EKSCIPIENTI PRI IZDELAVI TRDNIH FO; PRESKUŠANJE TRDNIH OBLIK; PRIREJENO SPROŠČANJE IZ PERORALNIH FARMACEVTSKIH OBLIK

Question 1

EKSCIPIENT - definicija, uporabnost

Answer 1

Vsaka sestavina, ki ni zdravilna učinkovina, je prisotna v zdravilu ali jo uporabljamo pri izdelavi zdravila.
Pomožna snov je lahko nosilec (vehikel ali podlaga) ali sestavina nosilca zdravilne učinkovine.
Z njo izboljšamo: stabilnost, biofarmacevtske lastnosti, videz zdravila, sprejemljivost za bolnika, olajšamo postopek izdelave.
Običajno pri oblikovanju zdravil uporabimo več kot eno pomožno snov.

Question 2

ZAHTEVE ZA EKSCIPIENTE

Answer 2

 Kemijska inertnost
 Fiziološka sprejemljivost - biokompatibilnost
 Kompatibilnost s čim večjim številom snovi
 Fizikalna, kemijska, mikrobiološka stabilnost
 Stabilnost na zraku, vlagi in toploti
 Ustrezne tehnološke značilnosti
 Nizka cena
 Posebne zahteve glede na vrsto FO (sterilne oblike, žvečljive tablete, kreme,…)
 Uporabno: Handbook of pharmaceutical excipients

Question 3

Delitev ekscipientov

Answer 3

 Polnila (Filler, Diluent)
 Veziva (Binder)
 Razgrajevala (Desintegrant)
 Drsila (Lubrikant):
- Prava drsila (Glidant)
- Maziva (Lubrikant)
- Antiadhezivi (Antisticking agents, antiadherent)
 Ostali (sorbcijska sredstava, korigensi vonja in okusa)
 Posamezna snov lahko opravlja več funkcij

Question 4

Kaj so polnila, primeri

Answer 4

Sredstva za dopolnjevanje mase zaradi nizkega odmerka ZU (minimalna masa tbl = 50 mg). Dodatno lahko povečajo
BU (hidrofobne ZU + hidrofilna polnila). Pogosto uporabljena polnila:
 Laktoza
 Saharoza
 Glukoza
 Manitol
 Sorbitol
 Kalcijev fosfat
 Kalcijev karbonat
 Derivati celuloze

Question 5

LAKTOZA (MLEČNI SLADKOR) - lastnosti

Answer 5

 Najpogostejše polnilo, disaharid glukoze in galaktoze
 Ena glavnih sestavin mleka, pridobivanje iz sirotke
 Obstaja v različnih polimorfnih modifikacijah (različna morfologija delcev, različne pretočne lastnosti in stisljivost)
 Na fizikalne lastnosti laktoze lahko vplivamo s procesom njihove izdelave = inženiring delcev
 Različni postopki pridobivanja
 Različni velikostni razredi (mletje, sejanje, aglomeriranje)

Question 6

OBLIKE LAKTOZE

Answer 6

Kristalne oblike; αlaktoza monohidrat, brezvoodna α laktoza, brezvoodna β laktoza. Prevladuje uporaba α-laktoza monohidrata (αLMH) - ob segrevanju preide v brezvodno obliko.
Amorfna laktoza:
 Prva pomožna snov, namensko izdelana za direktno tabletiranje
 Spray-drying – razprševanje konc. suspenzije laktoze v vroč suh zrak → nastanejo majhni sferični kristali αLMH,
povezani z amorfno laktozo
 Hitreje se raztaplja, higroskopna
 Dobra stisljivost (direktno tabletiranje)
 Fizikalno nestabilna → prehod v kristalno αLMH(↑T, RH>50%)
Granulirana laktoza – na delce αLMH razpršujemo raztopino laktoze v zvrtnčenih plasteh.
 Dobra stisljivost, pretočnost in nizka higroskopnost → zelo primerna za direktno tabletiranje

*preglednica na str. 92

Question 7

Prednosti/ slabosti laktoze

Answer 7

PREDNOSTI
 V vodi se hitro raztopi
 Prijeten okus
 Ni higroskopna
 Relativno inertna
 Fizikalno in kemijsko stabilna
 Biološko kompatibilna
 Dostopnost in primerna cena

SLABOSTI
 Ni primerna za ljudi z laktozno intoleranco
 Nestabilnost v prisotnosti aminov (Mailardova reakcija)

Question 8

SLADKORJI IN SLADKORNI ALKOHOLI - primeri, lastnosti, uporaba

Answer 8

 Sladkorji: glukoza, saharoza
 Sladkorni alkoholi: sorbitol, manitol (bel kristaliničen prašek brez vonja ali v obliki granul, sladkega okusa - slaba absorpcija, ne zviša nivoja inzulina, topen v vodi v vseh razmerjih, izomer s ksilitolom in sorbitolom, nizka higroskopnost, pogosto za direktno tabletiranje in žvečljive tablete)
 Razlikujejo se v stopnji sladkosti, uporaba predvsem za pastile in žvečljive tablete

