauer
- Begleiterkrankungen
- Anzahl der eingesetzten Antidiabetika
- Charlson Komorbiditäts-Index
Kurzbeschreibung der Studie Chung et al. 2016
- Patienten: Diabetes mellitus
- Intervention: DPP-4-Hemmer alleine oder in Kombination mit orale AD (n=28; 50% davon Sitagliptin)
- Kontrolle: andere orale AD (n=54)
- Outcome: Verschlechterung auf der ETDRS um mindestens eine Stufe
- Datenbank: Südkorea Ajou Hospital; mittlere Nachbeobachtungszeit 26 Monate
Ergebnisse der Studie Chung et al. 2016 zu diabetische Retinopathie?
Unter DPP-4 Hemmern zeigt sich ein protektiver Effekt auf die Progression einer diabetischen Retinopathie basierend auf einer propensity-score-Analyse
7/28 Patienten (25 %) vs. 26/54 Patienten (48 %)
OR 0,20 in Propensity Score Analyse
95%-KI [0,06; 0,69]
Chung et al. 2016: Nach welchen Faktoren wurde in der Propensity Score Analyse adjustiert?
Platzhalter
TECOS: Wie viele Erblindungen nach landesspezifischer Legaldefinition traten insgesamt auf und wie viele davon entsprachen einer
- Sehbehinderung, hochgradigen Sehbehinderung oder Erblindung
- Sehbehinderung oder hochgradigen Sehbehinderung
- Erblindung
nach deutschem Recht?
- insgesamt 49 Fälle von „Erblindung“
- 32 Fälle von „Sehbehinderung oder hochgradiger Sehbehinderung oder Erblindung“
- 14 Fälle von „Hochgradiger Sehbehinderung oder Erblindung“
- 3 Fälle von „Erblindung“.
Wie ist die Legaldefinition von Erblindung in Deutschland?
- Blind: Sehschärfe unter 0,02 (nur noch Hell-/Dunkelwahrnehmung) oder wenn das Gesichtsfeld weniger als 5 Grad beträgt, in Sinne des Gesetzes als blind
- hochgradige Sehbehinderung: Sehschärfe auf dem besseren Auge zwischen 0,05 und 0,02
- Sehbehinderung: wer trotz Brillen- oder Kontaktlinsen-Korrektion auf dem besseren Auge höchstens 0,30, aber mehr als 0,05 erreicht
TECOS: Warum ist der Endpunkt Erblindung für AMNOG relevant?
Der Endpunkt „Erblindung“ nach landesspezifischer Legaldefinition in der TECOS-Studie beinhaltet aus deutscher Sicht überwiegend Fälle von „Sehbehinderung oder hochgradiger Sehbehinderung oder Erblindung“ bzw. Fälle von „Hochgradiger Sehbehinderung oder Erblindung“.
Der Endpunkt spiegelt somit nicht nur das Endstadium einer diabetischen Retinopathie.
Im Unterschied zum Endpunkt „Retinopathien“ erfüllen diese Endpunkte alle AMNOG-Anforderungen an einen patientenrelevanten Endpunkt.
HARMONY-3: Wie wurde die Sehschärfe in der Studie erhoben?
- Der Patient bekam die Anweisung, von der Snellen-Tafel Buchstaben abzulesen.
- Werte wurden für das Dossier in ETDRS-Buchstaben umgerechnet
- zu Screening (-6 Wochen) sowie zu Woche 52, 104 und 156
Wie wurde der Snellenwert in ETDRS-Buchstaben umgerechnet?
(1,7 + log10(b/x) durch 0,02
Hierbei entspricht „b“ dem Abstand des Patienten bis zur Snellen-Sehtafel gemessen in Metern oder Fuß und „x“ dem Abstand, bei dem der Patient den ersten Buchstaben klar sehen
HARMONY-3: Wie wurden die Endpunkte für die Sehschärfe operationalisiert?
Anteil Patienten mit einer Verbesserung der Sehschärfe um ≥ 10 bzw. ≥ 15 ETDRS-Buchstaben zu Studienende (156 Wochen) im Vergleich zum Zeitpunkt des Screenings (-6 Wochen)
- Beide Augen: Verbesserung der Ausgangssehschärfe des rechten und linken Auges
- Beste Sehschärfe: Verbesserung des Auges mit der besten Sehschärfe zu Studienende im Vergleich zu dem Auge mit der besten Ausgangssehschärfe
- Beste Verbesserung: Verbesserung der Augenseite mit der größten positiven Veränderung der Ausgangssehschärfe
- Rechtes Auge: Verbesserung der Ausgangssehschärfe des re. Auge
- Linkes Auge: Verbesserung der Ausgangssehschärfe des linken Auge
HARMONY-3: Wie wurden die Schwellenwerte für die Responderanalyse für die Sehschärfe definiert & warum sind sie patientenrelevant?
