Role de l'hème oxygenase 1/oxyde de carbone (CO) voie dans les maladies vasculaires Flashcards
Sommes nous construit pour nous protéger de l’O2 ?
- Mais la concentration en O2 dans l’organisme diminue progressivement des poumons jusqu’aux organes jusqu’à atteintre des concentrations parfois quasi nulles (Air 21% 160 mmHg ; Poumon 12% 50-100 mmHg ;Tissus 2% 20-50 mmHg voir quasi nul comme dans le rein)
- Les concentrations tissulaires minimes en O2 soutiennent l’idée que nous soyons construit pour nous protéger de l’02 : Hb capte l’O2 pour éviter l’oxydation. Les cellules deviennent senecentes à cause de l’oxydation qu’on ne peut éviter ; les mitochondries deviennent défectueuses et apparition à ce moment de stress oxydatif létal.
De quoi est issu le CO ?
Son affinité pour l’Hb est-elle > ou < à l’O2 ?
- Issu de la combustion incomplète des hydrocarbones. Grande toxicité pour les mamifères, c’est un tueur silencieux (incolore/indolore/insipide).
- Son affinité pour le fer hémique est supérieure à celle de l’O2 entrainant la formation de carboxyhémoglobine (COHb) altérant les capacités de l’hémoglobine à transporter l’O2.
Les symptômes chez l’homme sont fonction de la concentration de COHb.
Mais est ce que la COHb est elle singulièrement un marqueur de la toxicité de CO ?
Partiellement vraie
Expérience comparant survie de 2 groupes canins :
Groupe 1 : inhalation de gaz saturé à 13% en CO –> COHb 60%–> décès en 15 minutes
Groupe 2 : Réalisation de saignées et transfusion de sang complétement saturé en CO –> COHb60% –> Survie des chiens
🡺 CCL : Le CO est toxique seulement sous forme inhalée (pas quand administrée liée à un métal de transition (ex fer).
🡺 Intérêt de développer des transporteurs métaux-CO à des fins thérapeutiques chez les mamifères.
De même si l’O2 n’est pas transporté sous forme liée et que toutes les cellules seraient perméables à l’O2, on mourrait oxydé
Pourduit-on du CO ?
Quelle enzyme ? Combient d’isoforme ? laquelle inductible ou constitutive ?
Production constante de CO chez les mamifères via l’heme oxygenase (HO)
Existe sous 2 isoformes :
- HO-1 : inductible, induite lors de situations de stress (hypoxie, oxydation, stress chirurgicale, lésion)
- HO-2 constitutive dans tous les tissus
Dans quelles structures est présente l’hème ?
Est-il présent sous forme libre dans l’organisme ?
Comment est-il détruit ? quels en sont les produits ? (3)
- L’hème, present dans de nombreuses structures : Hb, mitochondrie
- Il est prooxydant, et jamais sous forme libre dans l’organisme et aide les protéines dans leur fonction (transport,oxydation…).
- Quand celui ci est trop important, il y a destruction des cercles de porphyrines par HO => libération du fer et production de CO et biliverdine elle même transformée en bilirubine.
Ce phenomene est permanent avec recyclage permanent de l’hème et production constante de CO.
Quelle propriété de la biliverdine et bilirubine ?
Bien que hyperbilirubinémie soit à risque d’ictère nucléaire (accumulation cérébrale biliverdine et billirubine ont parmis les meilleurs capacités anti oxydantes (> à celle des vitamines C et E). C’est donc une enzyme cytoprotectrice avec pouvoir anti oxydante très puissante.
Application thératique sur la voie du NO ?
Applications thérapeutiques utilisant propriétés NO/cGMP :
- SILDENAFIL: inhibe la dégradation du GMPc –> application dans les troubles éréctiles
- Glyceryl trinitrate (GNT) libérant NO –> application dans Angine de poitrine/IC/HTA
- Utilisation directe de NO –> HTAP
Comment agit le CO en condition de stress quand le NO est compromis ?