Question 9

CELULOZA IN DERIVATI

Answer 9

 Mikrokristalna celuloza (kristalna in amorfna struktura (odvisno od načina pridobivanja in vira), stopnja kristaliničnosti vpliva na fizikalne in tehnološke lastnosti delcev - higroskopnost, stisljivost; pridobivanje: iz celuloze s hidrolizo - nato sušenje z razprševanjem - agregati z različno velikostjo delcev - različne pretočne lastnosti, primerna za direktno tabletiranje)
 Celulozni etri
 Biokompatibilni
 Kemijsko inertni
 Večfunkcionalni ekscipienti (polnila, suha veziva, razgrajevala, prirejeno sproščanje)
 Higroskopni

Question 10

ANORGANSKA POLNILA

Answer 10

 Kalcijev fosfat (dikalcijev fosfat dihidrat)
 Netopen v vodi, ni higroskopen
 V vodi dobro močenje - hidrofilen
 Posamezni delci (za granuliranje) – agregati (direktno stiskanje)

Question 11

Zakaj uporabljamo veziva in kako jih dodajamo k praškasti zmesi?

Answer 11

Dodamo jih v zmes učinkovine in polnila, da zagotovimo mehansko čvrstost zrnc in tablet
K praškasti zmesi jih dodamo:
 Kot suh prašek pred vlažnim granuliranjem (med aglomeracijo se delno ali popolnoma raztopi v aglomeracijski
tekočini)
 Kot raztopino – raztopina veziva za vlažno granuliranje
 Kot suh prašek pred tabletiranjem – suha veziva
V končni FO jih je od 2 – 10 % celotne mase

Question 12

Katera veziva raztopimo in katera uporabljamo suha?

Answer 12

RAZTOPINE VEZIV (KOHEZIVNI HIDROFILNI POLIMERI)
 Škrob
 Saharoza
 Želatina
 PVP - polivinil pirolidon
 Celulozni etri, zlasti HPMC (hidroksipropilmetil celuloza
 PEG - polietilenglikol

SUHA VEZIVA (MAJHNI DELCI Z VELIKO SPECIFIČNO GOSTOTO)
 Mikrokristalna celuloza (MCC) – najučinkovitejša
 PVP (Povidon)

Question 13

Zakaj uporabljeno razgrajevala + načini dodajanja

Answer 13

Omogočajo razpad tablet/zrnc, ko pridejo v stik s tekočino
Idealno: razpad tablet na praške → večja površina → hitrejše sproščanje ZU
Načini dodajanja:
 pred granuliranjem (intragranulacijsko dodajanje)
 pred stiskanjem zrnc v tableto (ekstragranulacijsko dodajanje)
 oboje

Question 14

MEHANIZMI DELOVANJA RAZGRAJEVAL

Answer 14

Z nabrekanjem
 Škrob (do 10% v tableti)
 Natrijeva karboksimetil celuloza (Ac-Di-Sol)
 Natrijev karboksimetil škrob glikolat
 Premreženi PVP (Crospovidon)
Z olajšanim privzemom vode
 PAS (bolj hidrofilna površina delcev, olajšano močenje, hitrejša penetracija vode)
S tvorbo CO2 (karbonati, hidrogen karbonati s šibkimi kislinami)

Question 15

ŠKROB - uporaba, sestava, lastnosti, modifikacije

Answer 15

 Poleg laktoze ena najbolj uporabljenih pomožnih snovi (polnilo, razgrajevalo vezivo)
 Najstarejše in še vedno eno najbolj zastopanih razgrajeval (5-15%)
 Naravni polisaharid, sestavljen iz cca 25% amiloze + 75% amilopektina
 Struktura škrobnih zrn odvisna od botanične vrste škroba
 Enote glukoze povezane z α-glikozidno vezjo
 Slabe pretočne lastnosti
 Slaba topnost v vodi
 Slaba in od vlage odvisna stisljivost
 Občutljivost na dodatek drsil
 Občutljivost na hitrost tabletiranja
94
 Ker ima slabe lastnosti za tabletiranje → modifikacije:
- Delno predgeliran (5% proste amiloze, 15 prostega amilopektina, do 80% nemodificiranega škroba,
zmerno topen, boljše pretočne lastnosti kot nemodificiran škrob)
- Popolnoma predgeliran škrob (20-25% amiloze, ostalo amilopektin, topen v hladni vodi, najboljše
pretočne lastnosti in stisljivost, predvsem kot vezivo)

