Síndrome colestática Flashcards
Qual a principal causa de icterícia no pós-natal imediato? Qual a fisiopatologia desse quadro? Em quanto tempo tende a regredir?
A icterícia no período pós-natal imediato, é, com maior freqüência, secundária a um atraso na maturação da UGT hepática, enzima responsável pela conjugação da bilirrubina, condição chamada de “icterícia fisiológica”. A hiperbilirrubinemia indireta desses lactentes melhora em torno do final da primeira semana de vida, quando a UGT torna-se plenamente funcional.
Que outra causa comum de icterícia pode ser observada no período neonatal? Como é sua evolução?
Uma segunda causa frequente de icterícia neonatal, em decorrência de hiperbilirrubinemia indireta, é a icterícia relacionada ao leite materno, uma condição benigna observada em 2,4% a 15% dos recém-nascidos. Em geral, nessa situação, a icterícia inicia-se na segunda semana de vida e pode persistir além da décima semana, nos lactentes em aleitamento materno exclusivo. A patogênese desse processo não é claramente compreendida, mas a concentração elevada de pregnane-3(α),20(β)-diol, a atividade da lipase e/ou a p-glicuronidase em algumas amostras de leite podem exercer um papel na elevação persistente da bilirrubina indireta.
Que outras causas de bilirrubinemia indireta podem ser observadas em neonatos além da icterícia fisiológica e da icterícia relacionada ao leite materno?
Outras causas menos comuns de hiperbilirrubinemia indireta resultam de mutações genéticas no gene da UGT.
O que é a síndrome de Crigler Najjar? Quais as suas formas?
É uma doença resultante de uma mutação genética no gene de UGT. A síndrome de CN pode apresentar-se de duas formas, que apresentam diferentes graus de hiperbilirrubinemia. Os pacientes portadores de CN tipo I evoluem com hiperbilirrubinemia grave, enquanto as formas mais leves são observadas nos pacientes com CN tipo II, bem como na síndrome de Gilbert. O defeito genético observado na síndrome de Crigler-Najjar tipo II parece diminuir a glicuronidação da bilirrubina e do fenol, por meio da redução da ligação da bilirrubina a UGT1, deixando outras isoformas da UGT codificadas pelo lócus do gene UGT não afetadas. O impacto dessa mutação não é tão grave, e os pacientes são capazes de produzir monoglicuronideo de bilirrubina e uma pequena fração de diglicuronideo, o que permite um fenótipo hiperbilirrubinemico mais leve.
O que é a síndrome de Gilbert? Qual o defeito genético envolvido?
É uma doença resultante de uma mutação no gene da UGT. Nos pacientes com síndrome de Gilbert, embora possa ocorrer uma mutação na região codificadora do gene UGT1, a alteração mais comum ocorre na região reguladora do gene UGT1, na qual uma mutação do elemento TATAA diminui a expressão de transcrição da UGT1.
Como é o prognóstico e a abordagem de pacientes com doenças relacionadas a mutações na UGT? (Gilbert e Crigler Najjar)
Embora a evolução clinica dos pacientes portadores de síndrome CN tipo II e de Gilbert seja favorável, as crianças com CN tipo I necessitam uso prolongado de fototerapia e, em ultima analise, transplante hepático, em vista do grande risco de encefalopatia por impregnação do córtex cerebral e dos gânglios da base pela bilirrubina.
Quais as principais diferenças da hiperbilirrubinemia direta e indireta em neonatos?
De modo diferente da hiperbilirrubinemia indireta, que pode ser fisiológica, a elevação da bilirrubina direta correlaciona-se sempre com estados patológicos, traduzindo a presença de comprometimento do fluxo biliar por doença hepatocelular ou biliar. Nessas situações, a bilirrubina conjugada aumenta no soro e nos tecidos. Portanto, esses casos requerem exploração clínica e laboratorial urgente, e a terapia deve ser iniciada o mais rápido possível, para minimizar as conseqüências da patologia em questão e da própria colestase.
Qual a definição de colestase? Quando podemos classificá-la como neonatal?
Colestase é o termo utilizado para descrever a redução ou ausência do fluxo biliar canalicular, com elevação dos níveis séricos de todos os componentes da bile, sendo mais comumente avaliada por meio da elevação da bilirrubina direta. Deve ser considerado na síndrome de colestase neonatal, quando a mesma se inicia até os 3 meses de vida. A freqüência da colestase neonatal varia de 1:5.000 a 1:9.000 nascidos vivos.
