REKTALNE FO; VAGINALNE FO

Question 1

REKTALNE FO - DEFINICIJA PO PH. EUR

Answer 1

Rektalne FO so namenjene rektalni uporabi za dosego sistemskega ali lokalnega učinka, lahko pa jih uporabljamo tudi v diagnostične namene.

Question 2

VRSTE REKTALNIH FO

Answer 2

 svečke
 rektalne kapsule
 rektalne raztopine, emulzije ali suspenzije
 praški in tablete za rektalne raztopine ali suspenzije
 poltrdne rektalne farmacevtske oblike
 rektalne pene
 rektalni tamponi

Question 3

PRESKUSI - rektalne FO

Answer 3

 Enakomernost odmernih enot – 2.9.40
 Enakomernost vsebnosti – 2.9.6
 Enakomernost mase – 2.9.5
 Raztapljanje – za dokazovanje ustreznosti sproščanja ZU, npr. Preskus raztapljanja za lipofilne trdne farmacevtske oblike 2.9.42

Question 4

ABSORPCIJA UČINKOVIN IZ REKTUMA

Answer 4

 Mehanizem absorpcije podoben kot pri ostalih mukoznih membranah v GIT
 Pasivna difuzija neioniziranih molekul ZU po kinetiki 1. reda

Question 5

SVEČKE - splošne lastnosti

Answer 5

 Trdne, enoodmerne FO
 Oblika, volumen in konsistenca prilagojeni za rektalno aplikacijo
 ZU je dispergirana/raztopljena ustrezni podlagi, ki se topi (ali dispergira) v vodi ali pa se stali pri tel.temperaturi
 Pomožne snovi – polnila, adsorbenti, površinsko aktivne snovi, drsila, konzervansi, dovoljena barvila…
 Suppositorium: supponere (lat.) – vstaviti spodaj
 Najbolj razširjena FO za rektalno aplikacijo – 98 % vseh oblik
 Različne oblike in velikosti
 Variiranje mase v intervalu 1- 4 g (približno 1 g za otroke, običajna masa za odrasle 2.5 g)
 Delež vgrajene učinkovine: od 0.1% do 40%
 Običajna sestava: ZU + podlaga, lahko tudi ostale pomožne snovi

Question 6

Svečke - preskusi, izdelava

Answer 6

PRESKUSI
 Razpadnost (2.9.2) - če svečke niso namenjene prirejenemu sproščanju

IZDELAVA
 Z vlivanjem ali stiskanjem
 Če je potrebno – predhodna obdelava ZU (mletje, sejanje)
 Vlivanje – maso utekočinimo → vlitje v ustrezne kalupe → strjevanje med ohlajanjem

Question 7

SUPOZITORIJSKE PODLAGE - lastnosti idealne podlage, zahteve za podlage, dejavniki, ki vplivajo na izbor podlage

Answer 7

 Lastnosti idealne podlage:
 Netoksična in neiritirajoča za mukozne membrane
 Kompatibilna z velikim številom ZU
 Raztopi ali raztali se v rektalni tekočini
 Stabilna
 Ne vpliva na sproščanje in absorpcijo ZU
 Idealne podlage ni, različne lastnosti danes uporabljanih podlag omogočajo ustrezen izbor za vsako učinkovino.
 Izbor ustrezne podlage zahteva poleg teoretičnega znanja tudi veliko praktičnih izkušenj

ZAHTEVE ZA PODLAGE
 Po aplikaciji se mora v rektumu raztopiti v razpoložljivem volumnu rektalne tekočine ali raztaliti (tališče
nižje od 37°C)
 Ozek interval taljenja
 Zadostna kontrakcija oblike po strjevanju
 Ustrezna viskoznost taline
 Kemijska in fizikalna stabilnost
 Kompatibilnosti z učinkovinami
 Zagotavljati mora optimalen profil sproščanja

Dejavniki, ki vplivajo na izbor podlage
 Kemijska sestava
 Reološke značilnosti
 Obnašanje pri taljenju