Question 16

SUPER RAZGRAJEVALA

Answer 16

 Natrijev škrob glikolat – prečno premrežen natrijev karboksi metil škrob
 Prečno premrežen povidon (Krospovidon; kollidon Cl) – zelo hidrofilni delci, hitro absorbirajo vodo in nabreknejo
 Natrijev kroskarmelozat ‐ prečno premrežena natrijeva karboksi metilceluloza

Question 17

PRAVA DRSILA

Answer 17

 Izboljšajo pretočne lastnosti prahov ali granulata
 Pomembno zlasti pri postopkih tabletiranja
 Dodajamo jih granulatom
 Smukec (1‐2%)
 Silicijev dioksid, koloidni (0,2%)
 Zmanjšajo trenje med delci

Question 18

MAZIVA

Answer 18

 Znižajo trenje med delci in steno tabletirke med stiskanjem in izmetom tablete
 Mehanizem delovanja maziv med steno matrične vdolbine in maso za tabletiranje se naredi tanek film
lubrikantov – zato morajo biti delci majhni
 Stearinska kislina, Mg stearat (< kot 1 %), PEG
VPLIV MAZIV NA LASTNOSTI TABLET
 Znižajo trdnost tablet
 Upočasnijo razpadnost in raztapljanje
 Razlage mehanizmov teh vplivov so zelo različne
 Pojav teh vplivov pa je odvisen od:
- količine maziv
- načina mešanja (hitro, počasi)
- oblike površine delcev, kamor se adherirajo maziva
- od površine maziv

Question 19

ANTIADHEZIVI

Answer 19

 Znižajo adhezijo med praškom in pečati tabletirke in tako preprečijo lepljenje
 Običajno so to iste snovi kot maziva
 Mg stearat, smukec, škrob

Question 20

KORIGENSI VONJA IN OKUSA

Answer 20

 Termolabilni, zato raje oblagamo
 Mešamo jih z granulatom v obliki alkoholnih raztopin

Question 21

BARVILA

Answer 21

 Sprejemljivost s strani bolnikov
 Faza oblaganja
 Kot netopni prašek ali raztopljen v granulacijski tekočini

Question 22

Zakaj je potrebna tehnološka analiza?

Answer 22

• opredelitev kakovosti izdelane FO (trdne) - ali je izdelano lege artis
• v fazi razvoja formulacije (da optimiramo tehnološke lastnosti) ter za vrednotenje in vivo obnašanja FO

Preskuse izvajamo za:
 in procesno ali medprocesno kontrolo
 končno kontrolo (release specification)
 kontrolo v roku uporabnosti (shelf life specification)

Kakovost FO: lastnosti FO + metoda tehnološke analitike (farmakopejske in inovativne)

Question 23

RAZPADNOST TABLET IN KAPSUL

Answer 23

 Čas, potreben, da tableta ali kapsula v predpisanem mediju razpade v agregate in/ali manjše delce
 Ni nujna popolna raztopitev (mora razpasti do nerazpoznavne oblike)
 Naprava z dvema nastavkoma, ki ju izberemo glede na dimenzije tablet/kapsul
- tablete in kapsule normalne velikosti
- tablete in kapsule večjih velikosti (več kot 18 mm)
VPLIVI NA REZULTAT:
 Pogoji izvedbe preskusa
 Kvantitativna in kvalitativna sestava tablet
in pogoji proizvodnje (ustrezna količina
razgrajevala ter ostalih polnil in drsil,
hidrofilnost/hidrofobnost sestavin tablete,
trdnost in poroznost tablete (hitrost
tabletiranja, fizikalne in kemijske lastnosti
granulata), vrsta obloge, njena debelina,
homogenost nanosa, adhezija obloge

*tabela na str. 95

Question 24

PRESKUS SPROŠČANJA UČINKOVINE IZ TRDNIH FO

Answer 24

 Najpomembnejši test za trdne FO
 Namenjen temu, da dokažemo ustreznost zahtevam za sproščanje učinkovin iz peroralnih trdnih farmacevtskih oblik – kot kontrola kakovosti
 FS 3.0: Sproščanje je prehajanje ZU iz FO v medij, kjer je v obliki molekularne disperzije, z difuzijo, erozijo, raztapljanjem in/ali po drugih mehanizmih
 Merimo količino sproščene in raztopljene učinkovine v mediju po različnih časih (kinetika sproščanja oz. delež sproščene ZU)
 Profil sproščanja (disolucijski profil, release profile) – podamo hitrost sproščanja in količino sproščene učinkovine
 V Ph. Eur najdemo: naprave, postopke, interpretacijo rezultatov + del objavljen le kot vodilo in v informacijo (smernice za preskuse sproščanja, eksperimentalni testni pogoji, priporočljivi mediji za sproščanje, kvalifikacija in validacija, specifikacije sproščanja za trdne FO)

Question 25

OFICINALNE NAPRAVE ZA PRESKUS SPROŠČANJA – PH. EUR.

