Corticoïdes Flashcards
Faut-il nécessairement une forte dose de CSI pour un effet maximal ?
Qu’en est-il de la tolérance ?
Dans une revue générale récemment publiée dans l’AJRCCM (Beasley et al. AJRCCM 2019), : l’efficacité est quasi-maximale dès les premiers niveaux de doses de CSI, et ce quel que soit le critère d’efficacité étudié.
En revanche, si on s’intéresse à la tolérance (impact sur l’axe corticotrope, cataracte, diabète, fractures), le risque est proportionnel à la dose.
Les CSI aux doses quotidiennes maximales autorisées (1000 μg/j de propionate de fluticasone ou
dose correspondante des autres CSI) administrées sur plusieurs semaines présentent :
- Une efficacité dans l’asthme proche de celle de 35-50 mg par jour de prednisone
- Une tolérance systémique proche de 7,5 mg de prednisone/jour sur l’axe hypothalamohypophysaire
(critère de tolérance systémique le plus sensible).
=> Importance de prescrire la dose optimale (et non la dose max de l’AMM) et d’expliquer l’importance de l’observance du traitement de fond
Eviter la répitition de cure de CTC oraux
1 cure de CTC oraux = cb d’équivalent prednisone ?
Comment évolue la réponse à l’ACTH après une cure de 5 jours ?
Une cure de corticoïdes oraux selon GINA 2019 équivalant à >250 mg de predniso(lo)ne…
Exemple par Henzen, Lancet 2000 : près de la moitié des patients traités à >25mg/j pendant au moins 5 jours ont une réponse à l’ACTH altérée, sans corrélation avec la durée, la dose quotidienne ou cumulée. Probable susceptibilité individuelle au retentissement systémique.
5 patients présenteront toujours cette réponse altérée à 12 semaines de la corticothérapie orale.
Sweeney et al. Thorax 2016 : L’asthme sévère est associé à un risque significatif de comorbidités potentiellement liées à la prise de corticoïdes (ostéoporose, cataracte, fractures, diabète de type 2…)
Sullivan et al. JACI 2018 : Quatre cures par an (administration cumulée de 1 g) serait un seuil à risque d’effets indésirables généraux chez les patients asthmatiques (HTA, obésité, diabète, ostéoporose, fractures, cataracte)
Persistance de la prescription des CTC :
Sa-Sousa et al. Clin Transl Allergy 2019 : La prescription d’une dose cumulée annuelle ≥ 1,6 g est associée à des prescriptions insuffisantes de traitement de fond inhalé (CSI, LABA + CSI) de l’asthme.
Bourdin NEJM 2019 : suivi de la consommation de corticoïdes dans une cohorte de 690 asthmatiques sévères.
Sur un an de suivi :
- des CSO ont été délivrés à 59 % des asthmatiques sévères, soit en moy. 3,3 boîtes/an
- au moins 6 boîtes dans l’année pour 9 % des AS
Les glucocotricoïdes ont des structures chimiques avec différents radicaux pour différents profils PK ou PD
Noms ? lesquels sont des prodrogues ?
Les molécules entourées en rouge sont des prodrogues = elles doivent être activées par une estérase pulmonaire.
Mécanismes d’action de l’inflammatoire via NFkB ?
Quel que soit l’agression (allergénique, tabac, virus…), les cellules vont réagir en activant des facteurs de transcription (NFkB, AP-1…) qui provoquent la synthèse des médiateurs de l’inflammation (cytokines, NO, protéases…).
Différents signaux vont conduire à la production de différentes
kinases :
- Action sur un homodimère jun/jun => hétérodimère jun/fos, forme active du facteur AP-1 qui va transloquer pour se fixer sur le site TRE
- Phosphorylation de protéines chaperonnes libérant le NFkB qui peut alors aller se fixer sur son site KB
L’ADN est arrangée dans l’espace autour de protéines de structures : les histones.
Les histones ont une architecture différente en fonction de leur niveau d’acétylation :
- Lorsqu’elles ne sont pas acétylées, elles sont condensées : l’ADN ne peut pas être lu.
- Lorsqu’elles sont acétylées, elles se déroulent : l’ADN peut être lu et transcrit.
=> Régulation par les enzymes histone-acétylase (HAC) et histone-désacétylase (HDAC).
Une fois ancrés sur leur séquence spécifique, AP-1 et NFkB recrutent des histone-acétylases pour permettre l’ouverture de l’ADN. Le complexe de transcription peut ensuite transcrire en ARNm les gènes en aval, codant pour des protéines pro-inflammatoires.
A quel niveau du mécanisme inflammatoire agissent les monomère GC-GCR ?
Première théorie : après fixation, ils vont interagir avec les facteurs AP-1 et NFkB empêchant leur translocation.
=> Non satisfaisant car s’il y a inflammation, cela signifie que ces facteurs sont déjà fixés sur l’ADN.
Deuxième théorie : le couple GC-GCR va bloquer l’activité des histones acétylases
=> Idem insuffisant car s’il y a inflammation, certaines histones sont déjà complètement acétylées.
Troisième explication : GC-GCR va déclencher la désacétylation des histones et donc arrêter la transcription des gènes inflammatoires.