Question 8

Lipofilne supozitorijske podlage za svečke

Answer 8

1. KAKAVOVO MASLO - CACAO OLEUM
    Naravni lipid, ki ga sestavljajo mešani trigliceridi s C12 – C18 maščobnimi kislinami
    Uporaba se zmanjšuje zaradi številnih POMANJKLJIVOSTI:
   - polimorfizem (nastanek meta stabilnih α in γ kristalov pri hitrem ohlajanju)
   - nezadostna kontrakcija pri strjevanju
   - nizka točka zmehčanja
   - kemična nestabilnost
   - majhna sposobnost absorpcije vode
   - cena
2. TRDA MAST - ADEPS SOLIDUS
    Polsintezni produkt, zmes mono-, di- in trigliceridov z C12 – C18 maščobnimi kislinami
    PREDNOSTI
   - nima polimorfnih oblik
   - nasičene maščobne kisline
   - manjše kislinsko število
   - večje hidroksilno število – večja sposobnost absorpcije vode (možen večji razpad ZU, ki so občutljive
   na vodo, npr. acetilsalicilna kislina)
    POMANJKLJIVOSTI
   - nižja viskoznost taline

Question 9

Hidrofilne supozitorijske podlage za svečke

Answer 9

1. GLICEROL ŽELATINSKE IN GLICEROL MILNE PODLAGE
    Kot odvajala
2. MAKROGOLNE PODLAGE
    Zmesi makrogolov različnih MM
    T taljenja je višja od telesne temperature, primerne za tropske kraje
    Zelo higroskopne
    Majhen volumen rektalne tekočine ( 1-3 ml) onemogoča ‘pravo’ raztapljanje)
    Znane inkompatibilnosti z fenoli, sulfonamidi
    Zaradi solubilizacijskega značaja imajo ZU težnjo ostati v podlagi → upočasnjeno sproščanje

Question 10

Lastnosti učinkovine, ki vplivajo na tehnologijo izdelave svečk in biofarmacevtske lastnosti

Answer 10

TOPNOST V VODI IN PODLAGI
 Topnost v podlagi - določa tip sistema (svečka raztopina ali svečka suspenzija)
 Topnost učinkovine v rektalni tekočini (vodi) določa hitrost absorpcije
 Zaželena ustrezna topnost v lipidih, ki je pogoj za prehod skozi rektalne membrane

POVRŠINSKE LASTNOSTI
 Pomembna odstranitev zraka s površine, drugače lahko nastajajo aglomerati, kar vpliva na
enakomernost vsebnosti

VELIKOST DELCEV
 Vpliv na tehnološke in biofarmacevtske lastnosti
 Manjši delci :
 zmanjšana hitrost sedimentacije med pripravo
 manjše mehanske iritacije sluznice
 večja hitrost raztapljanja
 Priporočen interval velikosti: 50 - 100 μm

KOLIČINA
pKa

Question 11

OSTALE POMOŽNE SNOVI pri svečkah

Answer 11

 Dodatek ostalih pomožnih snovi še vedno temelji večinoma na empiričnih izkušnjah
 Ostale pomožne snovi so:
- snovi, ki uravnavajo tališče v primeru specifičnih učinkovin
- snovi za povečevanje viskoznosti (koloidni SiO2, Al monostearat, 1-2%)
- površinsko aktivne snovi (močljivci, sredstva za deaglomeracijo, pospešujejo razprostiranje taline,…
 Toda: nastanek emulzije je nezaželen, ker upočasnjuje sproščanje!

Question 12

NADZOROVANJE KAKOVOSTI svečk

Answer 12

 Izgled – vonj, barva, oblika, površinski izgled organoleptična kontrola
 Masa
 Razpadnost
 Mehčanje in taljenje oz. raztapljanje
 Mehanska odpornost
 Vsebnost ZU
 Sproščanje

Question 13

REKTALNE KAPSULE

Answer 13

 Trdne, enoodmerne FO.
 Običajno so podobne mehkim kapsulam, le da imajo lahko drsljivo ovojnico.
 So podolgovate oblike, gladke in enotnega zunanjega videza
 Tudi rectocaps, coated suppositoria,…

Question 14

REKTALNE RAZTOPINE, EMULZIJE ALI SUSPENZIJE - kaj so, funkcija pomožnih snovi, vsebnik, kaj je enema