Como é feito o screening para colestase?
Nenhum teste de screening pode predizer qual criança irá apresentar colestase. Então a detecção de colestase se baseia no reconhecimento clínico de icterícia, da presença de fezes claras e/ou urina escura pelos pais e/ou cuidadores. Entretanto, estes achados clínicos são um método imperfeito de detectar colestase.
Como é feito o rastreio para colestase em crianças?
O Guideline de Colestase (2004) recomenda dosagem de bilirrubina total e direta de todas as crianças com icterícia até a segunda semana de vida. Entretanto, crianças alimentadas ao seio materno sem alterações clínicas ao exame físico podem ser reavaliadas apenas na terceira semana e persistindo a icterícia realizar as dosagens séricas das bilirrubinas.
Como podemos classificar as colestases?
A colestase é classificada, do ponto de vista anatômico, em colestase intra-hepática (CIH) e colestase extra-hepática (CEH).
Qual a participação das CIH entre as causas de colestase? Quais as principais etiologias?
A CIH representa 60% a 70% de todas as causas de colestase neonatal e os principais grupos de doenças envolvidos são: infecção congênita, doenças metabólicas, hipoplasia das vias biliares intra-hepáticas, tóxico-medicamentoso, transinfecciosa, genético-cromossômica e idiopática.
Qual a participação das CEH entre as causas de colestase? Qual a principal etiologia envolvida?
A CEH representa 30% a 40% de todas as causas de colestase neonatal e a principal doença envolvida é a atresia das vias biliares extra-hepáticas (AVBEH).
Quais os mecanismos patológicos envolvidos nas CIH?
Na CIH, a patogênese depende da etiologia envolvida. De forma geral, a colestase ocorre quando há alterações nos diferentes elementos que interferem na secreção biliar: 1) diminuição da fração dependente dos ácidos biliares, seja por deficiência de síntese, ou por suas alterações qualitativas; 2) diminuição da fração independente dos ácidos biliares; 3) alterações na permeabilidade da membrana canalicular; e 4) disfunção dos microfilamentos contráteis do hepatócito.
O que é a deficiência de alfa-1-antitripsina?
A alfa-1 -antitripsina é uma glicoproteína produzida, especialmente, no figado, cuja propriedade é inativar a elastase dos neutrófilos e outras proteases. A sua deficiência manifesta-se, em geral, com doença hepática em crianças e enfisema de início precoce em adultos.
Como é feita a classificação genética da deficiência de alfa-1-antitripsina?
As variantes da alfa-1-antitripsina são identificadas pela heterogeneidade eletroforética e classificadas pelo sistema Pi (protease inhibitor). O fenótipo mais comum, que corresponde a uma produção normal de alfa-1 -antitripsina, e o PiMM. A variante Z é a que mais se associa à doença hepática.
Como é a evolução clínica de pacientes com deficiência de alfa-1-antitripsina?
Do ponto de vista clínico, a criança apresenta icterícia colestática de inicio precoce, que em geral desaparece nos meses seguintes. Alguns pacientes apresentam evolução para cirrose hepática, em geral insidiosa. A patogenia da doença hepática tem sido difícil de ser explicada, já que apenas 10% a 20% dos pacientes PiZZ desenvolvem hepatopatias, apesar do fato de todos terem a mesma mutação genética.
Como os exames laboratoriais podem auxiliar no diagnóstico da deficiência de alfa-1-antitripsina? Que cuidados devemos ter ao interpretar esse resultado?
Em relação aos exames laboratoriais, níveis baixos de alfa-1-globulina na eletroforese de proteína convencional são sugestivos da doença, pois 90% da alfa-1-globulina é constituída pela alfa- 1-antitripsina. Além disso, a dosagem específica da alfa-1-antitripsina sérica, em geral, encontra-se diminuída (< 100 mg/dl). Vale lembrar, no entanto, que os níveis séricos da alfa-1-antitripsina aumentam em estados inflamatórios e, sendo assim, níveis normais dessa substância não excluem a possibilidade do diagnóstico. A determinação do fenótipo (PiZZ), por meio da eletroforese, é o exame que estabelece o diagnóstico definitivo da deficiência de alfa-1-antitripsina.
Quais os principais achados histopatológicos da deficiência de alfa-1-antitripsina?
