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Dev du med-intra1 > Optimisation et utilisation stratégique de l'information pré-clinique à la clinique > Flashcards

Optimisation et utilisation stratégique de l'information pré-clinique à la clinique Flashcards

1
Q

Pourquoi utilise-t-on l’expression “me-too” dans le domaine pharmaceutique?

A

Certaines molécules sur le marché sont des améliorations de molécules existantes

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2
Q

Pour quelles raisons l’idée de “me-too” a grandement été utilisée auparavant?

A

-Permet aux compagnies de réssusciter des anciennes molécules, $$ less

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3
Q

Quelles sont les principales composantes étudiées dans la caractérisation de PA?

A

-Structure
-Isomères
-Impuretés et contaminants
-Propriétés physico-chimiques (solubilité, stabilité, etc..)

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4
Q

Quels sont les avantages et les inconvénients des tests in-vitro?

A

A: Permet de détecter de manière précoce
I: N’est pas une garantie et un modèle parfaitement prédictible des études in vivo (pré)clinique

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5
Q

Quelle était la principale cause de rejet de molécule, il y a 30 ans et les deux principales aujourd’hui?

A

1) PK/F
2) Innocuité (pré)clinique et l’efficacité

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6
Q

Qu’est-ce que le DMPK?

A

Métabolisme/PK des médicaments

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7
Q

Pourquoi y’a-t-il eu un shift des études d’innocuité à des études exploratoires (découverte)?

A

Avant, quand DMPK était mauvais= reconnu comme échec de nouvelles thérapies potentielles
Mtn,
DMPK= meilleur sélection des candidats thérapeutiques (optimales) pour participer aux essais cliniques

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8
Q

Quel est le rôle central du DMPK?

A

Optimiser les composés pour les humains en équilibrant les propriétés associées à la biodisponibilité et à l’absorption, la distribution, la clairance et l’élimination et aux potentielles interactions médicamenteuses

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9
Q

*Vrai ou Faux? La clairance est le paramètre PK le plus représentatif, c’est le critère de sélection le plus important pour le choix du développement du médicament.

A

Vrai

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10
Q

Que permet l’allométrie?

A

Relie les paramètres PK in vivo à travers en espèces en fonction de la puissance des différences de poids corporel

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11
Q

La capacité prédictive de l’allométrie est limitée pour:

A

Les composés à faible clairance, car, elle ne tient pas compte des différences d’espèces dans le métabolisme.

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12
Q

Comment améliorer la capacité prédictive de l’allométrie (composé à faible Cl)?

A

1) Détermination de la clairance métabolique des préparations tissulaires in vitro humaines (hépatocytes)
2) La mise à l’échelle du corps entier

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13
Q

Quel paramètre est préférable pour établir des paramètres in vivo animal-humain?

A

La surface corporelle (BSA) préférable à l’allométrie

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14
Q

Nomme 2 caractéristiques importantes du LC (Lead compound)?

A

1) F suffisante (pré-clinique) pour Cp + effet PD mesurable
2) T1/2 plasmatique/ sanguin suffisant pour les études de PK et de PD?

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15
Q

Énumérer les propriétés associées aux étapes du target-to-hit, hit-to-lead ?

A

target-to-hit: propriétés physico-chimiques et structurelles pour trouver un bon lead (étude in silico-étude structure-activité)
hit-to-lead: Cribblage à haute capacité
DMPK in vitro
Identification de problèmes majeurs en DMPK

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16
Q

Énumérer les propriétés associées aux étapes du lead et lead optimization ?

A

Lead: Bonne biodisponibilité orale , demi-vie plasmatique/ sanguine suffisante , relation PK/PD
Lead optimization: Sélectivité, puissance & DMPK

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17
Q

*Quels sont les tests in-vitro nécessaires?

A

1) Optimisation de la RSA
(minimiser les sources de variabilités, quantiatif)
2) Méthodes validées et peu coûteuses (utilise peu de composé) (Reproductibles et utiles, P450)
3) Méthodes d’analyse génériques, sensibles et rapides ex: LC/MS

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18
Q

*Que fait-on en in vivo pré-clinique?

A

1) Optimisation propriétés difficiles à prévoir in vitro (F, Vss, PK, excrétion urinaire., etc..)
2) Planification études pharmacologies primaires/ secondaires= mesure site d’action
3) Bâtir les relations in vitro in vivo (Augmente la confiance des présomptions utilisées avec les systèmes in vitro et la prédiction chez l’homme)

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19
Q

Nomme particularités de chacune des classes du BCS/BDDCS (in silico):

A

haute perméabilité
I: Haute solubilité, beaucoup de mét (>70%) et haute perméabilité

II: Basse solubilité, beaucoup de mét (>70%) et haute perméabilité
III: Haute solubilité, faible
mét et basse perméabilité (<30%)

IV: Basse solubilité, bas mét et basse perméabilité (<30%)

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20
Q

Comment classe III/IV principalement éliminé ?