Answer 25

1. Naprava 1 (naprava s košarico, Basket apparatus)
    kapsule, mikrokapsule, pelete, gastrorezistentne FO, plavajoče FO,
   dodatek PAS v mediju
2. Naprava 2 (naprava z vesli, Paddle apparatus)
    tablete, kapsule, mikrokapsule, pelete, gastrorezistentne FO
    metoda izbire
3. Naprava 3 (recipročna valja, Bio Dis, Reciprocating cylinder)
    tablete, pelete, mikrosfere, FO s prirejenim sproščanjem, ni za FO s
   takojšnjim sproščanjem
4. Naprava 4 (pretočna celica, Flow-through cell)
    ZU z nizko topnostjo, mikrodelci, implantati, svečke, FO s prirejenim
   sproščanjem
    lahko odprt ali zaprt sistem

*skice naprav na str. 96

Question 26

Vrsta medija po ph.eur.

Answer 26

 Prečiščena voda (poceni, takoj na voljo, ekološko sprejemljiva, uporabna, če dokažeš, da pH nima vpliva na sproščanje)
 Razredčene kisline (0.001 M – 0.1 M HCl)
 Puferske raztopine (pH 4 - 8)
 Umetni želodčni sok (z ali brez encimov)
 Umetni črevesni sok (z ali brez encimov)
 Površinsko aktivne snovi (z ali brez kislin oziroma pufrov)

Question 27

Kako izberemo medij?

Answer 27

Izberemo glede na:
 Fizikalno-kemijske značilnosti učinkovine
- Topnost
- Stabilnost v raztopini
 Fizikalno-kemijske značilnosti FO
- Mehanizem sproščanja (takojšnje, prirejeno)
- Hitrost razpada (trdnost, krušljivost, ekscipienti)
pufri, pH, PAS
Volumen: priporočljivi ‘’sink pogoji’’ - 3-10krat večji volumen medija glede na točko nasičenosti, pri kateri bi se
sproščanje ZU upočasnilo

Question 28

KAJ JE POTREBNO NAVESTI PRI PRESKUSU SPROŠČANJA?

Answer 28

 Uporabljeno napravo
 Sestavo, volumen, T uporabljenega medija za raztapljanje
 Hitrost vrtenja vesel/košarice oz. hitrost pretoka skozi pretočne celice oz. hitrost potopov recipročnih valjev
 Čas in način vzorčenja, volumen odvzetega vzorca oz. pogoje kontinuiranega vzorčenja
 Uporabljena analizna metoda
 Min. delež raztopljene ZU v predpisanem času

Question 29

PRESKUS SPROŠČANJA ZA ZDRAVILNE ŽVEČILNE GUMIJE

Answer 29

 Hitrost sproščanja zdravilne učinkovine
 Simuliramo proces žvečenja - poseben način umetnega žvečenja
Parametri:
 sestava, volumen T medija
 Št. žvekljajev na minuto
 Čas in T vzorčenja
 Analizna metoda

Question 30

INTRINZIČNA TOPNOST

Answer 30

• Intrinzična hitrost raztapljanja je teoretična vrednost, ki se nanaša na čisto snov z ničto poroznostjo, čeprav v
  praksi določamo ta parameter snovem z minimalno poroznostjo
• predhodno stisnemo - konstantna površina
• masa raztopljene substance/čas*izpostavljena površina
• Parameter je odvisen od:
   Snovi (lastnosti kristalov, polimorfizem – amorfnost, psevdopolimorfizem (solvati, hidrati), velikost delcev, specifična površina)
   Testnih pogojev (hidrodinamika, T, viskoznost, pH, ionska moč)
• Zagotoviti je potrebno
   Primerno metodo za stiskanje delcev
   Konstantno hitrost mešanja, T, ionsko moč in pH
• Opis postopka: Priprava vzorca (stiskanje) → Prenos v napravo za spremljanje sproščanja (sink pogoji, odzračevanje, T, rpm, časi vzorčenja)
• Graf: količina raztopljene učinkovine na enoto površine v odvisnosti od časa – naklon je intrinzična topnost
• Poleg rezultata je vedno nujna navedba vseh testnih pogojev

Question 31

ENAKOMERNOST MASE ENOODMERNIH FO - postopek, pogoji primernosti

Answer 31

 Kapsule (trde ali mehke): od polne kapsule odšteješ ovojnico, s katere s primerno metodo odstraniš vso vsebino
 Praški za parenteralno uporabo: z vsebnika odstraniš papirnate oznake ter ga dobro opereš. Previdno odpreš in takoj stehtaš. Nato vsebnik izprazniš (tudi spereš, če je potrebno, osušiš, ohladiš v eksikatorju) in čistega stehtaš.

