Optimisation et utilisation stratégique de l'information pré-clinique à la clinique Flashcards
Pourquoi utilise-t-on l’expression “me-too” dans le domaine pharmaceutique?
Certaines molécules sur le marché sont des améliorations de molécules existantes
Pour quelles raisons l’idée de “me-too” a grandement été utilisée auparavant?
-Permet aux compagnies de réssusciter des anciennes molécules, $$ less
Quelles sont les principales composantes étudiées dans la caractérisation de PA?
-Structure
-Isomères
-Impuretés et contaminants
-Propriétés physico-chimiques (solubilité, stabilité, etc..)
Quels sont les avantages et les inconvénients des tests in-vitro?
A: Permet de détecter de manière précoce
I: N’est pas une garantie et un modèle parfaitement prédictible des études in vivo (pré)clinique
Quelle était la principale cause de rejet de molécule, il y a 30 ans et les deux principales aujourd’hui?
1) PK/F
2) Innocuité (pré)clinique et l’efficacité
Qu’est-ce que le DMPK?
Métabolisme/PK des médicaments
Pourquoi y’a-t-il eu un shift des études d’innocuité à des études exploratoires (découverte)?
Avant, quand DMPK était mauvais= reconnu comme échec de nouvelles thérapies potentielles
Mtn,
DMPK= meilleur sélection des candidats thérapeutiques (optimales) pour participer aux essais cliniques
Quel est le rôle central du DMPK?
Optimiser les composés pour les humains en équilibrant les propriétés associées à la biodisponibilité et à l’absorption, la distribution, la clairance et l’élimination et aux potentielles interactions médicamenteuses
*Vrai ou Faux? La clairance est le paramètre PK le plus représentatif, c’est le critère de sélection le plus important pour le choix du développement du médicament.
Vrai
Que permet l’allométrie?
Relie les paramètres PK in vivo à travers en espèces en fonction de la puissance des différences de poids corporel
La capacité prédictive de l’allométrie est limitée pour:
Les composés à faible clairance, car, elle ne tient pas compte des différences d’espèces dans le métabolisme.
Comment améliorer la capacité prédictive de l’allométrie (composé à faible Cl)?
1) Détermination de la clairance métabolique des préparations tissulaires in vitro humaines (hépatocytes)
2) La mise à l’échelle du corps entier
Quel paramètre est préférable pour établir des paramètres in vivo animal-humain?
La surface corporelle (BSA) préférable à l’allométrie
Nomme 2 caractéristiques importantes du LC (Lead compound)?
1) F suffisante (pré-clinique) pour Cp + effet PD mesurable
2) T1/2 plasmatique/ sanguin suffisant pour les études de PK et de PD?
Énumérer les propriétés associées aux étapes du target-to-hit, hit-to-lead ?
target-to-hit: propriétés physico-chimiques et structurelles pour trouver un bon lead (étude in silico-étude structure-activité)
hit-to-lead: Cribblage à haute capacité
DMPK in vitro
Identification de problèmes majeurs en DMPK
Énumérer les propriétés associées aux étapes du lead et lead optimization ?
Lead: Bonne biodisponibilité orale , demi-vie plasmatique/ sanguine suffisante , relation PK/PD
Lead optimization: Sélectivité, puissance & DMPK
*Quels sont les tests in-vitro nécessaires?
1) Optimisation de la RSA
(minimiser les sources de variabilités, quantiatif)
2) Méthodes validées et peu coûteuses (utilise peu de composé) (Reproductibles et utiles, P450)
3) Méthodes d’analyse génériques, sensibles et rapides ex: LC/MS
*Que fait-on en in vivo pré-clinique?
1) Optimisation propriétés difficiles à prévoir in vitro (F, Vss, PK, excrétion urinaire., etc..)
2) Planification études pharmacologies primaires/ secondaires= mesure site d’action
3) Bâtir les relations in vitro in vivo (Augmente la confiance des présomptions utilisées avec les systèmes in vitro et la prédiction chez l’homme)
Nomme particularités de chacune des classes du BCS/BDDCS (in silico):
haute perméabilité
I: Haute solubilité, beaucoup de mét (>70%) et haute perméabilité
II: Basse solubilité, beaucoup de mét (>70%) et haute perméabilité
III: Haute solubilité, faible
mét et basse perméabilité (<30%)
IV: Basse solubilité, bas mét et basse perméabilité (<30%)
Comment classe III/IV principalement éliminé ?