A

Sous forme inchangé (urine/bile, etc)

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21
Q

Comment classe I/II principalement éliminé ?

A

Élimination principalement via métabolisme

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22
Q

Quelle classe est la plus difficile à classer?

A

IV

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23
Q

De quoi dépend l’absorption de III et IV?

A

Transporteur uptake ou efflux

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24
Q

Différence entre BCS et BDDCS

A

BDDCS–> Biopharmaceutical Drug Disposition and Classification System

Prédit d’autres facteurs, dont propriétés physicochimiques, disposition transporteur intake/efflux

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25
Q

Propriétés physicochimiques (3) I-IV?

A

I :transporteur minimal sauf SNC

II: efflux augmente t résidence

III: transporteur efflux/uptake

IV: transporteur efflux/uptake

26
Q

Effet de food intake sur classes :

A

I: Pas d’effet

II: Bouffe augmente AUC

III: Bouffe diminue AUC

IV: Pas de tendance

27
Q

Pourquoi BCS classe II en expansion ?

A

Classe II en expension suite à des récentes découvertes notamment sur l’absorption (avec la prise de nourriture, ultimement augmente F), problème d’absorption de la classe II contourné

28
Q

Comment prédire une mauvaise absorption ou perméabilité ?

A

Les règles de Lipinski

29
Q

Quelles sont les règles de Lipinski?

A

1) 5 donneurs H-bond (OH, NH, SH)
2)10 accepteurs H-bond
3)Poids moléculaires plus grand que 500
4) Log P (octanol/eau) est plus grand que 5
5) S’applique qu’aux composés qui ne sont pas des substrats pour les transporteurs actifs

30
Q

Placer 4 pratiques exploratoires/pré-clinique en ordre d’importance pour prédire (et inversement pour définir):

A

1) ADME in silico
2) Criblage haut débit
3) ADMET Screening (protein binding, hépato, génotoxicité, AMES, COMET, hERG)
4) Évaluation pharmacologie d’innocuité (et optimisation dose avec profil toxicité)

31
Q

Quels sont les trois types d’étude préclinique pharmacologique?

A

-Toxicocinétique
-Sécurité
-Mécanisme possible

32
Q

Quels sont les sept objectifs des études pré-clinique?

A

1) Faire le lien avec la découverte du médicament
2) Valider la cible thérapeutique
3) Valider le MoA
4) Établir les/la doses efficace(s)
5) Établir les paramètres d’efficacité
6) Dose toxique/Dose efficace
7)Efficacité clinique

33
Q

Vrai ou Faux? Une bonne absorption mène automatiquement a une bonne bioD?

A

Faux

34
Q

Quelle est la distinction entre l’absorption et la bioD?

A

Absorption: l’acte de passer à travers une membrane
BioD: Peut subir les effets du premier passage

35
Q

Quels sont les trois paramètres reliées au Vd (ou distribution)?

A

1) Perméabilité
2) Liaison tissulaire
3) Liaison au pp

36
Q

Quels sont les trois paramètres reliées au Cl (ou métabolisme-excrétion)?

A

Excrétion rénale (actif)

Métabolisme

Excrétion biliaire (actif)

37
Q

Quels paramètres majeurs reliés à la Fa (ou libération-absorption)?

A

Perméabilité

Stabilité

Dissolution/solubilité

38
Q

Ces trois paramètres (Cl-Vd-Fa) permettent de déterminer quels paramètres majeurs de PK?

A

Fa-Cl–> F (quantité systémique)

Vd-Cl–> t1/2 élimination (ID-BID->3-4?; fréquence)

39
Q

*Vrai ou Faux? La clairance ne peut jamais être plus grande que son propre débit?

A

Vrai

40
Q

*Rappel: Forte capacité de métabolisme en fonction de la molécule administrée?

A
41
Q

Optimiser et prédire la Cl, nomme 5 présuppositions :

A
  1. Molécule en solution
  2. PK est linéaire in vitro et in vivo
  3. Métabolisme hépatique est la voie d’élimination majeure
  4. Système in vitro
  5. Hypothèse des modèles mathématiques employés
42
Q

*Si j’ai une clairance 50 ml/min/kg, quelles mécanismes sont impliqués?

