Sélection de doses optimales chez l'humain Flashcards
Nommer les doses définis dans la phase 1a et 1b.
Phase 1a: Single ascending doses
Phase 1b: Multiple ascending doses
Effet de la nourriture
Comment s’appelle la première phase chez l’humain?
FIH ou FIM (First in human or First in men)
*Que priorise-t-on dans les FIH ou FIM?
La sécurité des études FIH (l’innocuité)
Quels sont les objectifs secondaires de la FIH?
1)Les paramètres pharmacocinétiques
2) La détermination de la dose maximale tolérée
Comment pouvons-nous nous assurer de la sécurité en FIH?
Par la détermination de la dose de départ
Pourquoi est-il éthiquement accepté de faire des tests d’innocuité sur des volontaires sains?
La première dose administrée va toujours être la dose la plus faible à laquelle on observe aucun effet indésirable (NOAEL)
*Quels sont les points importants à considérer dans les FIHs du point de vue des résultats des phases pré-cliniques?
1) Pouvoir prédictif des modèles animaux
2) La toxicité arrive rapidement ou plus lentement
3) Toutes les données de biomarqueurs
4) Métabolites actifs?
5) Calcul de la dose initiale sécuritaire chez l’animal
6) Courbe dose-réponse
7) Intervalle de doses vs cible
8) PK linéaire/ non-linéaire
*Quels sont les points importants à considérer dans les FIHs du point de vue du profil de la drogue?
1) Premier de sa classe (y’a-t-il des comparateurs semblables)
2) Formulation
3) Mécanisme d’action
4) Alternatives?
5) Biologiques
6) Schéma posologique proposé
Nommer une différence majeure entre le SAD et le MAD?
Pour le MAD, les écarts entre les doses sont plus faibles
Quel est le but d’un design hybride?
Accélérer le processus dev du médicament + diminuer $$
Quel est le critère premier pour établir la dose de départ?
Les effets secondaires qui ne sont pas prévus par les données non-cliniques
Quelle est la première étape dans l’établissement d’une dose de départ?
connaître le profil de notre molécule ( biologiques vs chimique)
*Quel est un élément clé à l’établissement d’une premier dose?
On ne souhaite rien observer à la première dose
Qu’arrive-t-il dans l’éventualité qu’on observe un effet secondaire à la première dose?
effet mineur est accepté
effet majeur (fail!!)
Quels sont les nombres de sujets par cohortes observés?
8 à 12 sujets par cohortes
Quel est le protocole de recherche le plus utilisé pour trouver la dose de départ?
L’échelle allométrique ( dose toxique animal et translation vers l’humain
Quelle est l’approche traditonnelle pour trouver la dose de départ?
Commencer avec le NOAEL
Vrai ou Faux? Les grosses molécules peuvent suivre le modèle traditionnel en tout temps?
Faux, seulement s’il n’y a pas d’effets secondaires trouvés
Quels sont les exceptions sur la dose de départ selon la FDA?
1) S’applique seulement aux med avec une exposition dans le sang
2) Il faut pas aller au-delà de la dose maximale permise
3) Ne s’applique pas aux produits dérivés d’hormones, etc
*Qu’est-ce que le NOAEL?
La dose maximale pour lequel il n’y a aucun effet observé
Quel est le premier modèle proposé par la FDA pour déterminer la dose initiale max?
NOAEL
D’autres facteurs doivent être pris en compte pour la det. de la dose initale, lesquels?
Médicament qui touche le système immunitaire
Med pour lequel on connaît pas trop la cible
Modèle animaux dispo sont d’une pertinence discutable
Vrai ou Faux? Les données du guideline sont pour déterminer la première dose de SAD et de MAD?
Faux, les données du guideline sont pour déterminer la première dose SAD
Est-ce possible de fixer la même dose (SAD) pour la cohorte de MAD?
Oui, mais elle peut pas être plus haute que celle du SAD
Vrai ou Faux? La plupart des espèces sensibles ont la plus faible exposition cliniquement pertinente ( Cmax ou AUC) à la NOAEL?
Vrai
Comment calcule-t-on la dose équivalente chez l’humain?
HED(mg/kg)= Dose animale (mg/kg) X (km animal/km humain)
ou Km=poids(kg) divisé par la surface corporelle (m2)
Que faire lorsqu’on a pas d’espèce animale pertinente?
On choisit l’espèce animale la plus sensible ( celle qui à la plus faible HED)
Pourquoi établissons-nous un facteur de sécurité?