Sous forme inchangé (urine/bile, etc)
Comment classe I/II principalement éliminé ?
Élimination principalement via métabolisme
Quelle classe est la plus difficile à classer?
IV
De quoi dépend l’absorption de III et IV?
Transporteur uptake ou efflux
Différence entre BCS et BDDCS
BDDCS–> Biopharmaceutical Drug Disposition and Classification System
Prédit d’autres facteurs, dont propriétés physicochimiques, disposition transporteur intake/efflux
Propriétés physicochimiques (3) I-IV?
I :transporteur minimal sauf SNC
II: efflux augmente t résidence
III: transporteur efflux/uptake
IV: transporteur efflux/uptake
Effet de food intake sur classes :
I: Pas d’effet
II: Bouffe augmente AUC
III: Bouffe diminue AUC
IV: Pas de tendance
Pourquoi BCS classe II en expansion ?
Classe II en expension suite à des récentes découvertes notamment sur l’absorption (avec la prise de nourriture, ultimement augmente F), problème d’absorption de la classe II contourné
Comment prédire une mauvaise absorption ou perméabilité ?
Les règles de Lipinski
Quelles sont les règles de Lipinski?
1) 5 donneurs H-bond (OH, NH, SH)
2)10 accepteurs H-bond
3)Poids moléculaires plus grand que 500
4) Log P (octanol/eau) est plus grand que 5
5) S’applique qu’aux composés qui ne sont pas des substrats pour les transporteurs actifs
Placer 4 pratiques exploratoires/pré-clinique en ordre d’importance pour prédire (et inversement pour définir):
1) ADME in silico
2) Criblage haut débit
3) ADMET Screening (protein binding, hépato, génotoxicité, AMES, COMET, hERG)
4) Évaluation pharmacologie d’innocuité (et optimisation dose avec profil toxicité)
Quels sont les trois types d’étude préclinique pharmacologique?
-Toxicocinétique
-Sécurité
-Mécanisme possible
Quels sont les sept objectifs des études pré-clinique?
1) Faire le lien avec la découverte du médicament
2) Valider la cible thérapeutique
3) Valider le MoA
4) Établir les/la doses efficace(s)
5) Établir les paramètres d’efficacité
6) Dose toxique/Dose efficace
7)Efficacité clinique
Vrai ou Faux? Une bonne absorption mène automatiquement a une bonne bioD?
Faux
Quelle est la distinction entre l’absorption et la bioD?
Absorption: l’acte de passer à travers une membrane
BioD: Peut subir les effets du premier passage
Quels sont les trois paramètres reliées au Vd (ou distribution)?
1) Perméabilité
2) Liaison tissulaire
3) Liaison au pp
Quels sont les trois paramètres reliées au Cl (ou métabolisme-excrétion)?
Excrétion rénale (actif)
Métabolisme
Excrétion biliaire (actif)
Quels paramètres majeurs reliés à la Fa (ou libération-absorption)?
Perméabilité
Stabilité
Dissolution/solubilité
Ces trois paramètres (Cl-Vd-Fa) permettent de déterminer quels paramètres majeurs de PK?
Fa-Cl–> F (quantité systémique)
Vd-Cl–> t1/2 élimination (ID-BID->3-4?; fréquence)
*Vrai ou Faux? La clairance ne peut jamais être plus grande que son propre débit?
Vrai
*Rappel: Forte capacité de métabolisme en fonction de la molécule administrée?
Optimiser et prédire la Cl, nomme 5 présuppositions :
- Molécule en solution
- PK est linéaire in vitro et in vivo
- Métabolisme hépatique est la voie d’élimination majeure
- Système in vitro
- Hypothèse des modèles mathématiques employés
*Si j’ai une clairance 50 ml/min/kg, quelles mécanismes sont impliqués?
