Sita - Q&A Retinopathy Flashcards
Retinopathien-TECOS:
Weitere Daten zu der Befristungsauflage Retinopathie können nicht anerkannt werden, da ein Vergleich der Größenordnung des Effektes mit der zVT nicht dargestellt wurde (Auszug finale Niederschrift G-BA Beratung)
- Im Dossierabschnitt Weitere Untersuchungen wurde über 200 Seiten sämtliche verfügbare Evidenz zur Befristungsauflage “Diabetische Retinopathien” dargestellt.
- Hier findet sich auch die Gegenüberstellung von Sitagliptin zur zVT.
- Die Metaanalyse der Studie P803, P024 und Harmony-3 zeigt einein numerischer Vorteil zugunsten von Sitatliptin (8 vs. 15 Ereignisse).
Retinopathien-TECOS:
Warum wurde so eine wichtige Komplikation wie Retinopathie in TECOS nicht so genau untersucht wie z. B. in HARMONY?
- TECOS war eine kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und Retinopathien wurden als Diabeteskomplikation erfasst.
- In HARMONY 3 waren - wie auf Seite 135 des Studienberichts entnommen werden kann - Diabetische Retinopathien als Unerwünschtes Ereignis von besonderem Interesse definiert.
If pressed:
• Es gab weder 2008 als zum die Studie TECOS begonnen wurde, noch im Verlauf bis 2015 einen Anlass Retinopathien als Unerwünschtes Ereignis vom besonderem Interesse zu erfassen.
Retinopathien-TECOS:
Die Selektion der Publikationen zu den randomisierten kontrollierten kardiovaskulären Langzeitstudien mit Sitagliptin ist nicht nachvollziehbar. Sie identifizieren 14 Publikationen und schließen nur die Primärpublikation ein. Wir können Ihnen da nicht folgen.
• Diese Sekundärpublikationen wurden für die spezifische Fragestellung in Bezug auf die Befristungsauflagen als nicht relevant angesehen, da die Informationen zu den Befristungsauflagen aus der Primärpublikationen sowie den Studiendokumenten entnommen wurden.
Falls nötig:
• Die Sekundärpublikationen wurden in Modul 5 abgelegt. Darüber hinaus sind diese Publikationen für die Öffentlichkeit zugänglich.
Retinopathien-Harmony 3:
Warum haben sie nicht nach Schweregrad des Unerwünschten Ereignisses dargestellt?
- Sie finden diese tabellarische Darstellung im Dossier auf der Seite 161.
- Die insgesamt 21 Ereignissen wurden wie folgt eingestuft:
- 17 als mild,
- 3 als moderat und
- 1 unter Sulfonylharnstoff + Metformin als schwer
Retinopathien-P024/P803:
Die vorgelegte Operationalisierung ist ungeeignet. Diabetische Retinopathien wurden in den Studien P024 und P803 durch die Studienärzte als UE erhoben und gemäß dem MedDRA-System kodiert. Die Erfassung dieses Endpunkts allein über den Preferred Term (PT) diabetische Retinopathien ist jedoch nicht adäquat, da grundsätzlich nicht alle Symptome, die einer diabetischen Retinopathie zuzuordnen sind, auch in diesem PT erfasst werden.
- Aus unserer Sicht ist dies Operationalisierung adäquat, da sie spezifisch ist.
- Es ist davon auszugehen, dass Symptome einer diabetischen Retinopathie, die im Verlauf der Studie als Unerwünschtes Ereignis dokumentiert werden, durch eine ärztliche Diagnose bestätigt werden.
- Somit sind diese Ereignisse im weiteren Sinne ‚adjudizierte‘ Ereignisse.
- Im Gegensatz dazu sind Unerwünschte Ereignisse wie Verschwommenes Sehen oder Reduzierte Sehschärfe unspezifisch, denn sie können auch durch andere Augenerkrankungen verursacht werden.
- Dempentsprechend sehen wir die gewählte Operationalisierung für Diabetische Retinopathien als adäquat an.
Gepoolte Analyse:
50 mg fehlt. Warum wurde die erweiterte pooled safety analysis nicht auch für Sitagliptin 50 mg/Tag durchgeführt?
(50 mg vs. 100 mg in TECOS?)
- Die vorliegende Meta-Analyse orientiert sich an einem präspezifizierten Analyseprotokoll.
- Entsprechend diesem Protokoll wurden aussschliesslich Daten von Patienten mit 100 mg berücksichtigt.
