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M2 Pharmacologie respiratoire > Obésité et immunité pulmonaire > Flashcards

Obésité et immunité pulmonaire Flashcards

1
Q

Epidémiologie de l’obésité

A

L’obésité est un enjeu de santé publique (OMS 2016)

  • Concerne 13% de la population mondiale (650 millions)
  • 39% des adultes sont en surpoids
  • 18% des enfants de 5 à 19 ans sont en surpoids

Grande disparité avec prédominance de l’obésité dans les pays développés et notamment aux États Unis où 17% des enfants et 35% des adultes sont obèses
En France 32,3 des adultes sont en surpoids et 15% sont obèses

Augmentation constante de la prévalence de l’obésité dans le monde x3 entre 1975 et 2016, x4 chez les enfants

Néanmoins, il existe une inflexion plus récente de la courbe sur ces derni è res années avec une augmentation moindre (+ entre 2009 et 2012 vs +18 %entre 1997 et 2000)

Les dépenses de soins de santé liées à ll’obésité concernent 7% des dépenses de santé
L’obésité réduit, en moyenne, l’espérance de vie de dix années, avec plus de 2,8 millions de décès dans le monde.
Le surpoids est donc le principal facteur de risque de maladies non transmissibles actuellement.

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2
Q

Pathologies associées à l’obésité

A
  • Risque cardiovasculaire diabète, dyslipidémie, syndrome métabolique
  • Stéato hépatite
  • Reflux gastro oesophagien
  • Arthrose ostéopénie
  • Pathologies dermatologiques
  • Cancers ( sein, utérus)
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3
Q

Caractéristiques de la ventilation chez les obèses :

A
  • CPT et VR normaux, mais une diminution de la CRF et du VRE
  • Baisse du Vt, augmentation de la FR (pour compenser la baisse du Vt) et du volume minute
  • Risque de collapsus expiratoire (lié à la baisse de la CRF)
  • Augmentation de la masse et baisse de la compliance de la paroi thoracique
  • Mismatch ventilation perfusion sur les scintigraphies
  • Hypoxémie modérée, augmentation du gradient alvéolo capillaire
  • Troubles du sommeil syndrome d’apnée du sommeil ou syndrome d’obésité hypoventilation 32% de SAOS en cas d’obésité vs 12% si poids normal
  • Augmentation de la V O2 respiratoire sur les tests d’effort Coût respiratoire plus important pour un même effort chez obèse que chez sujet sain

Il y a également une surreprésentation des maladies bronchiques chez les obèses que ce soit
asthme ou BPCO

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4
Q

2 types de tissus adipeux ?
Distribution ?

A

Le tissu adipeux brun est impliqué dans la thermogenèse, minoritaire
Le tissu adipeux blanc est celui qui nous intéresse, il représente 20% de la masse corporelle, avec une distribution
- Viscérale
- Sous cutanée
- Autour des vaisseaux, du péricarde
- Pulmonaire (celui qui nous intéresse aujourd’hui

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5
Q

Structure du tissu adipeux blanc ?

A

Tissu conjonctif complexe constitué d’une fraction stroma vasculaire (fibres musculaires, travées de collagènes, pré adipocytes, vaisseaux, innervation sympathique macrophages (cellule immunitaire prédominante), lymphocytes, éosinophiles, cellules NK) entourant des adipocytes.

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6
Q

Rôles tissu adipeux blancs ? (4)

A

Letissu adipeux a un rôle

  • Dans la lipogenèse
  • Stockage des lipides
  • Libération des lipides
  • Production de médiateurs

Fonction métabolique : captation des triglycérides, formation des acides gras, tout le métabolisme des lipides)
Fonction hormonale : production d’hormones, de facteurs angiogéniques et de petites cytokines qu’on appelle les adipokines

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7
Q

Evolution du tissu adipeux lors de l’obésité ?

A

Au cours de l’obésité :
- Hypertrophie des adipocytes, raréfaction vasculaire et hypoxie tissulaire, le tout entraînant une mort cellulaire et une nécrose adipocytaire
=> recrutement de cellule immunitaire et notamment de macrophages se disposant en couronne autours des zones nécrotiques.
=> activation des macrophages et production de médiateurs inflammatoires => relargage d’adipokines par les adipocytes.

Cette infiltration macrophagique dans le tissu adipeux estré versible 3 mois après une chirurgie bariatrique, on observe une diminution de l’infiltration en couronnes des macrophages autour des adipocytes

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8
Q

Quelles sont les deux adipokines les plus connues ?

A

Leptine
Adiponectine

Il en existe de nombreuses autres.