En situation de stress, la voie du NO est compromise et celle du CO prend le relai :
Le CO se fixe sur l’hème de la Guanylate cyclase (avec affinité moindre que celle du NO)
La voie du CO et NO pour la vasodilatation est donc similaire via GMPc.
RETENIR : En situation de stress, CO est le régulateur principal du tonus vasculaire
Cf expérience (3)
Expérience ex vivo d’aortes de rats exprimants fortement HO-1 : resistent à la vasonconstriction
Anneau aortique dans un bain organique. Mesure du tonus musculaire via force transducer. –>Diamètre non diminué malgré la présence de Phenylephrine (vasoconstricteur)
Expérience in vivo chez le rat : Lors de l’administration de LNAME (inhibiteur NOS) au propriétés hypertensives, pas de majoration de la pression artérielle chez les rats exprimants fortement HO-1
Mesure de la production de CO en présence de HO-1/ ZnPPXI (inhibiteur de HO-1) et de GMPc en présence de HO-1 - HO-1 /ZnPPIX - HO-1/LNAME (pour bloquer la voie NO) :
Quels effets du CO pourraient être applicables en thérapeutique ?
Donc action vasodilatatrice/anti-ischémique/anti-inflammatoire à de faible quantité –> MAIS pas d’études chez l’homme
Mise en évidence chez la souris de son action cytoprotectrice contre les lésions pulmonaires hyperoxiques (1999) : Inhalation de CO jusqu’à 15% puis exposition des souris à l’hyperoxie –> diminution des lésions pulmonaires.
Mise en évidence de son action anti inflammatoire(2000) : Souris ayant inhalées CO (250 ppm/2h) et exposé au LPS –> produisent moins de TNFalpha (marqueur pro inflamatoire) et plus d’ IL 10 (anti inflammatoire) et cela de maniere dose dépendante.
Quelles molécules ont été développées ?
Développement de molécules liberant du CO (CO-RMs).
CORM-3 CORM-A1 ont montré des propriétes hypotensives in vivo quand injectées IV ( avec cinétique et intensité d’effet differentes).
Molécules testées dans de nombreuses pathologies par de nombreuses équipes (anti HTA, sepsis..) mais seulement dans des modèles animaux.
Rôle possible du CO dans le traitement de l’obésité ? par quels moyens ?
Rappel : Le complexe IV (cytochronme c oxydase) en consomant de l’O2 va participer à la création d’un gradient de H+ permettant la synthèse de ‘ATP par le complex V. On parle de couplage IV-V.
Le CO en se fixant à l’heme du complexe IV perturbe la chaine respiratoire mitochondriale en découplant les 2 complexes : CO augmente la respiration mithochondriale, la mitochondrie respire plus,consome plus d’oxygene mais le gradient de proton n’est pas utilisé pour la production d’ATP,l’énergie est alors dissipée sous forme de chaleur (et non d’ATP).
🡺 C0 peut donc dissiper de l’énergie.
Expériences dans un modèle de souris obèses avec régime riche en graisse : l’apport de COM 401 et donc de CO ( à des doses non léthales) dans le sang et les adipocytes diminue leur prise de poids.
Attention chez l’Homme : il y a encore des décès due à la prise non contrôlée (et illégale) de molécules découplant IV-V à des fins diététiques : ex du 2,4-Dinitrophénol, nombreux décès dans les années 1930 et encore maintenant.
Conclusion :
- CO est produit en permanence chez les mamifères par HO et joue le rôle fondamental de médiateur de signalisation dans de nombreux processus physiologiques essentiels.
- Les molécules liberant du CO (CO-RMs) ont la capacité de délivret du CO in vitro et in vivo et sont pharmacologicalement capable d’induire un activité vasodilatatrice et antiinflammatoire.
- Le CO apparait comme un regulateur unique du métabolisme bioénergetique et le fonctionement mitochondrial and un impact important sur les maladies métaboliques et inflammatoires.
- Développer des technologies capables de définir in vivo la quantité exacte de CO délivrée aux tissus couplée à des mesures de bioénergie mitochondriale sera crucial dans le développement de CO-RMs qui, dans des indications thérapeutiques spécifiques, pourraient se révéler très efficaces.
