Formulation pour la voie pulmonaire : des formes classiques jusqu’aux nanoparticules Flashcards
Définition d’un aérosol ?
Différence avec forme vapeur ?
Quelles sont les 2 phases d’un traitement aérosol ?
- Dispersion de particules solides ou liquides (molécules dissoutes dans de l’eau,liposomes, nanoparticules) dans un milieu gazeux (air le plus souvent).
- Différent de la notion de traitement administré sous forme de vapeur (substances à l’état gazeux,volatiles inhalées en même temps que les gouttelettes d’eau, type fumigation, peu dévéloppées pour les médicaments).
- 2 phases : Phase dispersée/Phase dispersante.
- -Connaître et contrôler les propriétés de ces particules permet de contrôler leur dépôt dans les voies pulmonaires.*
Quels sont les 3 mécanismes de dépot des aérosols dans les VA ?
1) Sédimentation/Chute/Gravité : Le plus courant,la molécule quitte le filet d’air et rencontre la paroi pulmonaire sous l’effet de son propre poids : dépends de sa taille/densité et donc de sa masse.
2) Inertie/Impaction: La particule quitte le filet d’air sous l’effet de son énergie cinétique (sa vitesse). Dépends de sa masse (taille/densité) et de sa vitesse (débit d’air). Mécanisme du coup plus rencontré dans les voies respiratoires larges où le débit est plus important.
3)Diffusion/ « dépôt » : La particule se trouve dans le filet d’air mais est tellement légère qu’elle reste entre 2 filets d’air.Elle séjourne donc dans des endroits avec peu de mouvements d’air, typiquement dans les alvéoles pulmonaires. On parle de mouvement brownien à travers l’air : reste entre 2 filets d’air.
Taille:
Quels types de dépots si > 1µm ? (2)
Quel dépot si < 1µm ?
Que se passe-t-il < 0.1µm ?
-Diamètre > 1μm : mécanisme de dépot par sédimentation et par inertie –> donc les plus intéressantes
-En dessous : surtout par difusion.On explore moins car la particule risque de trop rester dans les filets d’air avec un risque fort d’être exalée.
- <0,1μm, domaine des nanoparticules. « dépot » plus important total mais selon lui, on ne sait pas trop ce qui s’y passe. Difficile de faire des aérosols avec des nanoparticules individualisées, ont tendance à s’agréger car trop petites.(donc pas vraiment d’aérosols de nanoparticules)
Densité :
A quoi cela correspond-t-il ?
Création de quel paramètre ? Quel utilité de ce paramètre ?
-Masse volumique du constituant de l’aérosol rapporté à la masse volumique de l’eau (1g/ml)
-Création d’un paramètre –> Le diamètre aérodynamique d’une particule : Paramètre affecté à une particule comprenant son diamètre géométrique (lié à sa taille) corrigé par un la densité de la particule.
Intérêt pour comparer des particules de diamètre et de masse volumique différents et prédire leur dépôt (ce qui nous intérèsse en soi). En effet,certaines particules, malgré des diamètres géométriques et densités différentes vont avoir un diamètre aérodynamique similaire et donc la même propriété de dépôt.
Quel lieu de dépot de l’arbre bronchique selon le Da :
>30μm ?
20-30μm ?
3μm ?
Attention <1μm ?
Quand peut-on envisager un passage systémique ? Que faut-il prendre également en compte à ce moment là ?
Dépôt différent selon Da dans l’arbre bronchique :
- >30μm : pharynx/larynx
- 20-30μm : trachée
- 3μm : alvéoles
- Attention <1μm : risque d’exalation
A noter : Modèle semi empirique de dépôt du fait de variabilités inter et intra individuelles. Ce sont des tendances, des moyennes, pas des cut-off francs.
➔ Permet de définir la mise à dispostion de la molécules active avec une action locale si dépôt dans les bronches ou systémique si le dépôt est alvéolaire (qd <3μm ; en prenant compte des capacités de diffusion de la barriere alvéolo capillaire bien sûr).
Comment mesure-t-on Dg ?
Comment obtient-on Da ? Exemple ?
A quel cut-off définit-on les particules fines ?
- Mesure diamètre géometrique par technique de difraction statique de la lumière
-
Determination Da :
* Calcul avec la formule en connaissant Dg et densité ou
* mesure directe avec des appareils type impacteur : - Exemple impacteur en cascade d’anderson : Impacteur à plusieurs étages avec à un bout : le dispositif à tester, l’autre bout une pompe tirant de l’air simulant ainsi une inspiration humaine. Sous l’effet de la dépression,administration de l’aérosol et dépôt de la particule à différents étages. Chaque étage est relié à un cut off aérodynamique.Ne pas l’imaginer comme un tamis qui reflèterait plus du diamètre géométrique, le systeme de coudes à l interieur de l’impacteur mime à peu près le trajet dans l’arbre bronchique.
- Cut off pour définir les particules fines : autour de 3 μm
Quelles méthodes de caractérisation in vivo des aérosols ? (2)
- Scintigraphie : ex marquage Tc99m. Attention à la fiabilité discutable de certains traceurs :Après administration risque de diffusion du traceur. Tout comme en immunofluoresence in vivo, il vérifier que la sonde marque bien ce que l’on veut suivre.
- Dosages pharmacocinétique de distribution : suivre fluorescence in vivo plasma/urine/sputum et si besoin regard dans LBA ou dans organe prelevé
Citer 3 moyens d’administration ?
a. Nébuliseur
b. Inhalateur pressurisé à valve doseuse/ Aérosol doseur
c. Poudre pour inhalation
Nébuliseur :
2 types ?