*tabela na str. 97

Question 32

Deljenje tablet (na pol…)

Answer 32

 Preskus opisan v monografiji Tablet
 Tablete imajo lahko 1 ali več razdelilnih zarez, ki omogočajo njihovo razdelitev na dele, zaradi lažjega jemanja zdravila, ustreznega odmerjanja (deljenje mora biti določeno in dovoljeno v skladu z zahtevami pristojnega organa).
 Opis preskusa: 30 naključno izbranih tablet prelomimo z roko vzdolž razdelilnih zarez ter od vsake tablete vzamemo en del za preskus, preostale del(e) zavržemo. Posamično stehtamo vsakega od 30 delov in izračunamo povprečno maso. Tablete ustrezajo preskusu, če je največ 1 posamezna masa izven območja od 85 do 115 odstotkov od povprečne mase. Tablete ne ustrezajo preskusu, če je več kot 1 posamezna masa izven tega območja, ali če je 1 posamezna masa izven območja od 75 do 125 odstotkov od povprečne mase.

Question 33

ENAKOMERNOST VSEBNOSTI ENOODMERNIH FO

Answer 33

• Določamo vsebnost učinkovine v 10-ih naključno izbranih enotah

 Tablete, praški za parenteralno uporabo, vložki za v oko, injekcije, suspenzije: vsebnost posamezne enote mora biti med 85% in 115% povprečne vsebnosti. Če je 1 vrednost med 75 in 125%, nobena pa izven teh meja, potem določimo vsebnost še 20-im enotam. Od 30 preskušenih je lahko le ena izven meja 85 – 115%, nobena pa izven 75 – 125% povprečne vsebnosti.
98
 Kapsule, praški, ki niso za parenteralno uporabo, zrnca, svečke, globule: vsebnost posamezne enote mora biti med 85% in 115% povprečne vsebnosti. Če sta 2-3 vrednost med 75 in 125%, nobena pa izven teh meja, potem določimo vsebnost še 20-im enotam. Od 30 preskušenih so lahko le 3 izven meja 85 – 115%, nobena pa izven 75 – 125% povprečne vsebnosti.
 Transdermalni obliži: povprečna vsebnost 10-ih obližev je med 90 in 110% vsebnosti, ki je navedena na oznaki vsaka posamezna vsebnost pa mora biti znotraj intervala 75 do 125% povprečne vsebnosti

Question 34

ENAKOMERNOST MASE ODMERKOV IZ VEČODMERNIH VSEBNIKOV

Answer 34

 Zrnca, prahovi, tekoče peroralne FO - FO z odmernikom
 Postopek: 20 odmerkov naključno iz enega ali več vsebnikov individualno stehtamo in izračunamo povprečno maso. Največ 2 lahko odstopata od povprečne mase za več kot 10%, nobena pa ne sme več kot za 20 %

Question 35

ENAKOMERNOST ODMERNIH ENOT

Answer 35

 Predpis je namenjen ugotavljanju konsistentnosti vsebnosti učinkovine med posameznimi odmernimi enotami v seriji zdravila.
 Lahko se vrednoti kot enakomernost vsebnosti ali preko enakomernosti mase.
 Vrednotenje glede na deklarirano vsebnost učinkovine
 Vrednotenje EOE kot enakomernost vsebnosti je primerno v vseh primerih, preko variiranja mase pa le za določene FO oz odvisno od vsebnosti učinkovine.
 Dolgoročen namen: zamenjava predpisa o enakomernosti vsebnosti in enakomernosti mase

Question 36

KRUŠLJIVOST NEOBLOŽENIH TABLET

Answer 36

 Preskušamo vse vrste izdelanih tablet in rezultate kombiniramo z drugimi fizikalnimi parametri
 Uporabimo napravo, ki je predpisana v farmakopeji.
 Postopek: Tablete pred testom previdno odprašimo → stehtamo vzorec → tablete damo v boben in ga 100x zavrtimo → tablete znova odprašimo in natančno stehtamo
 Krušljivost mora biti manjša od 1%.
 Prilagoditev preskusa, če so tablete posebnih oblik (zagotoviti njihovo primerno kotaljenje)
 Žvečljive tablete in šumeče tablete imajo lahko drugačne specifikacije za krušljivost
 Če so tablete higroskopne, je potrebno med testom zagotoviti primerno vlažnost

Question 37

KRUŠLJIVOST ZRNC IN SFEROIDOV

Answer 37

Poglavje opisuje 2 metodi za določevanje krušljivosti in se lahko nadomešča z drugimi primernimi metodami
 Vrtinčno slojna naprava - na ustrezno velik vzorec apliciramo zrak s primerno hitrostjo - prihaja do trkov, trenja – tehtamo maso pred in po preskusu
 Oscilirajoča naprava – vzorec zapremo v primeren steklen vsebnik, stresamo z določeno frekvenco in amplitudo - tehtamo maso pred in po preskusu

Question 38

TRDNOST TABLET

Answer 38

 Merimo najmanjšo potrebno silo, da se tableta poškoduje (naprava natančna na 1N)
 Postopek: Tableto položimo med čeljusti vedno na enak način glede na smer delovanja sile (razdelilne zareze, cilindrične tablete) → preskusimo 10 tablet
 Podajanje rezultatov (N): srednja vrednost, maximalna, minimalna, proizvajalec naprave, lega tablete.