Answer 14

 Tekoče FO za rektalno aplikacijo za doseganje sistemskega ali lokalnega učinka, lahko pa tudi v diagnostične namene
 Ena ali več ZU, dispergiranih ali raztopljenih v vodi, glicerolu ali makrogolih
 Pomožne snovi - za uravnavanje viskoznosti, uravnavanje ali stabiliziranje pH, povečanje topnosti, stabiliziranje izdelka…ne smejo vplivati na zdravilni učinek ali povzročati neželenega lokalnega draženja
* Rektalne emulzije - lahko sta vidni dve ločeni fazi, ki ju s stresanjem zlahka homogeniziramo
* Rektalne suspenzije - lahko opazimo usedlino, ki se s stresanjem zlahka redispergira in ostane dovolj
časa stabilna, da omogoči dostavo homogene oblike
 So v enoodmernih vsebnikih, z volumnom od 2,5 do 2000 ml, ki so prirejeni za aplikacijo v rektum ali opremljeni
z ustreznim aplikatorjem
 Enema
* Postopek dostavljanja tekočine v rektum/kolon skozi anus.
* Uporaba:
- Za praznjenje črevesja (do 2 l tekočine, segrete na tel. T)
- Terapevtski učinki (100 ml): lokalni (Ba2+ kot rentgensko kontrastno sredstvo), sistemski
- Del alternativnih zdravljenj
- Neprijetni občutki pri bolniku

Question 15

PRAŠKI IN TABLETE ZA REKTALNE RAZTOPINE ALI SUSPENZIJE

Answer 15

 Enoodmerne FO, ki jih tik pred uporabo raztopimo ali dispergiramo v vodi
 Lahko vsebujejo pomožne snovi, ki olajšajo raztapljanje ali dispergiranje ali preprečujejo nastanek pogače
 Po raztapljanju ali dispergiranju ustrezajo zahtevam za rektalne raztopine ali suspenzije

Question 16

POLTRDNE REKTALNE FO

Answer 16

 Enoodmerne FO, ki jih tik pred uporabo raztopimo ali dispergiramo v vodi
 Lahko vsebujejo pomožne snovi, ki olajšajo raztapljanje ali dispergiranje ali preprečujejo nastanek pogače
 Po raztapljanju ali dispergiranju ustrezajo zahtevam za rektalne raztopine ali suspenzije

Question 17

REKTALNE PENE

Answer 17

 Morajo ustrezati zahtevam monografije Zdravilne pene

Question 18

REKTALNI TAMPONI

Answer 18

 Rektalni tamponi so trdne, enoodmerne farmacevtske oblike, ki jih za določen čas vstavljamo v spodnji del rektuma.
 Ustrezati morajo zahtevam monografije Zdravilni tamponi.

Question 19

REKTALNA APLIKACIJA - prednosti (za paciente in z vidika zdravilne učinkovine)/ slabosti

Answer 19

PREDNOSTI

PACIENT:
 Za paciente, ki so nesposobni za peroralno dajanje zdravil zaradi: prizadetost GIT, postoperativna stanje, otroci, starejši, duševno prizadeti ljudje…
 Varna in neboleča aplikacija
 Možnost intervencije (odstranitve)

ZDRAVILNE UČINKOVINE, KI:
 povzročajo neželene učinke v GIT
 niso stabilne pri pH v želodcu ali so občutljive na encimsko razgradnjo v GIT
 možnost aplikacije velikih odmerkov ZU
 imajo neprijeten okus
 so kandidati, da se jih navadimo ali jih lahko jemljemo v samomorilne namene…

SLABOSTI
 Slabša sprejemljivost in komplianca, v nekaterih državah in kulturah tak način aplikacije ni sprejemljiv (ZDA, Anglija)
 Slaba in včasih nepopolna absorpcija
 Problemi z veliko serijsko proizvodnjo
 Zagotavljanje stabilnosti v času uporabnosti
 Nastanek proktitisa

Question 20

Lokalni in sistemski učinki rektalne aplikacije

Answer 20

LOKALNI UČINKI
 zdravljenje hemoroidov (blažitev bolečine in srbenja z
adstringenti, antiseptiki, lokalnimi anestetiki,
vazokonstriktorji, protivnetnimi učinkovinami)
 odvajala

SISTEMSKI UČINKI
 praktično vse učinkovine, ki se dajejo tudi peroralno
 zelo ugodna pot za učinkovine:
- ki izkazujejo velik obseg predsistemskega
metabolizma
- pri katerih je pomembna limfatična absorpcija
- ki zahtevajo velike terapevtske odmerke
 proučujejo možnost sistemske dostave proteinov in peptidov
 zelo pogosto se uporabljajo antiastmatiki, antirevmatiki, analgetiki