Do ponto de vista histológico, os achados podem ser similares aos da AVBEH, com fibrose portal e proliferação ductular, ou com rarefação dos ductos biliares intra-hepáticos. Após 12 semanas de vida, podem ser observadas inclusões globulares citoplasmáticas PAS-positivas e diastasesresistentes, especialmente nos hepatócitos periportais. Os depósitos de alfa-1-antitripsina nos hepatócitos podem ser detectados por meio da imuno-histoquímica.
Qual o tratamento para a deficiência de alfa-1-antitripsina?
O tratamento é apenas de suporte. Alguns autores recomendam o uso da colchicina, como antifibrótico, e do ácido ursodesoxicólico, como colerético. O transplante hepático está indicado nos pacientes que evoluem para cirrose hepática.
Em que situações devemos pensar em fibrose cística como etiologia para síndrome colestática?
A possibilidade de fibrose cística deve ser avaliada, especialmente, nos RN colestáticos com baixo ganho ponderal, diarréia, mesmo em aleitamento materno exclusivo, e/ou manifestações respiratórias.
Como é o tratamento do quadro colestático de pacientes com fibrose cística?
A terapêutica envolve orientações dietéticas, reposição de enzimas pancreáticas, fisioterapia e o uso do ácido ursodesoxicólico (20 a 30 mg/kg/dia). Como os pacientes portadores de fibrose cística podem desenvolver cirrose biliar, o transplante hepático está indicado em pacientes selecionados.
Quais as principais manifestações clínicas da galactosemia?
Os sinais e sintomas iniciam-se nos primeiros dias de vida após a ingestão de leite materno ou fórmula infantil com lactose; podendo-se observar sinais de hipoglicemia, vômitos, letargia, diarréia, icterícia, hepatomegalia, sinais de insuficiência hepática aguda grave, tubulopatia, catarata, aumento da pressão intracraniana, edema cerebral e hemólise. Alterações na capacidade bactericida e fagocítica dos neutrófilos são comuns, sendo a sepse por E. coli muito freqüente. A criança pode apresentar-se cirrótica, já ao nascimento.
Que alterações laboratoriais podem auxiliar no diagnóstico de galactosemia?
Do ponto de vista laboratorial, observa-se galactosemia, galactitolúria, galactosúria e acúmulo de metabólitos tóxicos como o galactitol e galactose-1 fosfato. Assim, a pesquisa de substâncias redutoras na urina é positiva e a cromatografia de glicídios demonstra excreção aumentada de galactose. O diagnóstico é confirmado pela dosagem da atividade da enzima nos eritrócitos.
Qual o tratamento para galactosemia?
O tratamento baseia-se na exclusão definitiva da galactose da dieta, o que pode resultar na reversão de condições que ameaçam a vida do paciente, desde que a dieta seja instituída precocemente.Caso contrário, o paciente pode evoluir com sequelas permanentes, como complicações neurológicas, hormonais ou mesmo óbito por insuficiência hepática. Apesar da dieta adequada, podem ser observados deficiência ovariana e déficit intelectual, pela exposição intra-útero à galactose.O diagnóstico pré-natal é possível, sendo recomendada a exclusão da lactose da dieta materna durante a gestação.
O que é a síndrome de Allagile?
A síndrome de Alagille, doença de herança autossômica dominante, relacionada com deleções no cromossomo 20, é causa comum de icterícia colestática de início precoce, acompanhada de hipocolia ou acolia fecal transitória, baixo peso ao nascer, intensa hipercolesterolemia, xantomas e prurido.
Como é feito o diagnóstico da síndrome de Allagile?
O diagnóstico baseia-se no achado de pelo menos três das características descritas: - colestase crônica (histologia hepática: ductopenia); - cardiopatia congênita (especialmente a estenose pulmonar periférica); - vértebras em asa de borboleta (ou aumento da distancia interpeduncular); - embriotóxon posterior; - fácies característica (fronte alargada, queixo pontiagudo e proeminente, aparência triangular da face, hipertelorismo).
Em que consiste o tratamento para colestase na síndrome de Allagile?
O tratamento consiste no suporte nutricional, com complemento vitamínico e uso do ácido ursodesoxicólico.O prognóstico é variável. Em alguns casos existe indicação do transplante hepático por qualidade de vida insatisfatória (prurido refratário ao tratamento clínico) ou por hipertensão portal e insuficiência hepatocelular.
O que são as colestases intra-hepáticas familiares progressivas?