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9
Q

Leptine :

Gène codant ?
Lieu de production ?
Forme circulante ? Concentration ?
Récepteurs : nombre isoforme ? nombre fonctionel ?
Rôles ?

A
  • Codée par le gène Ob
  • Produite par : tissu adipeux (mais aussi hypophyse + épithélium gastrique).
  • Petite protéine, circule sous forme monomère, concentration sérique aux alentours de 25ng/ml. Chez le sujet obèse jusque 60-100ng/ml
  • Récepteur : 6 isoformes. Le seul isoforme fonctionnel est l’Ob-Rb
    (forme avec une longue portion intracellulaire)

Elleintervient dans :
- La régulation de l’appétit et la balance énergétique via un peptide anorexigène POMC
- Immunorégulation
- Activation endothéliale
- Fonction de reproduction
- Métabolisme énergétique périphérique ( oxydation des AG, expression GLUT 4, insulinosensibilité)
Il existe des formes de souris obè ses, par mutation du gène de la l eptine ou de son récepteur

Chez les humains, il existe de rares formes génétiques d’obésité (mutation du gène conduisant à un déficit en leptine ou du récepteur) mais généralement, l’obésité est plutôt liée à une résistance à la leptine (d’où son taux augmenté).

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10
Q

Adiponectine :

Gène codant ?
Evolution chez sujet obèse ?
Différentes formes ? (3)

A
  • Codée par gène ADIPOQ situé sur le K3. C’est une grosse protéine de 28 kDa (la plus grosse des adipokines) mais aussi la plus abondante (concentration sérique à 5-30 µg/ml). Taux femme > homme
  • Diminuée chez sujet obèse (contrairement à la leptine qui augmente chez obèse)

Elle se présente sous différentes formes
- Monomère 28 kDa composé d’une tête globulaire et d’une queue
- Globulaire si elle a été clivée
- Multimère via une association de monomères par des ponts disulfures lors de modifications post transcriptionnelles. Ces multimères peuvent être de bas poids moléculaires ( environ 60kDa), de moyen poids moléculaire ( environ 100kDa)
ou de haut poid s moléculaire ( 200kDa)

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11
Q

3 récepteurs différents :

A
  • AdipoR1 / AdipoR2 (7 domaines transmembranaires)
    o AdipoR1 localisé essentiellement dans le muscle squelettique, il va
    préférentiellement fixer la forme globulaire ou monomère et jour un rôle dans l’oxydation des acides gras.
    o AdipoR2 est exprimé plutôt dans le foie, fixe toutes les formes et est impliqué dans l’insulinosensibilité et la néoglucogénèse
  • T Cadhérine récepteur accessoire exprimé principalement dans les cellules endothéliales. Répond aux formes de haut poids moléculaire. Joue un rôle dans la vasoconstriction
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12
Q

Rôles découverts d’AdipoRon ? (3)

A

= peptide de synthèse qui se fixe sur AdipoR1/AdipoR2 et => effets cellulaires de l’adiponectine :

  • Amélioration de l’insulinosensibilité chez les souris D b/ D b
  • Diminution de l’inflammation ( IL6, CCL2 dans WAT)
  • Augmentation de la durée de vie des souris obèses D b/ D b
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13
Q

Leptine et poumon :

Dosable LBA ?
Dans quelles cellules sont exprimés la leptine et son récepteur ?
Rôles possibles (chez souris) ? (2)

A

Leptine dosable dans le LBA ou les expectorations induites.

La leptine et son récepteur : exprimés dans les cellules épithéliales bronchiques, les pneumocytes 2 les macrophages alvéolaires
Elle est exprimée dès le stade embryonnaire dans les fibroblastes et les pneumocytes 2

Stimule la production de surfactant par les pneumocytes 2 chez le rat et par les cellules épithéliales humaines.
En cas de souris. Lep -/- il y a un défaut de maturation pulmonaire.

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14
Q

Leptine et hyper-réactivité bronchique

A

La perfusion de leptine exogène chez des souris sensibilisées à l’ovalbumine augmente l’hyperréactivité bronchique et le taux dd’IgE par rapport aux souris qui ne reçoivent pas de leptine.

Chez l’homme, l’association entre le taux sanguin de leptine et le diagnostic d’asthme est difficile probablement du fait de nombreux facteurs confondants. Une étude a montré une association mais uniquement dans le sous groupe des femmes pré ménopausées

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15
Q

Adiponectine et poumon :

Dosable LBA ?
Rôle hyperréactivité bronchique ?

