Pharmacologie des B2 Flashcards
Récepteur B2 = quel type de récepteur ?
Quelle cascade d’activation ?
Récepteurs b2 = récepteur membranaire (7 domaines transmembranaires)
→ Activation l’adénylate cyclase ATP via la protéine GS → Transformation ATP → AMPc intracellulaire → Activation de PKA ou PKG
➔ Régulation Ca intracellulaire (↘ Ca cytosolique)
➔ Diminution des interactions actine/myosine aboutissant à la relaxation.
Les canaux potassiques ne sont pas impliqués dans la relaxation du muscle lisse chez l’homme.
Durée d’action in vitro des B2 ? (Salbutamol, Formotérol, Salmétérol)
Etude de la durée d’action du B2 sur bronche humaine en cuve à organes isolés.
Délais d’action (Pour relâcher à 50%)
- Salbutamol, formotérol : délai d’action 1 à 2 minutes.
- Salmétérol : délai d’action > 6min.
Durée d’action (à partir de laquelle la bronche n’est plus inhibée) : 7min avec salbutamol, mais 33 et 102min avec formotérol et salmétérol qui sont des B2 de LDA.
Structure moléculaire salmétérol vs salbutamol ?
Structures moléculaire Salmétérol / Salbutamol
Le salmétérol est la « forme allongée » du Salbutamol (chaîne carbonée latérale supplémentaire).
La durée d’action du Salmétérol est conditionnée par le nombre de carbones avant et après l’oxygène. Le Salmétérol est très lipophile.
➔ Relation entre la structure et la durée d’action, ainsi qu’avec la lipophilie de la molécule.
Le Salmétérol se « mêle » aux phospholipides de la membrane phospholipidique, permettant son stockage dans la bicouche et une action plus prolongée. Le mécanisme d’action sur le récepteur (RCPG) est identique.
2 catégories de B2 selon l’intensité de l’effet broncho relaxant ?
Cela a-t-il une pertinence clinique ?
Agonistes complets : relâchent totalement la bronche.
Agonistes partiels : ne relâchent pas complètement la bronche.
Pertinence clinique ?
- Pas de différence en termes de bronchodilatation chez le patient entre un agoniste complet et un agoniste partiel.
- Pas de situation clinique où il n’y a pas assez de récepteurs pour répondre au Beta-2 au niveau musculaire. Les agonistes partiels (qui nécessitent de se fixer à un plus grand nombre de récepteurs que les agonistes complets) ne risquent pas d’entrainer une « saturation » du nombre de récepteurs B2.
- Il n’y a pas de risque particulier au salmétérol en terme de prise en charge d’une crise d’asthme sévère car il y a un nombre très important de récepteurs B2 au niveau bronchique (inimaginable de les saturer avec un traitement B2)
Existe-t-il une tachyphylaxie au B2 ? Si oui, pour quelles cellules ?
Oui, pour les CML
Exp : exposition de bronches à Isoprénaline en concentration optimale pendant 24h ;
➔ Il n’y a pas de tachyphylaxie pour l’effet bronchodilatateur (à gauche). Il y a suffisamment de récepteurs B2 de réserve sur le muscle bronchique.
➔ Elle existe néanmoins pour les mastocytes (à droite) : inhibition de la libération d’histamine
Mise en évidence de la tachyphylaxie en clinique ?
Prévenue par quel traitement ?
Test de provocation allergénique chez des patients asthmatiques sensibilisés
- Chute du VEMS suite exposition à l’allergène
- Avec CSI une semaine : pas de changement sur la réponse immédiate de la réponse à l’allergène
- Salmétérol une dose avant exposition allergénique : protection du patient vs exposition allergénique
- Si prise pendant une semaine matin et soir avant l’exposition : pas de protection
- L’ajout d’un traitement de fond par CSI permet de limiter cette tachyphylaxie sur les mastocytes
=> La tachyphylaxie des cellules inflammatoires bronchiques (mastocytes) peut être en partie prévenue par la corticothérapie
Notinos pharmacologiques mais sans répercussion clinique (3)
Sélectivité (b2 vs b1) : tous les agonistes B2 (courte ou longue durée d’action) sont sélectifs des récepteurs B2 (pas d’effet B1 aux posologies d’intérêt)
Agoniste partiel / agoniste complet
Désensibilisation des récepteurs B2 bronchiques : n’a d’intérêt que sur la réponse initiale via les mastocytes, et est en bonne partie prévenue par usage concomitant de CSI
2 notions de pharmacologie à retenir en clinique ?
Notion de délai d’action :
Délai d’action plus rapide du formotérol par rapport au salmétérol in vitro, et retrouvé également chez les patients asthmatiques.
Cette différence de délai d’action est l’objet de différenciation entre ces 2 molécules puisque le formotérol associé aux CSI peut être pris à la demande en cas de crise (pas le cas du salmétérol).
Notion d’antagonisme fonctionnel : Les agonistes partiels voient leur capacité de relaxation diminuées en présence d’un agoniste cholinergique.