As patologias classificadas como colestase intra-hepática familiar progressiva (Progressive familial intrahepatic cholestasis - PFIC) envolvem um grupo de doenças hereditárias, autossômicas recessivas, caracterizadas por doença hepática colestática, sem anormalidades estruturais hepatobiliares. Os mecanismos fisiopatológicos dessas patologias envolvem alterações na função de excreção hepática, especificamente, na geração do fluxo biliar.
Qual o mecanismo fisiopatológico envolvido nas PFICs?
O processo da formação da bile requer transporte ativo através da membrana basolateral (sinusoidal) do hepatócito, seguido de movimento transcelular por uma variedade de mecanismos, tendo como evento final o transporte ativo para o espaço canalicular entre os hepatócitos. O fenótipo da PFIC é a expressão clínica que reflete alterações em algum dos muitos genes que expressam proteínas importantes para formação da bile.
Qual a apresentação clínica dos pacientes com PFIC? Que características laboratoriais são típicas desse tipo de colestase?
Os pacientes cursam com colestase no período neonatal ou mais tardiamente (lactentes). São observadas hipocolia ou acolia fecal e hepatomegalia. Sugerem o diagnostico dessa entidade a GGT e o colesterol dentro da normalidade, apesar do quadro colestático, com esteatorreia e intenso prurido.
Como é o tratamento clínico para as PFICs?
O tratamento clínico baseia-se no suporte nutricional, complemento vitamínico e uso do ácido ursodesoxicólico.Apesar dos avanços ocorridos no conhecimento do transporte biliar, os progressos no tratamento do prurido não são evidentes na prática clínica.Vale ressaltar, no entanto, que a derivação biliar externa é uma opção terapêutica no tratamento do prurido refratário dos pacientes portadores de colestase intra-hepática familiar progressiva, melhorando, de modo evidente, a qualidade de vida destes pacientes. O prognóstico desses pacientes não é favorável, observando-se, habitualmente, a persistência de colestase crônica, hipodesenvolvimento e evolução para cirrose hepática. Assim, é comum a indicação de transplante hepático para essas crianças.
O que é a atresia de vias biliares extrahepática?
A AVBEH é o resultado final de um processo inflamatório destrutivo que afeta os ductos biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos conduzindo à fibrose e à obliteração do trato biliar em qualquer ponto do porta hepatis até ao duodeno. A doença ocorre em duas formas clínicas: 1) o tipo embriônico ou fetal, em que o início da colestase neonatal é precoce, com icterícia desde o nascimento, podendo estar associada a outras anomalias congênitas, e 2) a forma perinatal ou “adquirida”, que representa a maioria dos casos, em que a colestase neonatal tem um início mais tardio, com um intervalo livre entre a icterícia fisiológica e a icterícia patológica e sem anomalias congênitas associadas.
Por que a AVBEH é um importante hipótese a ser descartada na investigação de colestase?
Como a AVBEH é uma doença que necessita de uma abordagem cirúrgica precoce, o primeiro passo diante de uma criança com colestase neonatal é afastar a possibilidade de estarmos diante de uma criança com AVBEH.
Que achados são sugestivos, em um quadro de síndrome colestática, de etiologia por AVBEH?
Existem quatro itens sugestivos de AVBEH: 1) peso de nascimento normal; 2) inicio da acolia fecal precoce (média de 16 dias); 3) persistência da acolia, e 4) aumento da consistência do fígado.
Que achados do podem dar pistas para diferentes etiologias de colestase?
Anorexia e vômitos podem indicar doença metabólica, enquanto que a presença de sopro cardíaco, anormalidades vertebrais e o embriotóxon posterior são altamente sugestivos de síndrome de Alagille. Infecções congênitas freqüentemente se associam a baixo peso de nascimento, microcefalia e coriorretinite. GGT normal ou baixa sugere doença de Byler ou colestase intra-hepática familiar progressiva.
Que exames laboratoriais podem ser solicitados par elucidar a causa de síndromes colestáticas?
Sorologia: excluir as principais infecções congênitas, como sífilis, citomegalovirus, toxoplasmose, rubéola, herpes simples, hepatite B. Urina: pesquisa de substancias redutoras na urina, triagem para erro inato do metabolismo, urocultura, PCR para citomegalovirus. Dosagem de alfa 1-antitripsina
Que exames de imagem podem auxiliar na elucidação da etiologia de síndromes colestáticas?
Tubagem duodenal; ultrassom; cintilografia hepatobiliar; CPRE; biópsia; colangioressonância