Question 39

SEJALNI PRESKUS

Answer 39

 Velikost delcev, stopnja razdrobljenosti
 Velikost delcev je lahko izražena z velikostjo sit, ki so navedena v farmakopeji (2.1.4), lahko pa tudi kot m/m% praška, ki prehaja sito določene velikosti
 Definiran material za izdelavo sit in oblika mreže
 Po koncu sejanja frakcije prahov na posameznih sitih stehtamo

Question 40

OCENA PORAZDELITVE VELIKOSTI DELCEV Z ANALITIČNIM SEJANJEM

Answer 40

 Natančen opis sejanja prahov
 Kako zložimo sita, kako si sledijo po velikosti
 Kakšen je način stresanja
 Kako določimo končno točko sejanja (kdaj je test končan)
 Primerjava z 2.9.19 - Sejalni preizkus

Question 41

DROBNOST PRAŠKA

Answer 41

• način podajanja velikosti delcev in opredelitev velikosti praška
• ocenjena z metodo sejanja (prahovi, večji od 75 μm)
• veliko se uporablja svetlobna difrakcija
• kadar imamo le eno št. sita, skozi njega ne sme prehajati manj kot 97% praška, če ni drugače predpisano

*Tabela, ki opredeljuje tudi grobo razdelitev prahov na: grob, droben, zmerno droben, zelo droben na str. 99

Question 42

NAVIDEZNI VOLUMEN

Answer 42

 Pod točno definiranimi pogoji določamo navidezni volumen praška pred in po stresanju, urejanje praška po
stresanju ter navidezno gostoto
 Preskus izvajamo na praških, granulatu, peletah
 Naprava: 250 ± 15 udarcev v eni minuti, v višini 3 ± 0,2 mm; kalibriran valj (merilno območje na 2 ml natančno) s kapaciteto 250ml
 V suh valj damo 100,0 g preskušane snovi (brez stiskanja) - odčitamo navidezni volumen snovi pred stresanjem V0 do ml natančno
 Nato stresamo 10, 500 in 1250 udarcev in odčitamo odgovarjajoče volumne V10, V500, V1250, do ml natančno. Če je razlika med V500 in V1250 večja od 2ml, ponovimo test še s 1250 udarci.
 Izražanje rezultatov
- Navidezni volumen pred stresanjem ali bulk volumen - nasipni volumen: V0 (ml)
- Navidezni volumen po stresanju - zbiti volumen: V1250 ali V2500 (ml)

Question 43

PIKNOMETRIČNO DOLOČANJE GOSTOTE TRDNIN S PLINI

Answer 43

 Določimo volumen, ki ga zavzame znana masa praška in sicer tako, da merimo volumen zraka, ki ga izpodrine
 Meritev gostote prahov in tablet s Helijevim piknometrom, saj helij zaradi svojih lastnosti prodre v vse pore v
tableti.
 Metoda:
- Celico za vzorec do dveh tretjin napolnimo z vzorcem, katerega točno maso določamo na analitski tehtnici.
- Celico vstavimo v piknometer. Konstantna T
- S piknometrom določimo pravo prostornino trdne snovi po spremembi tlaka helija v celici znanega volumna. Izračun temelji na spremembi tlaka helija v celici z vzorcem proti referenčni celici.
- Iz izmerjenega volumna vzorca in znane mase vzorca piknometer izračuna pravo gostoto trdnih snovi kot povprečno vrednost petih meritev.

Question 44

NASIPNA GOSTOTA IN ZBITA GOSTOTA PRAŠKOV

Answer 44

 Nasipna gostota prahov je razmerje med maso nezbitega vzorca praška in njegovim volumnom, vključno z volumnom zraka med delci (interpartikularni prostor)
 Odvisna je od gostote delcev praška in urejanja delcev po tem, ko jih vsujemo v določen valj
 Enota za nasipno gostoto: g/cm3 ali g/ml
100
 Ker je nasipna gostota odvisna od številnih dejavnikov (oblika delcev, vibracije, način shranjevanja, RH) je zelo težko doseči ponovljive vrednosti
 Uporabljamo 3 različne metode: Natehtan vzorec vsipamo na različne načine v merilni valj (volumeter). Predvsem izvedba slednjih se od metode do metode razlikuje
 Zbita gostota je povečana nasipna gostota prahov, ki jo dosežemo po aplikaciji mehanskega zbijanja – stresanja
 Odčitamo volumen prahov po stresanju po aplikaciji različnega števila stresljajev na vzorec