Question 21

Fiziološki dejavniki, ki vplivajo na absorpcijo iz rektuma in značilnosti rektalne tekočine

Answer 21

Fiziološki dejavniki, ki vplivajo na absorpcijo iz rektuma
 Volumen rektalne tekočine
 Lastnosti rektalnega mukusa/tekočine
 Vsebina rektuma
 Ni vilov in mikrovilov, kljub temu je površina zadostna za absorpcijo
 Manjša motilnost v primerjavi s tankim črevesjem

Rektalna tekočina
 Omejen volumen (2-3 ml), ki je razporejena v 100μm debel film. V precej manjši kot v GIT → omejeno raztapljanje učinkovin s slabo topnostjo v vodi
 Volumen je lahko povečan v nefizioloških pogojih (osmotski privlak hidrofilnih snovi, driska…)
 pH rektalne tekočine 7 – 8
 Zelo nizka puferska kapaciteta
 Lastnosti rektalne tekočine - sestava, viskoznost, površinska napetost so dokaj neznani

Question 22

VAGINALNE FO - DEFINICJA PO PH. EUR

Answer 22

Tekoče, poltrdne ali trdne oblike za aplikacijo v nožnico, običajno z namenom, da dosežemo lokalni učinek. Vsebujejo
eno ali več zdravilnih učinkovin v primerni podlagi.
 LOKALNO ZDRAVLJENJE: Protimikrobne spojine za zdravljenje infekcij, povzročene najpogosteje s Trichomonas vaginalis, Candido albicans, Haemophiles vaginalis, protitumorne spojine za zdravljenje raka materničnega vratu, lokalni kontraceptivi
 SISTEMSKI UČINEK: spolni hormoni, prostaglandini
 Veliko FO je puferiranih na vrednost pH okrog 4.5
 Največkrat imajo priložen ustrezen aplikator

Question 23

VRSTE VAGINALNIH FO

Answer 23

 vaginalne globule (vagatorji, pessaries)
 vaginalne tablete
 vaginalne kapsule
 vaginalne raztopine, suspenzije in emulzije
 tablete za vaginalne raztopine in suspenzije
 poltrdne vaginalne FO
 vaginalne pene
 zdravilni vaginalni tamponi

Question 24

Pri razvoju vaginalnih FO moramo upoštevati:

Answer 24

 vzdrževanje optimalnih lastnosti vaginalnega epitelija
 možnost in enostavnost aplikacije
 distribucijo učinkovine
 retencijski čas v vagini
 kompatibilnost z istočasno apliciranimi učinkovinam

Question 25

PRESKUSI vaginalnih FO

Answer 25

 2.9.40 ENAKOMERNOST ODMERNIH ENOT  2.9.6 ENAKOMERNOST VSEBNOSTI  2.9.5 ENAKOMERNOST MASE  2.9.2 RAZPADNOST in 2.9.3 RAZTAPLJANJE - razpad FO do neprepoznavne oblike po določenem času  5.1.3 in 5.1.4 MIKROBIOLOŠKA KAKOVOST, KONZERVANSI

Question 26

ANATOMIJA IN CITOLOGIJA VAGINALNE SLUZNICE

Answer 26

Na dnu je gladka mišičnina, katero prekriva lamina propria. Nad njima je stratificiran epitelij, ki ga sestavljajo celice: bazalni sloj, parabazalni sloj, tranzicijski sloj, vrhnji sloj. VAGINALNA TEKOČINA  Cervikalni mukus in odluščene celice s stene vagine  Sestava: ogljikovi hidrati, aminokisline, alifatske kisline, proteini, imunoglobulini  pH: 4-5 V celicah vaginalnega epitelija so prisotni:  encimi (proteaze, fosfataze…)  mikroorganizmi (Lactobacillus, Bacteroides, Staphylococcus epidermis)

Question 27

VAGINALNA ABSORPCIJA - vplivi

Answer 27

VPLIV FI-KE LASTNOSTI UČINKOVIN:  lipofilnost,  ionizacija,  molekulska masa,  velikost molekule,  kemijska struktura in  interakcije z vaginalnim izločkom in tkivom VPLIV FIZIOLOŠKIH DEJAVNIKOV:  debelina vaginalne stene, ki se spreminja med menstruacijskim ciklusom ali med nosečnostjo,  spremembe v vaginalnem epiteliju in pH z menopavzo VAGINA/REKTUM → perinealni venski pleksus → pudentalna vena → vena cava inferior → sistemski krvni obtok