- Das Ziel der heutigen Nutzenbewertung ist die Bewertung des Zusatznutzen von Sitagliptin im Vergleich zur zVT sowie die Klärung offener Fragen im Zusammenhang mit den drei Befristungsauflagen.
- Daher ist aus unserer Sicht, der Fokus auf Daten von Patienten mit 100mg zielführend.
If pressed:
• Bei einer Änderung dieses Einschlusskriteriums für die gepoolte Analyse würden sämtliche japanische Zulassungsstudien berücksichtigt werden.
- Im Gegensatz zur Europäischen Zulassung sieht die japanische Fachinformation vor, dass Patienten mit 50 mg/Tag beginnen.
- Nun ist das Ziel der heutigen Nutzenbewertung die Bewertung des Zusatznutzen von Sitagliptin im Vergleich zur zVT sowie die Klärung offener Fragen im Zusammenhang mit den drei Befristungsauflagen.
- Daher ist aus unserer Sicht, der Fokus auf Daten von Patienten mit 100mg zielführend.
Gepoolte Analyse:
Wie lassen sich die Ergebnisse aus der gepoolten Meta-Analyse auf den dt. Versorgungskontext übertragen?
- Es ist davon auszugehen, dass bei den in den 39 Studien eingeschlossenen Patienten auch im deutschen Versorgungsalltag die antidiabetische Therapie aufgrund unzureichender Blutzuckereinstellung angepasst worden wäre.
- Denn der HbA1c Zielkorridor der nationalen Versorgungsleitlinie T2DM reicht von 6,5 bis 7,5 %.
- Und der mittlere HbA1c Wert zu Studienbeginn ist in allen 39 Studien über 7,5 % (Seiten 309 bis 312)
- Dementsprechend ist davon auszugehen, dass bei diesen Patienten in Deutschland die antidiabetischen Therapie angepasst werden würde.
- Somit sind die Ergebnisse hochrelevant für den deutschen Versorgungskontext
- Insbesondere da sie keinerlei Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Diabetischen Retinopathie und Sitagliptin zeigen.
Gepoolte Analyse:
Die Populationen in TECOS ist nicht vergleichbar mit der Population aus der gepoolten Meta-Analyse mit 39 RCTs. Wir können Ihnen da nicht ganz folgen.
- Wie im Dossierabschnitt Fragestellung beschrieben dient die vorliegende Meta-Analyse dazu, Evidenz zum Endpunkt Diabetische Retinopathien über TECOS hinaus darzustellen (Seite 66).
- Und diese Studiendaten basierend auf insgesamt 30.000 Patientenjahren zeigen keinerlei Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Diabetischen Retinopathie und Sitagliptin.
Gepoolte Analyse:
Wieso wurden die gesetzlich geforderten Subgruppenanalysen nach Alter, Geschlecht, Region und Schweregrad der Erkrankung nicht vorgelegt?
- Der Sachverhalt lässt sich durch die geringe Anzahl der beobachteten Ereignisse erklären:
- Insgesamt trat das Ereignis bei weniger als 0,2% der Patienten auf.
- Dementsprechend wurde von Subgruppenanalysen abgesehen.
Gepoolte Analyse:
Sie schließen in Ihrer Meta-Analyse 39 Studien ein, zu denen Sie Zugang zu den individuellen Patientendaten haben. Die Studie TECOS wurde nicht eingeschlossen, obwohl Ihnen auch hierfür die Daten vorliegen. Wir können Ihnen da nicht ganz folgen.
- Wie im Dossierabschnitt Fragestellung beschrieben dient die vorliegende gepoolte Analyse der 39 randomisierten Studien dazu, Evidenz zum Endpunkt Diabetische Retinopathien über TECOS hinaus darzustellen (Seite 66).
- So ist es möglich zu überprüfen, ob sich der gezeigte Effekt in TECOS durch andere Studien bestätigen oder widerlegen lässt.
- Und diese Studiendaten basierend auf insgesamt 30.000 Patientenjahren zeigen keinerlei Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Diabetischen Retinopathie und Sitagliptin.
Gepoolte Analyse:
Für die Metaanalyse mit IPD schließen Sie lediglich Ihre Studienliste als primäre Informationsquelle heran. Darüber hinaus ist die Informationsbeschaffung durch die Selektion in weiten Teilen nicht nachvollziehbar, da nicht konsistent mit den einzelnen eingeschlossenen Studien und den dazugehörigen Dokumenten, wie Publikationen oder Studienregistereinträgen, umgegangen wird. Wir können Ihnen da nicht folgen.