Question 45

NASIPNO GOSTOTA IN ZBITO GOSTOTA PRAŠKOV primerjaj z NAVIDEZNIM VOLUMNOM in PRETOKOM PRAHOV

Answer 45

*skripta str. 99/100

Question 46

PRETOČNOST

Answer 46

 Določamo sposobnost vertikalnega pretoka trdnih snovi (praškov, granulata) pod
definiranimi pogoji.
 Uporabljamo različne lije gladkih površin, ki imajo odprtine določenih dimenzij (navedene v
Ph. Eur)
 Metoda: na 0.5% natančno natehtamo prašek, ki ga damo v lij, ne da bi ga zbili. Maso
izberemo glede na navidezni volumen.
 Merimo čas, ki je potreben, da celoten vzorec steče iz lija. Ponovimo 3 x.
Izražanje rezultatov v sekundah ali desetinkah sekunde na 100g vzorca:
 Kot srednja vrednost treh ponovitev, če nobena posamezna ne odstopa od srednje vrednosti za več
kot 10 %
 Kot interval, če je odstopanje od srednje vrednosti večje kot 10 %
 Kot masa/pretočni čas
 Kot neskončni čas, če vzorec ne steče

Question 47

PRETOK PRAHOV

Answer 47

 Poskušajo korelirati rezultate pretoka prahov z različnimi lastnostmi snovi, potrebnimi za izdelavo neke FO (homogenizacija, segregacija, stisljivost, kompaktibilnost,…)
 4 najpogostejše metode:
- Nasipni kot
- Indeks kompresibilnosti – Hausnerjevo razmerje
- Pretok skozi odprtino
- Strižne celice
 Na voljo so seveda tudi številne modifikacije teh metod
 Metode za določanje pretoka prahov morajo biti praktične, uporabne, ponovljive in občutljive ter morajo dati
rezultat, ki ni samo sam sebi namen.
 Poglavje je napisano bolj za raziskovalne namene in ne toliko v smislu preverjanja same kakovosti prahov

Question 48

Katere parametre vrednotimo pri trdnih FO (od prahov do tablet)

Answer 48

 Gostota: nasipna gostota, zbita gostota, navidezna gostota, prava gostota.
 Poroznost.
 Pretočne lastnosti.
 Velikost delcev: sejalna analiza, mikroskopske in elektron-mikroskopske tehnike, z merjenem površine, elektronske metode (Coulter counter), metode s sipanjem in uklanjanjem svetobe.
 Kristalografsko stanje: polimorfizem in amorfnost.
 Vsebnost vode in vlage; higroskopnost – adsorpcijske izoterme (s tehtanjem, IR spektroskopija, v eksikatorju, higrometer, Karl Fischer.
 Mehanska trdnost: trdnost, prelom, tlak, vlek, obrabnost, upogib, čvrstost ovojnice kapsul.
 Kakovost obloge, homogenost, elastičnost, adhezija
 Enakomernost vsebnosti.
 Topnost.
 Hitrost raztapljanja in sproščanje učinkovin oz. preskusi raztapljanja.
 Razpadnost.
 Gastrorezistentnost

Question 49

NAČINI SPROŠČANJA UČINKOVINE

Answer 49

1. NEPRIREJENO ALI KONVENCIONALNO (angl. conventional release) ali takojšnje sproščanje (angl. immediate release)
    Samo lastnosti zdravilne učinkovine določajo kdaj, kje in v kakšnem obsegu se bo sprostila
    Sproščanje ni prirejeno niti s posebno sestavo niti s posebno farmacevtsko obliko in ne s posebnim postopkom
   izdelave
2. PRIREJENO (angl. modified release) ALI NADZOROVANO SPROŠČANJE (angl. controlled release)
    Spremenjena hitrost ali mesto sproščanja zdravilne učinkovine v primerjavi s farmacevtskimi oblikami, ki jih
   apliciramo po isti poti
    Dosežemo s posebno sestavo ali posebno farmacevtsko obliko ali s posebnim postopkom izdelave

Question 50

VRSTE PRIREJENEGA SPROŠČANJA

Answer 50

 Podaljšano sproščanje (prolonged, sustained, extended, slow release)
 Zadržano sproščanje (delayed release) tudi gastrorezistentne oblike
 Pulzirajoče sproščanje (pulsed release)