* Ito, AJRCCM 2002 : les asthmatiques non traités présentent un niveau d’acétylation des histones plus élevé.
Baisse de l’activité des HAT et augmentation de HDAC dans des biopsies bronchiques si traitement par CSI
Comment agissent les dimères GC-GCR ?
L’autre possibilité d’action du couple GC-GCR est de se dimériser en homodimère pour assurer un rôle de facteur de transcription pour des gènes ayant des effets indésirables systémiques (action hormonale) mais aussi des effets bénéfiques, par exemple antiprolifératifs (diminue l’hyperplasie du muscle lisse dans l’asthme).
Exemples effets bénéfiques des homodimères ?
Effets bénéfiques des homodimères :
Ancrage au niveau de l’ADN sur des sites GRE puis recrutement de complexes d’acétylation des histones afin de permettre la lecture de gènes tels que ceux codant pour la protéine P21 inhibant la prolifération des cellules musculaires lisses bronchiques.
En 2004, un article (Roth et al) paru dans le New England suggère que chez les asthmatiques, il y aurait une altération de l’effet antiprolifératif des corticoïdes sans altération de l’effet antiinflammatoire.
Comparaison de l’action des corticoïdes sur des biopsies bronchiques témoins vs asthmatiques :
- Pas de différence de translocation des complexes GR
- Pas de différence dans la réduction de la production d’IL-6 (anti-inflammatoire)
- Mais inhibition de l’effet anti-prolifératif.
=> Conclusion de l’article : l’hyperplasie du muscle lisse bronchique dans l’asthme est liée à un déficit du facteur de transcription anti-prolifératif C/EBPa
Exemples effets indésirables hormonaux ?
Comment pourrait-on s’en passer ?
Les effets indésirables sont essentiellement liés à la transactivation par fixation sur l’ADN des homodimères GR (mais pas exclusivement !).
On peut donc imaginer que la création d’un corticoïde de synthèse ne pouvant se dimériser nous épargnerait les effets secondaires systémiques au prix d’une perte d’effets bénéfiques.
En partant de ce principe schématique, on a essayé de développer des corticoïdes dissociés, les SEGRA(M) = Selective Glucocorticoid Receptor Agonist (Modulators).
2 types :
- Molécules à la structure proche = stéroïdiens
- A l’inverse des non-stéroïdiens, à la structure plus éloignée
Essai clinique correspondant (Gauvreau AJRCCM 2015) : test sur des modèles de provocation bronchique allergénique, corticoïde de référence vs. corticoïde dissocié (AZD5423 à 2 posologies) vs. Placebo.
Patients sélectionnés pour avoir une réponse immédiate et une réponse retardée à
l’allergène en termes de baisse de VEMS (courbe en pointillés).
Or on remarque que groupe placebo ne se comporte pas de la même façon à la deuxième
stimulation avec une disparition de la réponse retardée, rendant difficile l’interprétation. On
ne retrouve en tout cas pas de différence entre les groupes.
Néanmoins, au niveau des critères secondaires :
- Diminution des PNE dans les expectorations
- Inhibition faible de l’hyperréactivité bronchique à la métacholine
Dans une autre étude plus récente (Brown Respir Res 2019), une autre molécule (AZD7594) a été testée contre placebo sur des critères plus cliniques : le VEMS et le NO exhalé.
Sous corticoïde dissocié, augmentation du VEMS et diminution de la FENO dosedépendantes, sans majoration du cortisol plasmatique
On peut donc supposer que ces molécules pourraient avoir un effet anti-inflammatoire sans effet secondaire systémique.
Exploration par Ripa et al. (J Med Chem 2018) : études de 3 activités in vitro en comparaison avec la prednisolone :
- Transactivation de la tyrosine aminotransferase (TAT), responsable d’hyperglycémies
- Transrépression (= inhibition) de l’ostéoprotegérine (inhibant la résorption osseuse)
- Transrépression du TNF-a induite par du LPS
Résultats :
o TAT complètement absente sous SIGRAM
o Maintien d’une réponse anti-inflammatoire
o Pas de différence de l’expression de l’ostéoprotégérine
=> Potentielle disparition des EI glucidiques mais persistance des EI osseux
Quels sont les actions des GC au niveau vasculaire (forte et faible dose) ?
Pharmacodynamie : intérêt du furoate ? (2) son action du la durée d’action ?
La structure des CSI diffère principalement au niveau d’un radical, dont un est particulièrement en vogue : le furoate => fixation optimale à la poche 17alpha du récepteur (= ancrage avec forte affinité).
=> Meilleure sélectivité (furoate de fluticasone > propionate de fluticasone par exemple)
=> Action à plus faible concentration
=> Mais pas de relation directe avec la durée d’action : en pratique le nombre de prise par jour dépend surtout de la durée d’action du béta2-mimétique associé.
La durée d’action est liée au temps de résidence pulmonaire. Le poumon étant relativement lipophile, plus le corticoïde inhalé est lipophile et meilleure sera la durée d’action
Quelle est la relation entre affinité et concentration minimale ?
Exemple avec Salter (Am J Physiol Lung Cell Moll Physiol, 2007) : inhibition de l’activation de NF-KB
Relation inverse entre affinité et concentration minimale inhibitrice de la transcription dépendante de NF-KB.
