Biothérapie et nouvelles cibles thérapeutiques Flashcards
Critères EFR de l’asthme chez l’adulte et l’enfant ?
Critères EFR : Obstruction variable des voies aériennes
- Réversibilité aux BD : pas systématique, et variable dans le temps :
- > chez l’adulte : augmentation VEMS>12% et >200mL par rapport au VEMS de départ.
- > chez l’enfant : augmentation VEMS >12% de la théorique
- Variabilité diurne du DEP, à défaut des EFR.
- Augmentation VEMS ou DEP après 4 semaines de traitement de fond.
Rappel physhiopathologies asthme :
- Inflammation Th2 : les LB produisent de IgE qui se fixent sur basophiles, mastocytes, éosinophiles, et ILC2, jouent un rôle dans production IL4,Il5, IL13, et dans la pérennisation de cette réaction. Production de cytokines par l’épithélium => rôle des alarmines : TSLP , IL33, IL6; les alarmines ont un rôle en amont de la cascade inflammatoire, T2 et non Th2.
- Inflammation non Th2 : Th1, Th17.
On a donc un remodelage du muscle lisse bronchique entretenu par l’inflammation chronique. C’est ce remodelage qui a des conséquences cliniques
Demi-vie d’une cytokine ?
Ce sont des protéines, ayant un effet paracrine (local) ou autocrine. Pas d’effet hormonal. Leur demi-vie est très courte (<30min). Action sur des récepteurs avec une haute affinité même si faiblement exprimés médiateurs puissants.
Différentes familles de cytokine : IFN, facteurs de croissance, cytokines pro-inflammatoires ( TNFα, IL-1β, IL6), chimiokines (petites cytokines), cytokines Th1 (IL2, IFN у), cytokines Th2 ( IL4, IL5,IL13)
Quelles peuvent être les cibles dans l’asthme ?
-médiateurs : cytokines, chimiokines, Ig(IgE), Enzymes, Vitamines, hormones
-récepteurs bêta-2, muscariniques M2 et M3, aux leucotriènes, aux corticoïdes, récepteurs cytokines/chimiokines, récepteurs canaux (pas dans l’asthme)
-cellules : résidentes ( épithéliales, CML bronchiques), immunitaires (éosinophiles, mastocytes, macrophages, lymphocytes)
-antigènes: allergènes
-agents infectieux: bactéries, virus, champignon
-gènes
-ultrastructure: mitochondrie, réticulum endoplasmique
-cibles multiples : les théories : Balance TH2/Th1, hygiéniste, prolifération/apoptose, remodelage bronchique
Comment le mastocyte participe-t-il à la prolifération des CML .?
Traitements ciblant le mastocyte ? (3)
- Production de tryptase (-> prolifération CML, contraction CML, prolifération fibroblaste…), production d’histamine, leucotriènes …
Traitements ciblant le mastocyte :
* Anti-histaminiques : pas d’effet sur le contrôle/fonction respiratoire dans l’asthme, ne sont pas un traitement de l’asthme.
* Omalizumab (Ac monoclonal recombinant anti-IgE, dirigé contre le site de fixation des IgE sur les récepteurs Fcε)
* SCF (Stem cell factor) :
- Ligand du récepteur c-kit, joue un rôle dans chimiotactisme et maturation des mastocytes.
- CD117 : récepteur à activité tyrosine kinase produit par proto-oncogene c-kit
- Dans l’asthme, on a une augmentation de l‘expression de SCF par les cellules épithéliales bronchiques, et une augmentation de la production d’ARNm et de la protéine SCF dans les VA des asthmatiques allergiques
- ex : Masitinib, ITK pour récepteur c-kit/PDGF. Echec clinique ; effets indésirables hématologiques (neutropénie ++) arrêt développement dans l’asthme
Ac anti-IL5 :
A-t-il un effet chez tous les asthmatiques ? quelle sous population visée ?
Asthmatiques non sévères :
- Taux de PNEo dans l’expectoration induite : => diminution de la proportion de PNEo à J9 et J30 ( effet qui se maintient dans le temps) par rapport au placebo -> présence d’un effet pharmacologique.
- HRB : pas de diminution de l’HRB
Asthmatique sévère :
- Asthmatiques sévères avec éosinophilie élevée dans expectorations/sang => le traitement a un effet sur exacerbations d’asthme (modérées/sévères), diminution de la dose de CTC oraux, a même permis de sevrer certains patients.
Réponse plus importante si Eosinophilie > 500/mm3
(Mepolizumab, Benralizumab)
Anti-IL4 / IL-13 :
2 molécules ?
- Dupilumab : Ac anti IL4-R alpha. Inhibe la signalisation IL4/IL13 ( voie JAK-STAT).
- Ac anti IL13 : Lebrikizumab, essai de phase 2 : résultats intéressants chez patients avec taux élevé de périostine, mais faible effet sur le VEMS arrêt du développement des anti IL13.