Question 28

PREDNOSTI VAGINALNE APLIKACIJE - splošno in primerjalno

Answer 28

SPLOŠNO  Izognitev predsistemskemu metabolizmu  Zmanjšano število odmerkov (vaginalni obročki)  Zmanjšanje odmerka  Kontinuirano sproščanja PRIMERJALNO * Peroralne tablete in obložene tablete: vaginalne prednosti - nižje in enakomernejše krvne koncentracije, manj neželenih učinkov - izognitev predsistemskemu metabolizmu * Transdermalni sistemi - niso vidna na zunaj, - manjše lokalno draženje - večja biološka uporabnost estrogenov * Subkutani implantanti - kontrola s strani pacienta - hitrejša povrnitev v normalno 'stanje'

Question 29

GLAVNI TRANSPORTNI MEHANIZMI SKOZI VAGINALNO SLUZNICO

Answer 29

 difuzija skozi celice  difuzija skozi vmesne prostore med celicami

Question 30

PODROČJA ZDRAVLJENJA Z VAGINALNIMI FO

Answer 30

 VAGINALNE INFEKCIJE: nistatin, klotrimazol, mikonazol, butokonazol nitrat, klindamicin, sulfonamidi, metronidazol, oksitetraciklin  ENDOMETRIALNA ATROFIJA: hormonske učinkovine kot sta diensterol in progesteron  KONTRACEPCIJA S SPERMATOCIDNIMI ZU: nonoksinol-9 in oktoksinol, sama ali v kombinaciji z diafragmo  Ostali učinki: - LOKALNO ZDRAVLJENJE CERVIKOVAGINALNEGA RAKA: fentikonazol, ciklopiroks olamin, cisplatin - ODPIRANJE MATERNIČNEGA VRATU, SPROŽITEV PORODA, ABORTUS: prostaglandini E1 in E2 - HORMONSKA NADOMESTNA TERAPIJA IN KONTRACEPCIJA: hormoni - SISTEMSKA DOSTAVA PROTEINOV IN PEPTIDOV

Question 31

VAGINALNE GLOBULE

Answer 31

 Trdne, enoodmerne FO različnih oblik, največkrat jajčaste; volumen in konsistenca sta prilagojena za vstavljanje v nožnico.  ZU je dispergirana ali raztopljena v enostavni ali sestavljeni podlagi, ki se raztali ali raztopi  Enake pomožne snovi in metode izdelave kot pri svečkah  Pomožne snovi: polnila, adsorbenti, površinsko aktivne snovi, drsila, konzervansi, barvila  Masa: 2 - 6 g  Najpogostejši postopek izdelave - vlivanje  Podlage: najprimernejše so hidrofilne: - glicerol - želatinske, sestavo podlage spreminjamo glede na lastnosti ZU - kombinacije makrogolov različnih molekulskih mas

Question 32

VAGINALNE TABLETE (VAGINALETE)

Answer 32

 Trdne, enoodmerne, stisnjene FO, običajno jajčaste oblike  Ustrezati morajo monografiji za neobložene ali filmsko obložene tablete v monografiji Tablete  Prednosti pred globulami: lažja izdelava in večja stabilnost Pomožne snovi:  aditivi za izboljšanje razpadnosti (organske kisline + bikarbonati)  polnila (laktoza)  razgrajevala (škrobi)  sredstva za dispergiranje (polivinilpirolidon)  drsila (Mg stearat)

Question 33

VAGINALNE KAPSULE (GLOBULE Z OVOJNICO)

Answer 33

 Trdne, enoodmerne FO.  Običajno so podobne mehkim kapsulam, razlika je le v njihovi obliki in velikosti.  Po obliki so različne, običajno pa jajčaste.  Opraviti moramo preskus, ki dokazuje ustreznost sproščanja ZU iz vaginalnih kapsul s prirejenim sproščanjem ali vaginalnih kapsul s podaljšanim lokalnim delovanjem.

