Síndrome colestática Flashcards
Qual a principal causa de icterícia no pós-natal imediato? Qual a fisiopatologia desse quadro? Em quanto tempo tende a regredir?
A icterícia no período pós-natal imediato, é, com maior freqüência, secundária a um atraso na maturação da UGT hepática, enzima responsável pela conjugação da bilirrubina, condição chamada de “icterícia fisiológica”. A hiperbilirrubinemia indireta desses lactentes melhora em torno do final da primeira semana de vida, quando a UGT torna-se plenamente funcional.
Que outra causa comum de icterícia pode ser observada no período neonatal? Como é sua evolução?
Uma segunda causa frequente de icterícia neonatal, em decorrência de hiperbilirrubinemia indireta, é a icterícia relacionada ao leite materno, uma condição benigna observada em 2,4% a 15% dos recém-nascidos. Em geral, nessa situação, a icterícia inicia-se na segunda semana de vida e pode persistir além da décima semana, nos lactentes em aleitamento materno exclusivo. A patogênese desse processo não é claramente compreendida, mas a concentração elevada de pregnane-3(α),20(β)-diol, a atividade da lipase e/ou a p-glicuronidase em algumas amostras de leite podem exercer um papel na elevação persistente da bilirrubina indireta.
Que outras causas de bilirrubinemia indireta podem ser observadas em neonatos além da icterícia fisiológica e da icterícia relacionada ao leite materno?
Outras causas menos comuns de hiperbilirrubinemia indireta resultam de mutações genéticas no gene da UGT.
O que é a síndrome de Crigler Najjar? Quais as suas formas?
É uma doença resultante de uma mutação genética no gene de UGT. A síndrome de CN pode apresentar-se de duas formas, que apresentam diferentes graus de hiperbilirrubinemia. Os pacientes portadores de CN tipo I evoluem com hiperbilirrubinemia grave, enquanto as formas mais leves são observadas nos pacientes com CN tipo II, bem como na síndrome de Gilbert. O defeito genético observado na síndrome de Crigler-Najjar tipo II parece diminuir a glicuronidação da bilirrubina e do fenol, por meio da redução da ligação da bilirrubina a UGT1, deixando outras isoformas da UGT codificadas pelo lócus do gene UGT não afetadas. O impacto dessa mutação não é tão grave, e os pacientes são capazes de produzir monoglicuronideo de bilirrubina e uma pequena fração de diglicuronideo, o que permite um fenótipo hiperbilirrubinemico mais leve.
O que é a síndrome de Gilbert? Qual o defeito genético envolvido?
É uma doença resultante de uma mutação no gene da UGT. Nos pacientes com síndrome de Gilbert, embora possa ocorrer uma mutação na região codificadora do gene UGT1, a alteração mais comum ocorre na região reguladora do gene UGT1, na qual uma mutação do elemento TATAA diminui a expressão de transcrição da UGT1.
Como é o prognóstico e a abordagem de pacientes com doenças relacionadas a mutações na UGT? (Gilbert e Crigler Najjar)
Embora a evolução clinica dos pacientes portadores de síndrome CN tipo II e de Gilbert seja favorável, as crianças com CN tipo I necessitam uso prolongado de fototerapia e, em ultima analise, transplante hepático, em vista do grande risco de encefalopatia por impregnação do córtex cerebral e dos gânglios da base pela bilirrubina.
Quais as principais diferenças da hiperbilirrubinemia direta e indireta em neonatos?
De modo diferente da hiperbilirrubinemia indireta, que pode ser fisiológica, a elevação da bilirrubina direta correlaciona-se sempre com estados patológicos, traduzindo a presença de comprometimento do fluxo biliar por doença hepatocelular ou biliar. Nessas situações, a bilirrubina conjugada aumenta no soro e nos tecidos. Portanto, esses casos requerem exploração clínica e laboratorial urgente, e a terapia deve ser iniciada o mais rápido possível, para minimizar as conseqüências da patologia em questão e da própria colestase.
Qual a definição de colestase? Quando podemos classificá-la como neonatal?
Colestase é o termo utilizado para descrever a redução ou ausência do fluxo biliar canalicular, com elevação dos níveis séricos de todos os componentes da bile, sendo mais comumente avaliada por meio da elevação da bilirrubina direta. Deve ser considerado na síndrome de colestase neonatal, quando a mesma se inicia até os 3 meses de vida. A freqüência da colestase neonatal varia de 1:5.000 a 1:9.000 nascidos vivos.
Como é feito o screening para colestase?
Nenhum teste de screening pode predizer qual criança irá apresentar colestase. Então a detecção de colestase se baseia no reconhecimento clínico de icterícia, da presença de fezes claras e/ou urina escura pelos pais e/ou cuidadores. Entretanto, estes achados clínicos são um método imperfeito de detectar colestase.
Como é feito o rastreio para colestase em crianças?
O Guideline de Colestase (2004) recomenda dosagem de bilirrubina total e direta de todas as crianças com icterícia até a segunda semana de vida. Entretanto, crianças alimentadas ao seio materno sem alterações clínicas ao exame físico podem ser reavaliadas apenas na terceira semana e persistindo a icterícia realizar as dosagens séricas das bilirrubinas.
Como podemos classificar as colestases?
A colestase é classificada, do ponto de vista anatômico, em colestase intra-hepática (CIH) e colestase extra-hepática (CEH).
Qual a participação das CIH entre as causas de colestase? Quais as principais etiologias?
A CIH representa 60% a 70% de todas as causas de colestase neonatal e os principais grupos de doenças envolvidos são: infecção congênita, doenças metabólicas, hipoplasia das vias biliares intra-hepáticas, tóxico-medicamentoso, transinfecciosa, genético-cromossômica e idiopática.