Anti-IgE :
Molécule ?
Se lie à quels IgE ?
- Omalizumab
- Il se lie aux IgE circulantes et membranaires.
Fixation aux IgE => formation d’un complex IgE-médicament qui empêche la fixation de l’IgE sur son récepteur => diminution de l’expression de ces récepteurs sur les mastocytes, … par mécanisme de rétrocontrôle. - Analyse post-hoc : la réponse à l’Omalizumab est d’autant plus importante que les patients avaient des stigmates d’inflammation T2 (FeNO, PNEo, Périostine augmentés) ; de plus le Xolair induit une légère diminution des PNEo dans le sang action plus large que la cible thérapeutique annoncée.
3 biomarqueurs de l’inflammation TH2 ?
- Th2 high : IgE totales >100 UI/mL et PNEo sanguins ≥140/mm3 ( seuils proposés arbitrairement par une étude pour le Dupilumab, seuil > 300 pour les autres molécules)
- Th2 low: IgE totales ≤100UI/mL et PNEo sanguins <140/mm3
- La fraction expirée en NO (FeNO): >50ppb en faveur inflammation à PNEo mais seuil reste à définir
Anti-IL5, Omalizumab, Dupilumab : qui abaisse le FeNO ?
Duplimab, Benrazilumab : action sur PNEo?
- Les anti-IL5 ne baissent pas le FeNO, idem pour le Xolair. Seul le Dupilumab baisse le FeNO => rôle de la voie de l’IL4/IL13 dans le FeNO
- Sous Benralizumab (anti-IL5) : le taux de PNEo est à 0, sous Mepolizumab (anti-il5) : on constate une diminution du taux.
- Sous Dupilumab : on constate une hyperéosinophilie transitoire mais les sujets s’améliorent quand même => place des sous types d’Eo ?
MAIS : variabilité dans le temps des PNEo sanguins, présents chez asthmatiques sévères et non sévères.
Traitement ciblant récepteurs des prostaglandines ?
Févipiprant : antagoniste des récepteurs D2 des pg => administrable PO.
Son effet est comparable au Montelukast en phase 2. En phase 3 : pas d’effet sur les exacerbations arrêt du développement
Cytokine TSLP :
Anti-TSLP ont-ils un effet sur HRB ?
L’Ac anti-TSLP a un effet positif sur l’HRB spécifique (avec un challenge allergénique) 1e fois qu’on obtient cet effet depuis l’Omalizumab.
Effet prolongé sur l’HRB. Essai de phase III en cours (résultats positifs sur les exacerbations ?).
Anticorps anti-TNF alpha :
Molécule ?
Arrêté pour quels effets indésirables ?
Rôles TNF alpha ?
Etude du Golimumab ( Ac Anti TNF alpha ) => augmentation des effets indésirables à type de cancers, pneumonie, par rapport au placebo, détectés dès les essais cliniques => arrêt du développement dans l’asthme.
Rôles TNF alpha :
- cytokine pro-inflammatoire, jouant un rôle dans l’inflammation
- elle exerce un effet chimiotactique sur les mastocytes qui infiltrent le muscle lisse
- interaction avec PNN, fibroblastes, et Eo.
Vitamine D et asthme :
Effet probant en clinique ?
Effet importants in vitro. Rôle immunomodulateur, action sur les cellules dendritiques, Th2, macrophages. Rôle dans l’asthme ?
Essai VIDA/ étude ancillaire, translationnelle (population avec BMI élevé) : pas de différence entre les cellules (monocytes et cellules dendritiques) traitées par placebo et par vitamine D ; et essai négatif sur les effets cliniques .
Canal potassique et asthme :
Quel canal visé ?
Bloqueur spécifique ? quel effet sur modèle in vivo ? sur homme ?
- Kca 3.1 : canal potassique activé par le Calcium. Exprimé dans cellules épithéliales, fibroblastes, mastocytes, CML bronchiques asthmatiques
- *TRAM 34** : Bloqueur spécifique de ce canal. Il induit in vitro :
- une inhibition de la prolifération des CML
- une inhibition chimiotactisme des mastocytes
Modèle in vivo :
Sur un modèle murin d’asthme chronique (modèle long : on étudie inflammation et remodelage) : on réalise une stimulation par OVA et un traitement par TRAM 34 :
- Validation du modèle : une sensibilisation au long cours induit une inflammation et des stigmates de remodelage.
- Sous traitement par TRAM 34 : on observe une baisse des PNEo dans le LBA et des cytokines IL4, IL13 dans le LBA, pour les souris traitées pendant toute l’expérience, ainsi qu’une réduction du remodelage.
- Chez l’homme, dans l’asthme à l’exercice : on observe un petit effet, mais jugé non pertinent cliniquement.