A
  • Dosable dans le LBA

Chez la souris:

  • Phénotype emphysémateux partiellement réversible chez les souris KO pour l’adiponectine
  • Au contraire de la leptine, e lle diminue ll’hyperréactivité bronchique et l’infiltration éosinophilique dans le LBA des souris sensibilisées par l’ovalbumine

Chez l’homme : moins parlant avec des études discordantes

  • Absence d’association entre un taux sérique élevé d’adiponectine et l’asthme dans une cohorte de 1000 patients
  • Risque d’asthme en cas de taux sérique élevé d’adiponectine chez le femme et la fille péripubertaire

Les concentrations d’adiponectine dans le LBA et dans le sang ne sont pas corrélées chez l’homme.
On ne sait pas bien quelle isof orme d’adiponectine est bioactive au niveau pulmonaire

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16
Q

Vers quel phénotype M1 ou M2 l’obésité oriente-t-elle les macrophages ?

A

Chez les sujets fins : les macrophages sont plutôt dans un état d’activation de phénotype M2
Chez les sujets obèses: polarisation en phénotype M1 (notamment par la nécrose adipocytaire et l’état pro inflammatoire) => sécrétion de cytokines pro inflammatoire TNFa, IL6 et IL1

Phénomène réversible

17
Q

Les modèles animaux pour la Lectine sont-ils tous cohérents ?

(En moyenne vers quoi oriente la lectine ?)

A

Globalement, la leptine semble induire la polarisation M1 des macrophages (avec certaines réserves)
* Au gmentation de la production de CCL3, CCL 4 et CCL 5 sur une lignée de macrophage murine exposée à la leptine pendant 3h
* Sur une autre étude réalisée sur des macrophages dérivés de monocytes ( humains stimulés par de la leptine mais à moindre concentration, les auteurs n’ont pas montré d’effet sur les macrophages en situation basale. En revanche, ils ont montré un effet sur la secrétion LPS induite c’est à dire que le LPS augmente la sécrétion de certaines cytokines et que lorsque le
MDM est pré traité par de la leptine, cette sécrétion est d’autant plus importante.
* Enfin une autre étude a utilisé des monocytes circulants en présence de leptine pendant 5j ils se différencient en macrophages avec des marqueurs membranaires M2 (mannose récepteur et CD163) mais avec un profil de sécrétion cytok i nique M1 (TNF a, IL 6, IL 1b et MCP 1)

18
Q

Les modèles animaux pour l’Adiponectine sont-ils tous cohérents ?

(En moyenne vers quoi oriente l’adiponectine ?)

A

L’adiponectine semble intervenir plutôt dans la polarisation M2 des macrophages mais certaines études contradictoires)

  • Étude avec MDM humain s dans cette étude, adiponecti ne diminue l’expression de TNF a et d’IL 6 induite par le LPS.
  • 2 ème étude sur MDM humain l’adiponectine stimule la sécrétion de l’IL 10 (qui une cytokine M2).
  • 3 ème étude sur MDM humains profil transcriptio n nel mixte obtenu lors de la stimulation par l’ adiponectine (à la fois M1 et M2)

Ces modèles reposent soient sur modèle murin soit sur lignée de macrophage provenant de monocyte différencié in vitro ce qui est loin de la physiologie du macrophage tissulaire et du micro environnement du tissu pulmonaire

19
Q

Adiponectine et production pulmonaire :

Est-elle la plus abondante dans le poumon ?
Est-elle produite par les macrophages ?
Sous quelle(s) forme(s) ?

A
  • L’adiponectine est la plus abondante dans le parenchyme pulmonaire (comme dans le sang).
  • Cependant on n’arrive pas à la mesurer (ni les autres adipokines) dans les macrophages. Il existe donc une production d’adipokines par le parenchyme pul monaire qui n’est pas par les macrophages.
    Il s’agit bien d’une production et pas d’adipokines déjà présentes car leurs concentrations augmentent au cours du temps. De plus, cette production est inversement corrélée au BMI (plus il est élevé, moins il y a dd’adiponectine)
  • Co existence de formes globulaires, monomères et de trim è res au minimum mais on ne peut pas complètement répondre à la question il y a potentiellement des formes à plus haut poids moléculaire)
20
Q

Quels récepteurs expriment les macrophages ?