- Dieser Sachverhalt lässt sich wie folgt klären:
- Über die bibliografische Literaturrecherche wie auch die Suche in Studienregistern konnte keine weitere Studien über jene in der Studienliste identifiziert werden, die alle Einschlusskriterien erfüllte.
- Dementsprechend spielte die Studienliste als Informationsquelle eine besondere Rolle.
Reaktiv, falls die zwei Studien ohne Datenzugang angesprochen werden:
- Für diese beiden Studien wurden im Dossier die aggregierten Studiendaten ergänzend zu den Ergebnissen der gepoolten Analyse beschrieben, da wir keinen Zugang zu den patientenindividuellen Daten zu allen Studienarme hatten.
- In der Liraglutid-Studie trat weder unter Sitagliptin noch im Kontrollarm ein Ereignis auf.
- In der 4-armigen HARMONY-3 Studie wurden innerhalb von 3 Jahren 7 Ereignisse unter Sitagliptin und 30 Ereignisse in den drei Kontrollarmen beobachtet.
Gepoolte Analyse:
Retinopathien in SUSTAIN 2 (vs. Semaglutid ): mehr Ereignisse unter Sita vs. Semaglutid: bestätigt Schadenssignal aus TECOS
- Nein, das tut diese Studie nicht.
- Der Grund, warum die Studie ausgeschlossen wurde, ist folgender:
- In der Studie waren 25% der eingeschlossenen Patienten Asiaten.
- In Japan wird im Gegensatz zur Europäischen Zulassung mit einer Dosierung von 50 mg begonnen.
- Dementsprechend ist unklar, wie viele Patienten Sita 50mg bekommen haben.
Gepoolte Analyse:
Zu ihrer Metaanalyse mit 39 Studien: den Zusammenhang mit der zVT hätten sie allerdings schon herstellen müssen; das haben wir Ihnen in der Mitschrift aufgetragen.
- Im Dossierabschnitt Weitere Untersuchungen wurde über 200 Seiten sämtliche verfügbare Evidenz zur Befristungsauflage “Diabetische Retinopathien” dargestellt.
- Hier findet sich auch die Gegenüberstellung von Sitagliptin zur zVT.
- Die Metaanalyse der Studie P803, P024 und Harmony-3 zeigt einein numerischer Vorteil zugunsten von Sitatliptin (8 vs. 15 Ereignisse).
Ihre Metaanalyse mit Sita 100 mg schließt GFR> 50 ein, heute ist Sita 100 mg für GFR >45 zugelassen. Wir können Ihnen da nicht ganz folgen.
- Die vorliegende Meta-Analyse orientiert sich an einem in 2011 präspezifizierten Analyseprotokoll.
- Entsprechend diesem Protokoll wurden aussschliesslich Daten von Patienten mit 100 mg berücksichtigt.
- Das Ziel der heutigen Nutzenbewertung ist die Klärung offener Fragen im Zusammenhang mit den drei Befristungsauflagen aus der Wiederbewertung innerhalb eines Bestandmarktverfahrens.
- Daher ist aus unserer Sicht, der Fokus auf Daten von Patienten mit 100mg adäquat.
Asiaten, Japaner, Nichtjapanische Asiaten Für uns ist nicht nachvoollziehbar, wie Sie hier vorgangen sind. Mal schließen Sie Japaner aus (Meta-Analyse), dann wiederum schließen Sie Koreaner ein. Wir können Ihnen da wirklich nicht folgen.
- Der Sachverhalt lässt durch die Unterschiede in denFachinformationen erklären.
- Entsprechend dem Protokoll für die gepoolte Analyse wurden aussschliesslich Daten von Patienten mit 100 mg berücksichtigt.
- Das führte dazu, dass japanische Studien ausgeschlossen wurden.
- Denn in Japan wird entsprechend der japanischen Fachinformation mit einer Dosierung von 50 mg begonnen.
• Im Gegensatz dazu entspricht die Fachinformation in anderen asiatischen Länder wie zum Beispiel Korea jener der Europäischen Zulassung.
Dazu empfiehlt die Geschaftsstelle, dass - wenn notig - ggf. auch Safety-Studiendaten,
welche nicht ggO. der zweckmaBigen Vergleichstherapie generiert wurden, herangezogen
werden.
• Dass heißt 100mg Dosierung von Beginn an.