Qual a participação das CEH entre as causas de colestase? Qual a principal etiologia envolvida?
A CEH representa 30% a 40% de todas as causas de colestase neonatal e a principal doença envolvida é a atresia das vias biliares extra-hepáticas (AVBEH).
Quais os mecanismos patológicos envolvidos nas CIH?
Na CIH, a patogênese depende da etiologia envolvida. De forma geral, a colestase ocorre quando há alterações nos diferentes elementos que interferem na secreção biliar: 1) diminuição da fração dependente dos ácidos biliares, seja por deficiência de síntese, ou por suas alterações qualitativas; 2) diminuição da fração independente dos ácidos biliares; 3) alterações na permeabilidade da membrana canalicular; e 4) disfunção dos microfilamentos contráteis do hepatócito.
O que é a deficiência de alfa-1-antitripsina?
A alfa-1 -antitripsina é uma glicoproteína produzida, especialmente, no figado, cuja propriedade é inativar a elastase dos neutrófilos e outras proteases. A sua deficiência manifesta-se, em geral, com doença hepática em crianças e enfisema de início precoce em adultos.
Como é feita a classificação genética da deficiência de alfa-1-antitripsina?
As variantes da alfa-1-antitripsina são identificadas pela heterogeneidade eletroforética e classificadas pelo sistema Pi (protease inhibitor). O fenótipo mais comum, que corresponde a uma produção normal de alfa-1 -antitripsina, e o PiMM. A variante Z é a que mais se associa à doença hepática.
Como é a evolução clínica de pacientes com deficiência de alfa-1-antitripsina?
Do ponto de vista clínico, a criança apresenta icterícia colestática de inicio precoce, que em geral desaparece nos meses seguintes. Alguns pacientes apresentam evolução para cirrose hepática, em geral insidiosa. A patogenia da doença hepática tem sido difícil de ser explicada, já que apenas 10% a 20% dos pacientes PiZZ desenvolvem hepatopatias, apesar do fato de todos terem a mesma mutação genética.
Como os exames laboratoriais podem auxiliar no diagnóstico da deficiência de alfa-1-antitripsina? Que cuidados devemos ter ao interpretar esse resultado?
Em relação aos exames laboratoriais, níveis baixos de alfa-1-globulina na eletroforese de proteína convencional são sugestivos da doença, pois 90% da alfa-1-globulina é constituída pela alfa- 1-antitripsina. Além disso, a dosagem específica da alfa-1-antitripsina sérica, em geral, encontra-se diminuída (< 100 mg/dl). Vale lembrar, no entanto, que os níveis séricos da alfa-1-antitripsina aumentam em estados inflamatórios e, sendo assim, níveis normais dessa substância não excluem a possibilidade do diagnóstico. A determinação do fenótipo (PiZZ), por meio da eletroforese, é o exame que estabelece o diagnóstico definitivo da deficiência de alfa-1-antitripsina.
Quais os principais achados histopatológicos da deficiência de alfa-1-antitripsina?
Do ponto de vista histológico, os achados podem ser similares aos da AVBEH, com fibrose portal e proliferação ductular, ou com rarefação dos ductos biliares intra-hepáticos. Após 12 semanas de vida, podem ser observadas inclusões globulares citoplasmáticas PAS-positivas e diastasesresistentes, especialmente nos hepatócitos periportais. Os depósitos de alfa-1-antitripsina nos hepatócitos podem ser detectados por meio da imuno-histoquímica.
Qual o tratamento para a deficiência de alfa-1-antitripsina?
O tratamento é apenas de suporte. Alguns autores recomendam o uso da colchicina, como antifibrótico, e do ácido ursodesoxicólico, como colerético. O transplante hepático está indicado nos pacientes que evoluem para cirrose hepática.
Em que situações devemos pensar em fibrose cística como etiologia para síndrome colestática?
A possibilidade de fibrose cística deve ser avaliada, especialmente, nos RN colestáticos com baixo ganho ponderal, diarréia, mesmo em aleitamento materno exclusivo, e/ou manifestações respiratórias.
Como é o tratamento do quadro colestático de pacientes com fibrose cística?
A terapêutica envolve orientações dietéticas, reposição de enzimas pancreáticas, fisioterapia e o uso do ácido ursodesoxicólico (20 a 30 mg/kg/dia). Como os pacientes portadores de fibrose cística podem desenvolver cirrose biliar, o transplante hepático está indicado em pacientes selecionados.
Quais as principais manifestações clínicas da galactosemia?
Os sinais e sintomas iniciam-se nos primeiros dias de vida após a ingestão de leite materno ou fórmula infantil com lactose; podendo-se observar sinais de hipoglicemia, vômitos, letargia, diarréia, icterícia, hepatomegalia, sinais de insuficiência hepática aguda grave, tubulopatia, catarata, aumento da pressão intracraniana, edema cerebral e hemólise. Alterações na capacidade bactericida e fagocítica dos neutrófilos são comuns, sendo a sepse por E. coli muito freqüente. A criança pode apresentar-se cirrótica, já ao nascimento.
Que alterações laboratoriais podem auxiliar no diagnóstico de galactosemia?
Do ponto de vista laboratorial, observa-se galactosemia, galactitolúria, galactosúria e acúmulo de metabólitos tóxicos como o galactitol e galactose-1 fosfato. Assim, a pesquisa de substâncias redutoras na urina é positiva e a cromatografia de glicídios demonstra excreção aumentada de galactose. O diagnóstico é confirmado pela dosagem da atividade da enzima nos eritrócitos.