A

La clairance dépend de la filtration, réabsorption et la sécrétion

43
Q

Si la Clr < GFR, la réabsorption…

A

domine

44
Q

Si la Clr&raquo_space; GDR, la sécrétion…

A

domine

45
Q

Peut-on modifier F?

A

Orale
- + de la perméabilité et la solubilité
- + de la lipophilicité
- - taille de la molécule et nombre de liens hydrogène
-Altérer la charge ionique
-Modif. moléculaire intentionnelle
- pro-médicament idéal en optimisation de l’absorption (pas d’activité sur les cibles biologiques, grande gamme de pH, solubilité aqueuse élevée, absorption transcellulaire)

46
Q

La plupart des médicaments éliminés de façon rénale sont _____________

A

sécrétés

47
Q

Les molécules fortement métabolisée sont souvent _______________________

A

réabsorbés

48
Q

Deux facteurs qui peuvent affecter la F (baisse) ?

A

Premier passage hépatique

Faible absorption

49
Q

Profil idéal (PK linéaire profil absorption/élimination, métabolisme, 4, etc…) :

A

BCS classe I (haute solubilité/haute perméabilité)

Non métabolisé par une seule enzyme CYP450

Clairance peu affecté par IH ou administration concimittante autres drogues

Par mét par enzymes polymorphiques

50
Q

Première étape pour modifier F :

A

Vérifier si la F correspond à la Fh calculée et prédite (Fh = 1-Eh) à partir de la clairance corporelle (Cltot) chez le rat (suffisant en première ligne habituellement)

51
Q

Si Fh pas égale à celle prédite, que faire?

A

Métabolisme intestinal (perméabilité - efflux)

Vérifier reproductibilité dans les espèces

52
Q

Formulation: Problèmes possibles

A
  • Faible solubilité
    -Faible perméabilité
    -Faible biodisponibilité
  • Faible demi-vie et durée d’action
    -Stabilité inadéquate
53
Q

Dans quel contexte peut-il être nécessaire de modifier la molécule (3)?

A

Favoriser passage membranaire (absorption) ou augmenter solubilité aqueuse

Favoriser ciblage de tissus pour diminuer la toxicité locale

54
Q

Prodrogue est idéal pour optimiser __________

A

l’absorption

55
Q

Dans quel autre contexte est-il optimal de développer une prodrogue?

A

Quand il y a une limite de saturation des transporteurs, transformation prodrogue drogue devient plus soluble

56
Q

Dans quel contexte est-il très intéressant de changer la formulation ?

A

Dans un scénario où il est impossible de changer la molécule elle-même

57
Q

Quel médicament demande plus d’attention avant de passer à la phase I?

A

Médicaments peu solubles et/ou peu perméables (classification BCS 1 à 4)

58
Q

4 avantages d’une bonne stratégie de formulation de phase I :

A

Améliore la biodisponibilité du composé

Réduit l’effet de la nourriture

Diminue la variabilité PK

Assurer l’évolutivité pour fabriquer le lot de produits

59
Q

Quelles sont les deux classes (BCS) de drogues le plus commercialisées et les deux classes les plus en développement ?

A

BCS I (++)-III (haute solubilité)

BCS II(+++) - IV (Basse solubilité)

60
Q

Nomme une situation où aucun effet indésirable n’est observé, mais aucune conclusion peut être fait (étude supplémentaire nécessaire):

Comment ce problème de ________________ a été visualisé?

A

Ici l’exemple démontre que la compagnie proposait un bon profil d’innocuité, mais pas d’effet thérapeutique, molécule non solubiliser. C aux sites thérapeutiques trop faible pour conclure sur profil d’innocuité (problème de solubilité)

Augmentation moins proportionnelle de SSC à cause de solubilité

61
Q

3 étapes majeures pour évaluer l’innocuité pour transitionner pré vers clinique:

A

Identifier la dose de sécurité initiale et le schéma d’escalade de dose chez l’homme

Identifier les organes cibles potentiels de toxicité et déterminer s’ils sont réversibles

Identifier les paramètres de sécurité pour la surveillance clinique

62
Q

6 objectifs de la phase I (transition clinique pré-requis):

A

Dossier complet sur la sécurité préclinique

NOAEL démontré

Dose clinique proposée pas plus élevée

Durée d’étude pas plus longue que dans les études de toxicité préclinique

Le médicament n’est pas génotoxique

Les doses dans les études de toxicité doivent démontrer la MTD, la NOAEL, la marge de sécurité et les paramètres de toxicités à surveiller

Dev du med-intra1 (7 decks)

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