Pour tenir compte de la variabilité inhérente dans l’extrapolation
Une sensibilité plus élevée chez l’humain
Comment peut-on modifier le facteur de sécurité?
En fonction
de la molécule et ses propriétés, de son action pharmacologique, des effets secondaires (type, intensité, système affecté)
*Vrai ou Faux? Il n’est pas toujours nécessaire d’avoir un facteur de sécurité.
Faux
FITB: Par défaut, le facteur de sécurité est_______.
10x
FITB: Le facteur de sécurité peut également être déterminé par______
PAD (pharmacologie minimale de la dose de départ)/ MABEL (pour les biologiques)
Quels sont les avantages et les inconvénients du guide FDA pour FIH?
A: Facile d’utilisation
I: Vrm lié aux effets secondaires (NOAEL)
Modèle trop simple (Normalisation avec l’homme est simplifiée )
Quelle est une approche de calcul de la dose de départ?
Dose de départ= AUCp x ClH
Qu’est-ce que la phase 0?
Une phase qui n’a pas de but thérapeutique ou diagnostique et encore moins d’innocuité
Avoir des données pharmacocinétique ( BioD et clairance chez l’humain à très faible dose)
Quelles sont les conclusions importantes du Tegenero?
- Biologiques avec un certain mécanisme d’action
Nouveaux agents à action spécifique à l’espèce
Nouveaux agents ciblant le système immunitaire
(guideline ne s’applique plus s’il y a problème de système immunitaire)
Qu’est-ce qu’un groupe sentinelle?
Cohorte généralement de 2 sujets (1 placebo + 1 PA) qui passe (administration médicament) avant 1er cohorte de SAD/MAD ou chaque cohorte (que rarement)
Quelle est la distinction entre MABEL vs NOAEL?
NOAEL: Basé sur l’activité toxique
MABEL: Basé sur l’activité pharmacologique
*Expliquer le principe de la MABEL
Minimum Anticipated Biological Effect Level
plus grande dose possible qui anticiperait aucune ou la plus petite réponse biologique possible (pas seulement biologique, aussi applicable petites moins à risque (ex. petit index thérapeutique))–> fie à l’effet thérapeutique +++
Dans le design hybride, est-ce que MAD peut commencer en même temps que SAD ?
Non, jamais en même temps
Nomme 2 caractéristiques des cohortes pour la dose de départ :
Jamais les mêmes volontaires dans les cohortes différentes (rarement)
Contient généralement 8-12 patients (généralement 8)
Comment calcule-t-on HED (Human Equivalent Dose) ?
conversion se basant sur la surface corporelle (Body Surface Area, BSA)
Est-ce que le facteur de sécurité est modifié usuellement à la baisse ou la hausse ?
À la hausse jamais à la baisse
Comment est appelé la phase 0?
Microdosing
Quel est la dose environ du microdosing?
Quelle ligne directrice ?
Administre une seule dose ≤ 100 μg et ≤ 1/100ième de la NOAEL
ICH M3(R2)
Avantages phase 0 (3, peu utilisé an Amérique du Nord) :
- Moins de travaux pré-cliniques requis
- Meilleure vitesse de développement vs la sélection des molécules prometteuses
- Peut-être plus utile pour des produits biologiques
puissants vs maladies graves ou orphelines
Pourquoi phase 0 plus intéressant pour les biologiques ?
Pour les biologiques plus intéressants (spécifique à l’humain, modèle animal plus ou moins prévisible)
Étude de Tégénéro:
Est-ce que les études précliniques de tolérance, toxicité à dose répétée et d’immunohistochimie s’est avéré concluante (singe, résultat concluant, aucun es pendant 4 semaines) ?
NOAEL déterminé à quoi?
Oui
50mg/kg
Étude de phase I tegenero vise à fixer quoi (3)?
Innocuité, PK/PD et l’immunogénécité
Pour quelle raison le facteur de sécurité pour tegenero et pourquoi si grand ?
500X, biologique sépcifique à l’homme (facteur de sécurité +++)
La dose MABEL est sélectionné en fonction de quoi ?
Point de départ de la courbe dose réponse
Dans quel contexte on priorise MABEL?
Agents ou NOAEL non valides (3 conclusions de tefenero)
Comment l’augmentation de dose est géré (il n’est pas réglementé) ? [Doses répétées]
Laissée au jugement du groupe Médical, Scientifique, etc. mais doit être planifiée dans
le protocole