La clairance dépend de la filtration, réabsorption et la sécrétion
Si la Clr < GFR, la réabsorption…
domine
Si la Clr»_space; GDR, la sécrétion…
domine
Peut-on modifier F?
Orale
- + de la perméabilité et la solubilité
- + de la lipophilicité
- - taille de la molécule et nombre de liens hydrogène
-Altérer la charge ionique
-Modif. moléculaire intentionnelle
- pro-médicament idéal en optimisation de l’absorption (pas d’activité sur les cibles biologiques, grande gamme de pH, solubilité aqueuse élevée, absorption transcellulaire)
La plupart des médicaments éliminés de façon rénale sont _____________
sécrétés
Les molécules fortement métabolisée sont souvent _______________________
réabsorbés
Deux facteurs qui peuvent affecter la F (baisse) ?
Premier passage hépatique
Faible absorption
Profil idéal (PK linéaire profil absorption/élimination, métabolisme, 4, etc…) :
BCS classe I (haute solubilité/haute perméabilité)
Non métabolisé par une seule enzyme CYP450
Clairance peu affecté par IH ou administration concimittante autres drogues
Par mét par enzymes polymorphiques
Première étape pour modifier F :
Vérifier si la F correspond à la Fh calculée et prédite (Fh = 1-Eh) à partir de la clairance corporelle (Cltot) chez le rat (suffisant en première ligne habituellement)
Si Fh pas égale à celle prédite, que faire?
Métabolisme intestinal (perméabilité - efflux)
Vérifier reproductibilité dans les espèces
Formulation: Problèmes possibles
- Faible solubilité
-Faible perméabilité
-Faible biodisponibilité - Faible demi-vie et durée d’action
-Stabilité inadéquate
Dans quel contexte peut-il être nécessaire de modifier la molécule (3)?
Favoriser passage membranaire (absorption) ou augmenter solubilité aqueuse
Favoriser ciblage de tissus pour diminuer la toxicité locale
Prodrogue est idéal pour optimiser __________
l’absorption
Dans quel autre contexte est-il optimal de développer une prodrogue?
Quand il y a une limite de saturation des transporteurs, transformation prodrogue drogue devient plus soluble
Dans quel contexte est-il très intéressant de changer la formulation ?
Dans un scénario où il est impossible de changer la molécule elle-même
Quel médicament demande plus d’attention avant de passer à la phase I?
Médicaments peu solubles et/ou peu perméables (classification BCS 1 à 4)
4 avantages d’une bonne stratégie de formulation de phase I :
Améliore la biodisponibilité du composé
Réduit l’effet de la nourriture
Diminue la variabilité PK
Assurer l’évolutivité pour fabriquer le lot de produits
Quelles sont les deux classes (BCS) de drogues le plus commercialisées et les deux classes les plus en développement ?
BCS I (++)-III (haute solubilité)
BCS II(+++) - IV (Basse solubilité)
Nomme une situation où aucun effet indésirable n’est observé, mais aucune conclusion peut être fait (étude supplémentaire nécessaire):
Comment ce problème de ________________ a été visualisé?
Ici l’exemple démontre que la compagnie proposait un bon profil d’innocuité, mais pas d’effet thérapeutique, molécule non solubiliser. C aux sites thérapeutiques trop faible pour conclure sur profil d’innocuité (problème de solubilité)
Augmentation moins proportionnelle de SSC à cause de solubilité
3 étapes majeures pour évaluer l’innocuité pour transitionner pré vers clinique:
Identifier la dose de sécurité initiale et le schéma d’escalade de dose chez l’homme
Identifier les organes cibles potentiels de toxicité et déterminer s’ils sont réversibles
Identifier les paramètres de sécurité pour la surveillance clinique
6 objectifs de la phase I (transition clinique pré-requis):
Dossier complet sur la sécurité préclinique
NOAEL démontré
Dose clinique proposée pas plus élevée
Durée d’étude pas plus longue que dans les études de toxicité préclinique
Le médicament n’est pas génotoxique
Les doses dans les études de toxicité doivent démontrer la MTD, la NOAEL, la marge de sécurité et les paramètres de toxicités à surveiller