Veränderung der Sehschärfe um ≥ 10 ETDRS-Buchstaben bzw. ≥ 15 ETDRS-Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert, wird von der EMA und der FDA als patientenrelevant anerkannt.
Was ist die ETDRS Severity Scale?
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Severity Scale
HARMONY-3: Ergebnis zur Sehschärfe?
Unter Sitagliptin + Metformin im Vergleich zur zVT
- nummerisch mehr Patienten mit einer patientenrelevanten Verbesserung der Ausgangssehschärfe. Alle Punktschätzer lagen >1, unabhängig davon, welche Operationalisierung betrachtet wurde.
- nummerisch weniger Patienten mit einer patientenrelevanten Verschlechterung der Ausgangssehschärfe. Alle Punktschätzer lagen <1, unabhängig davon, welche Operationalisierung betrachtet wurde
TECOS: Definition der Komplikation Hospitalisierung aufgrund Hyperglykämien?
Platzhalter
TECOS: Ergebnisse zum Endpunkt Hospitalisierung aufgrund Hyperglykämien?
Sitagliptin: 74 von 7.332 Patienten
Placebo: 100 von 7.339
RR = 0,74, 95 %-KI: [0,55; 0,99], p = 0,049
TECOS: Welche offen Frage ergibt sich für den G-BA beim Endpunkt Hospitalisierungen wegen Hyperglykämien?
Entscheidungsgründe und Durchführung der antidiabetischen Therapieintensivierung unklar, da nicht aufgeführt, weshalb auch die Hospitalisierung aufgrund von Hyperglykämie nicht abschließend bewertet werden kann.
Unsicherheiten, ob einerseits Patienten gemäß den deutschen Leitlinien keine antidiabetische Therapieintensivierung benötigt hätte und andererseits Patienten eine weitere Eskalation der antidiabetischen Therapie erhielt und inwiefern dies mit den Ergebnissen zur Hospitalisierung aufgrund von Hyperglykämien zusammenhängt.
TECOS: Warum können die in TECOS erfassten Hospitalisierungen aufgrund Hyperglykämien nicht differenzierter dargestellt werden?
- Endpunkt wurde binär (Ja/Nein) erfasst
- Hospitalisierungen aufgrund von Hyperglykämien waren nur dann als unerwünschtes Ereignis zu kodieren, wenn die Therapie als Folge dieses Ereignisses beendet wurden (1 vs. 1 Ereignis)
- Entscheidungsgründe für oder gegen eine antidiabetische Therapieintensivierung im Einzelfall wurden nicht erhoben.
TECOS: Ergebnisse der Subgruppenanalyse des Endpunkts Hospitalisierung aufgrund Hyperglykämie nach A1c-Ausgangswert (median 7,2%)?
Keine Effektmodifikation
TECOS: Ergebnisse zum Endpunkt Hospitalisierung wegen Hyperglykämie nach Ende der Therapieeskalierungkarenphase (Woche 16)?
66 vs. 92 von noch 7262 vs. 7271 Patienten
RR = 0,72, 95 %-KI: [0,52; 0,98]
p = 0,038
TECOS: Warum wurde eine Therapieeskalierungskarenzphase im Studiendesign berücksichtigt?
Die Therapieeskalierungskarenzphase sollte erlauben zu beurteilen, ob eine weitere Eskalation (über die Hinzugabe von Sitagliptin hinaus) erforderlich war.
TECOS: Kernbotschaften zum Endpunkt Hospitalisierung wegen Hyperglykämie im Dossier?
- Signifikant weniger Ereignisse unter Sitagliptin
- Behandlungsbedarf in der TECOS-Population selbst unterhalb des medianen Ausgangs-A1c (7,2 %)
- Eventuell Furcht der Hausärzte vor potentiell hypoglykämisierenden Eskalierungsoptionen (SU, Insulin oder Glinide).
- Patienten- und systemrelevanter Endpunkt.
Was sind ETDRS-Tafeln?
- Die ETDRS-Tafeln sind international die gebräuchlichste Methode zur Messung der Sehschärfe.
- 1 ETDRS-Linie entspricht 0,1 logMAR
- MAR = Kehrwert der Sehschärfe