Exp : Précontraction avec ACh ou avec un agoniste cholinergique, ici le Carbachol :
- On continue à avoir la même contraction avec le Formotérol, mais la capacité de contraction des agonistes partiels est ↘
- Il faut également une plus grande concentration de B2 pour obtenir le même effet de relaxation
=> La contraction d’une bronche par l’acétylcholine (tonus constricteur cholinergique) diminue l’efficacité relaxante des agonistes b2 :
o Par diminution de la relaxation maximale
o Par augmentation des concentrations nécessaires pour obtenir le même niveau de relaxation.
Mécanismes impliqués dans l’antagonisme fonctionnel ?
Quels sont les mécanismes pharmacologiques impliqués ?
1) Interaction entre récepteurs muscariniques et récepteurs B2 adrénergiques via leurs voies d’activation et de transduction du signal.
Lors de la stimulation des récepteurs M3 au niveau du muscle lisse, il y a une activation de la PKC qui a la capacité de phosphoryler le récepteur B2 → réduit la capacité de stimulation d’adénylate cyclase, donc de synthèse d’AMPc et donc empêche d’induire une relaxation.
2) Via les récepteurs M2 qui pourraient être impliqués dans une inhibition de l’adénylate cyclase → réduction signal AMPc en réponse aux B2
Les anti-cholinergique et la B2 ont-ils un effet synergique ?
ils ont de probables effets additifs et synergiques.
- Anticholinergiques : bloquent M3 au niveau du muscle lisse → diminution du tonus cholinergique → relâchement
- Agonistes b2 : stimulent l’AMPc → relaxation
Exp de synergie en clinique :
Bronchodilatation à l’Indacatérol au glycopyrronium ou à l’association des 2 : l’utilisation de ces 2 molécules ensemble a un effet synergique (point d’inflexion de la courbe).
Existe-t-il un risque à une prise excessive de B2 ?
NEJM 1992 - Risque d’exacerbation d’asthme en fonction du nombre de prise de B2 : plus la consommation de B2 ↗, plus le risque de décès ↗
Risques de la prise de B2 de façon excessive :
• Liés à la consommation de B2 courte durée d’action : Etude de santé publique suédoise (Nwaru et al. ERJ 2020)
o Plus les patients consomment de flacons de B2 par an, plus leur risque d’exacerbation est important.
o Plus ils consomment de flacons de B2 (notamment si > 6 flacons par an), plus leur risque de mortalité augmente (mortalité globale, mortalité liée à l’asthme, mortalité liée à des maladies respiratoires).
Liés au B2 longue durée d’action
o Etude de safety sur Salmétérol aux Etats Unis (Nelson et al. Chest 2006) : Essai randomisé chez des patients asthmatiques > 12 ans ne prenant pas de BDLA au cours des 12 semaines précédentes, avec un bras Salmétérol + ttt de fond habituel, un bras placebo, pendant 28 semaines (surveillance téléphonique toutes les 4 semaines).
=> Essai stoppé avant son terme car nombre important d’évènements graves (décès liés à l’asthme ou exacerbations), plus fréquents dans le bras Salmétérol seul (sans ttt de fond CSI).
o Suite de cette étude - Etude de Safety Fluticasone+Salmétérol versus Fluticasone seule (11000 patients) : Absence de risque de décès et moins de risque de d’exacerbations sévères dans le groupe Salmétérol+Fluticasone.
o Etude Budesonide +Salmétérol versus Budesonide seul (11000 patients) : pas de risque de mortalité, et diminution des exacerbations dans le groupe Budesonide +Salmétérol
- Les beta2 de longue durée d’action utilisés seuls exposent au risque d’évènements aigus voire de mortalité.
- En association aux CSI, il n’y a pas de risque voire une diminution du nb d’exacerbations.
- Il faut toujours associer un b2-agoniste de longue durée d’action avec un corticoïde inhalé dans le traitement de l’asthme : association fixe +++.
Quels sont les polymorphismes génétique du récepteur B2 ?
Ont-ils une répercussion clinique ?
Chez l’homme il existe 9 polymorphismes : 5 polymorphismes silencieux (sans modification d’acides aminés), 4 polymorphismes avec modification d’au moins un acide aminé (pouvant être associés à des altérations fonctionnelles).
Parmi ces 4 polymorphismes, 2 sont uniquement hétérozygotes donc sans traduction clinique (non développés dans le cours).
Les polymorphismes homozygotes sont les 16 et 27, et sont situées en parties N-Terminal de la protéine.
Quelles sont leurs implications cliniques ?
- Polymorphisme Gln27 : Pas de corrélation entre ce polymorphisme et la sévérité de l’asthme
- Polymorphisme Arg16 :
* Pas de relation entre ce polymorphisme et la survenue de l’asthme.
* Pour les homozygotes risque plus important d’asthme sévère ou de mauvais contrôle de l’asthme.
* Pas d’altération de la réponse au Salmétérol sur évolution du VEMS et symptômes.
* Pas de différence significative de l’évolution du DEP ni sur la survenue d’exacerbations (Beeker et al, Lancet 2007)
=> Pas de conséquences cliniques des polymorphismes génétiques.
Etude smile