- à air : énergie mécanique apportée avec un compresseur permet de générer des goutelettes d’eau à partir d’un liquide. En fonction des paramètres physiques on peut déterminer une taille de gouttelette particulière (mais la génération de la gouttelette dépend aussi des propriétés propres du liquide : viscosité, tension de surface, de la concentration en actif)
Existe avec chambre d’inhalation pour enfant, utilisé surtout en milieu hospitalier( possible en officine).
-à ultrasons : mécanisme de génération de gouttelettes à partir d’un liquide à partir d’un mécanisme physioelectrique : vibration d’une piece sous l’effet d’un courant electrique.
Inhalateur pressurisé à valve doseuse/ Aérosol doseur :
Quel problème avec les 1er mécanismes ?
Comment est résolu ce problème ?
Avantages et inconvénients ?
Auparavant :Dispositif à gaz comprimé.Preparation liquide dans le réservoir, au dessus gaz comprimé (ex azote). Bouton poussoir libere de la pression,gaz pousse le liquide et génère l’aérosol.
Problème : Tout au long de utilisation la pression tends à diminuer,generation d’aerol different et dose delivre qui varie en fonction du temps.
_Aujourd’_hui modèle de gaz liquifié : substance qui est sous forme gazeuse à pression et température standart devenant liquide sous pression ( donc sous forme liquide dans le réservoir sous pression)
Ce gaz liquifié a toujours au dessus de lui un une pression constante : la pression de vapeur saturante permettant une reproductibilité plus constante de la génération d’aérosol dans le temps.
En pratique :lors de la pression sur le réservoir, une partie du gaz liquifié se retrouve à température et pression normale, devient gazeux et genère ainsi l’aérosol.
Présence aussi en plus du gaz liquifié dans le réservoir: d’ethanol (rôle de solvant et d’évaporant) et de Tensioactifs (pour maintenir un état de dispersion homogène de la substance active à l’interieur du reservoir et garder un dosage précis à chaque fois)
Avantages : utilisation personelle, doses multiples, pas cher, fraction respirable élevée,très pratique
Inconvenients : gaz liquifié CFC ( à base de chlore) jouent sur l’effet de serre ont été interdits utilisation de HFA (fluor au lieu de chlore)
Poudre pour inhalation:
Quelles avantages ? (2) Quel inconvénient ? (1)
Quelle astuce de formulation ?
- La poudre est chimiquement plus stable qu’un liquide, plus pratique
- Mais plus difficile de contrôler son aérosolitation.
Systeme :Unidose ou multi doses ; rechargeable ou non.
Differentes formulation de poudre seche ; la plus simple à retenir étant l’utilisation de particules porteuse : utilisation « grosses » billes de lactose (déja produites et standardisées)à mélanger avec particules de substances actives –> vont s’assembler autour des billes –> bonne propriéte d’aérosolisation.
Exemple de formulation dans l’asthme ?
Intérêt d’un arrêt brutal de la délivrance après 200 doses ?
Comment éviter le problème de synchronisation ?
Challenge de la formulation dans l’asthme: example donné de la ventoline : ils ont due passer d’une molécule sans CFC à HFA, substances aux propriétés très différentes, où l’utilisation de tensio actif n’était plus possible avec risque de sur et sous dosage.Pour compenser la perte de ce stabilisant–>réduction de la taille des particules par le fabricant : Comme plus petite sédimentent moins vite. Le tension actif était aussi un lubrifiant. pour compenser sa perte, utilisation de traitement de surface particulier.
Mais au final dose delivrée est restée constante !
Lors de test,après 200 administrations, chute brutalement de l’aérosol implicant renouvellement de dispositif. Avant, la chute était progressive et on ne se rendait pas compte de la perte d’efficacité progressive.
Du point de vu du patient : problème de synchronisation entre déclenchement et inspiration.
➔ Recours au autohaler : armement, l’inspiration déclenche l’administration
➔ Recours type poudre : déclenché par l’inspiration dispositive sous forme de cartouche ou blister(ex diskus)
A noter, selon étude récente, les dispositifs types poudre/aérosols doseur semblent moins à risque de contamination que les nébuleur (bonne pratique applicable en milieu hospitalier)
Exemple tobramycine : dépot dans les bronches et évite le passage systémique.
Quel problème de formulation sur les poudre ? Quelle technique pour contrôler précisément la taille des poudres ?
Les molécules peuvent être irrégulieres et poreuses dans les poudres
Technique pour faire des poudres dont le diamètre des poudres est controlé au dixième de micron ptès : Atomisation de séchage (spray drying) :
Principe : liquide comprenant une suspension de substance active +excipient : on le fait traverser une buse qui génère des gouttelettes–> sont entrainées par un courant d’air chaud et chaque gouttelette va donnet un particule
➔ molécules hyper controlées avec grande homogénité : donc poudre très fiable pour la formulation
Forme pour action systémique :
Exemple de l’insuline : quels problèmes ? (7)
- Différents modèles proposés : ex EXUBERA de Pfizer mais pas d’amélioration d’efficacité prouvée, pas de meilleur observance, dosage complexe, coût, biodisponibilité 10%..faible + beaucoup de variabilités inter/intra individuelles..
- *-** Trop d’inconnues sur l’élimination de l’insuline dans les poumons, suspicion d’apparition de cancer pulmonaire dans les études cliniques–> bref arrêt du marché
Message : travailler sur la formulation des médicaments joue vraiment sur l’observance des patients
Vaccination :
Intérêt : entrainer une « immunité locale »
Essai vaccin type rougeole 2002. Systeme de nébuliseur : efficacité obtenue avec 1/5ème de la dose habituellement injectée.
Projet de recherche dans le BCG (efficacité montré dans modèle animaux mais ne s’est pas plus developpé du fait de la plus value discutable par rapport à la forme injectée).