Question 34

VAGINALNE RAZTOPINE, EMULZIJE ALI SUSPENZIJE

Answer 34

 Tekoče FO z lokalnim delovanjem, ki jih uporabljamo za izpiranje ali v diagnostične namene  Lahko vsebujejo pomožne snovi - za uravnavanje viskoznosti, - uravnavanje ali stabiliziranje pH, - povečanje topnosti ZU ali za stabilizacijo izdelka  Pomožne snovi ne smejo vplivati na zdravilni učinek ali v uporabljenih koncentracijah povzročati neželenega lokalnega draženja  Vaginalne emulzije - lahko sta vidni dve ločeni fazi, ki ju s stresanjem zlahka homogeniziramo.  Vaginalne suspenzije - lahko opazimo usedlino, ki se s stresanjem zlahka redispergira in ostane dovolj časa stabilna, da omogoči dostavo homogene oblike.  So v enoodmernih vsebnikih, ki so prirejeni za aplikacijo v nožnico ali opremljeni z ustreznim aplikatorjem.

Question 35

TABLETE ZA VAGINALNE RAZTOPINE ALI SUSPENZIJE

Answer 35

 Enoodmerne FO, ki jih tik pred uporabo raztopimo ali dispergiramo v vodi.  Lahko vsebujejo pomožne snovi, ki olajšajo raztapljanje ali dispergiranje ali preprečujejo nastanek pogače  Ustrezati morajo definiciji za tablete, po raztapljanju ali dispergiranju pa zahtevam za vaginalne raztopine ali suspenzije.

Question 36

POLTRDNE VAGINALNE FARMACEVTSKE OBLIKE

Answer 36

 Mazila, kreme ali geli  Običajno so v enoodmernih vsebnikih, ki so opremljeni z ustreznim aplikatorjem.  Ustrezati morajo zahtevam za Potrdne dermalne farmacevtske oblike.  Hidrofilne oblike (hidrofilne kreme, hidrogeli) so v prednosti pred lipofilnimi mazili.  Potrebno konzerviranje Primeri:  Laktatni geli z nizkim pH za zdravljenje bakterijskih vaginoz  Lubrikantni geli v diagnostične namene  Termosensitivni geli – geliranje v T intervalu 25-37°C  Kot biocidi za preprečevanje infekcij HIV in spolno prenosljivih bolezni

Question 37

VAGINALNE PENE

Answer 37

 Vaginalne pene - v glavnem za kontracepcijo  Vsebina je pod tlakom, imajo odmerni ventil in poseben aplikator  So O/V emulzije, podobne lahkim kremam, mešajo se z vodo in niso mastne. Učinkovina je v emulziji raztopljena ali dispergirana

Question 38

ZDRAVILNI VAGINALNI TAMPONI

Answer 38

 So trdne, enoodmerne FO, namenjene vstavljanju v nožnico za določen čas  Ustrezati morajo zahtevam monografije Zdravilni tamponi

Question 39

Lastnosti idealnega dostavnega sistema ZU v obliki vaginalne FO

Answer 39

 Enostaven za uporabo  Aplikacija brez bolečin  Ni potrebna intervencija s strani zdravstvenega osebja  Diskreten  Minimalen vpliv na normalno funkcioniranje  Visoka biološka uporabnost  Minimalne interakcije z ostalimi zdravili

Question 40

NOVEJŠI DOSTAVNI SISTEMI - vaginalne FO

Answer 40

BIOADHEZIVNE OBLIKE  Bioadhezija = podaljšan učinek  Hidrofilni mukoadhezivni polimeri: škrob, kolagen, proteini, želatina, celulozni derivati, derivati poliakrilne kisline…  Farmacevtske oblike: - Bioadhezivni hidrogeli - Bioadhezibne tablete - Bioadhezivne emulzije, mikrosfere VAGINALNI OBROČKI  Pojavljajo se od leta 1970 in zagotavljajo podaljšano dostavo farmakološko aktivne učinkovine v sistemski obtok nadzorovano hitrostjo.  Vsebujejo v glavnem steroide (estrogene, gestagene ali njihove kombinacije) ali Cu in se uporabljajo za kontracepcijo ali hormonsko nadomestno terapijo. PREDNOSTI:  enakomernejši nivo v krvi  izognitev predsistemskemu metabolizmu  izboljšana komplianca  IVG - intravaginalno, PO - peroralno Sestava je različna od proizvajalca do proizvajalca:  A: Upjohn – difuzija ZUiz matriksa,  B: Sandwich – vključena membrana, ki kontrolira sproščanje  C: Organon – kombinirani obročki  D: Searle – učinkovina suspendirana v jedru VAGINALNI VSTAVEK  DinoprostoneR