A

Les macrophages pulmonaires expriment les récepteurs de la leptine et de ll’adiponectine (adipoR1 et 2)

21
Q

Effets des adipokines sur la production de cytokines par les macrophages :

Expérience :
A J0, on met des macrophages en cultures et on réalise plusieurs lavages pour éliminer les cellules non adhérentes qui ne sont pas des macrophages A J1, on change le milieu de culture et on ajoute nos tratements (leptine et adiponectine, chimérine et vistatine à différentes concentrations).
Puis 1h après, on met un stimulant soit de t ype M1 (LPS qui est un agoniste de TLR4 ou PolyC qui est un agoniste de TLR3) soit de type M2 (IL 4). 24h après, on collecte les surnageants et les cellules pour faire des dosages ELISA dans les surnageants et de la PCR sur les cellules.

A

Leptine
- En basal (donc sans stimulation) augmentation de la sécrétion des cytokines pro inflammatoire pour la concentration de leptine la plus élevée (1000 ng / (qui est une concentration qui n’est plus très physiologique car plutôt à 60 100ng/mL chez obèse)
- En cas de stimulation
* Par le LPS/polyC : Pas d’effet de la leptine sur la production de cytokine M1
* Par IL 4 : Pas d’effet de la leptine sur la production de cytokines M2

Chimérine et vistafine: aucun effet sur la production de cytokine

Adiponectine
- En basal pas d’effet sur la sécrétion des cytokines
- Si stimulation
* Par le LPS/polyC diminution de la sécrétion des cytokines M1 induites par le LPS ou le polyC de manière concentration dépendante plus la concentration d’adiponectine est élevée, plus la sécrétion de cytokine diminue
* Par l’IL 4 d iminution de la sécrétion des cytokines M2 induites par IL 4

Adiporon : (produit de synthèse)
- Résultats identiques à ceux obtenus avec l’adiponectine diminution de la sécrétion des cytokines M1 M2 induites par LPS, PolyC et IL 4 en cas de stimulation par Adiporon.

22
Q

Conclusion des premiers résultats
Dans le tissu pulmonaire humain, l a leptine a un effet pro inflammatoire et entraine une augmentation des cytokines M1 mais seulement à des doses supra physiologiques
L’adiponectine au contraire à un effet anti inflammatoire avec une inhibition de la sécrétion induite de cytokines M1 et M2 pour des concentrations physiologiques

L’adiponectine semble donc être l’adipokine d’intérêt.

En changeant de lot d’adiponectine il semble que se soit la forme LMW (bas poids moléculaire) qui soit active

A
23
Q

Adiponectine est-elle produite par les cellules épithéliales ?

Les cellules épithéliales ont-elles des récepteurs aux adiponectines ?

A

Elle n’est pas produite par les cellules bronchiques elles mêmes

Les bronches poss è dent les 2 récepteurs à l’adiponectine, avec une prépondérance d’adipoR1

24
Q

Expérience avec cellules épithéliales bronchiques :

Traité avec des doses croissances dd’adipo kines. Puis on les a stimulé par TNF ou PolyC (pas de stimulation M2 dans ce proto cole la) et on a récupérer le surnageant pour mesurer les cytokines produites et les cellules pour les facteurs intracellulaire.

A
  • Aucun effet de la leptine, vis af ti ne, chémérine, ni à l’état basal ni après stimulation par TNF sur la production de cytokine
  • L’adiponectine quant à elle module la sécrétion de cytokines avec un effet variable
    * Diminution de la sécrétion TNF induite de CXCL1, CCL2 mais pas des autres cytokines ( CXCL8, CCL20 ni IL6)
    * Diminution de la sécrétion polyC induite de façon plus diffuse ( CXCL1, CCL2, CXCL8, CCL20 et IL6

=> Il y a une modulation de la sécrétion de cytokynes par l’adiponectine dans les cellules épithéliales pulmonaires mais qui n’est pas aussi franche que dans les macrophages pulmonaires

25
Q

Conclusion des résultats

En utilisant un modèle expérimental de tissu pulmonaire humain (franc avantage) on a montré

  • Production adypokine dans poumon
  • Rôle prépondérant de l’Adiponectine
  • A dipo R1 et 2 sont présents sur les macrophages pulmonaires et les cellules épithéliales bronchiques
  • En se fixant sur ces récepteurs, l’adiponectine entraine une modulation de la sécrétion des cytokines avec un franc effet anti inflammatoire au moins sur les macrophages
  • Adiporon reproduit les effets de l’adiponectine
  • L’adiponectine diminue chez obèse ce déficit n’est il pas responsable de la levée d’un frein anti inflammatoire qui explique l’inflammation chronique chez l’obèse et sa susceptibilité aux maladies infectieuses et inflammatoires du tissu pulmonaire
A

M2 Pharmacologie respiratoire (14 decks)

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