Question 51

Kako poteka SPROŠČANJE ZU IZ TABLET

Answer 51

*shema na str. 101

Question 52

NAMEN PRIREJENEGA SPROŠANJA

Answer 52

Cilji za oblikovanje varnih, učinkovitih in bolniku prijaznih zdravil:
 zmanjšati pogostnost odmerjanja in tako povečati sprejemljivost s strani bolnikov (1 tbl na 12 ali 24 ur)
- izboljšanje kroničnih bolezni
- ni ali manj nočnih odmerjanj
 povečati učinkovitost ZU z zadrževanjem FO na mestu delovanja
 znižati odmerke in hkrati vzdrževati optimalno koncentracijo učinkovine v plazmi zmanjšati neželene učinke,
ki so povezani z nihanjem plazemskih koncentracij “klasičnih” FO oblik
 omogočiti napovedljivo in ponovljivo kinetiko sproščanja
 zdravljenje lokalnih področij v GIT

Question 53

IZBOR PRIMERNE UČINKOVINE

Answer 53

 Fizikalno kemijske, biofarmacevtske, terapevtske značilnosti učinkovine
 Topnost (če je < 0.01mg/mL – neprimerna učinkovina za vgraditev v sisteme s podaljšanim sproščanjem)
 Odmerek (max 1g)
 Stabilnost (pH, encimi, flora)
 Lipofilnost /permeabilnost, tudi mesto absorpcije)
 Eliminacija (t1/2 2 do 8 h)
 Terapevtska širina – nevarnost prevelikega odmerjanja
 Metabolizem prvega prehoda
 Razmerje PK/PD (farmakokinetika in farmakodinamika)

Question 54

Kaj vpliva na prehodni čas FO skozi prabavni trakt?

Answer 54

 Tekoče ali trdne FO
 Zaužitje na tešče ali po hranjenju
 Prehodni čas (total transit time - TTR, gastric residence time - GRT)
 Odvisen od fizioloških pogojev (predvsem od gibanja zgornjega dela GIT) in od lastnosti FO
 Večina peroralnih FO s podaljšanim sproščanjem preide skozi mesta, kjer se lahko absorbira učinkovina, hitreje
kot v 12 urah

Question 55

PREHODNI ČAS NEKATERIH FO

Answer 55

 Tekočine in pelete (< 2mm) hitro zapustijo želodec
 Enoenotne FO (>7 mm) lahko ostanejo v želodcu tudi do 10 ur, če je FO zaužita skupaj z obrokom
 Skozi tanko črevo potuje večina FO 3 - 4 ure
 Na prehodni čas FO lahko vplivamo le z zadrževanjem FO v želodcu
 Pomemben prehodni čas skozi tiste dele GIT, kjer poteka absorpcija učinkovine - smiselno je oblikovati
FO s približno 12 urnim sproščanjem

Question 56

Kaj moramo upoštevati pri načrtovanju FO za prirejeno sproščanje?

Answer 56

1. ENOENOTNE ALI VEČENOTNE FO
   Enoenotne (monolitne) FO
    Tablete, obložene tablete, ogrodne tablete, mehke kapsule)
    Prednosti: konvencionalne tehnologije
    Slabosti: lahko ostaneje v želodcu in ne dosežejo mesta delovanja v tankem ali debelem črevesju
   Večenotne FO
    Zrnca, pelete, mikrokapsule, mikrosfere
    Prednosti: bolj ponovljivo praznjenje iz želodca
    Zahtevnejša tehnologija
2. OGRODNI (cela tableta ima funkcijo prirejenega sproščanja) ALI OBLOŽENI SISTEMI (samo “obloga” ima funkcijo prirejenega sproščanja)

Question 57

SESTAVA FO S PRIREJENIM SPROŠČANJEM

Answer 57

 Učinkovina
 Snov za nadzor sproščanja (tvorilec ogrodja, tvorilec membrane
 Snovi, ki modificirajo lastnosti ogrodja ali membrane (tvorilci por, površinsko aktivne snovi)
 Solubilizatorji/pH modifikatorji
 Drsila
 Dodatne obloge za zakasnitev sproščanja

Question 58

PROCESI MED SPROŠČANJEM ZU

Answer 58

 Hidratacija FO (nabrekanje polimera ali raztapljanje tvorilcev por)
 Difuzija vode v FO
 Raztapljanje učinkovine
 Difuzija raztopljene učinkovine iz FO
 Ti mehanizmi lahko potekajo neodvisno, skupaj ali zaporedno

Question 59

Prednosti/ slabosti podaljšanega sproščanja

Answer 59

PREDNOSTI
 Napovedljiva in ponovljiva kinetika sproščanja skozi določen čas
 Manjše nihanje plazemskih koncentracij → manj neželenih učinkov
 Počasnejše sproščanje, učinek traja dlje
 Manj pogosto jemanje → dokazano zmanjšano tveganje za izpuščen odmerek
 Povečano upoštevanje navodil zdravljenja

SLABOSTI
 Možnost prehitre sprostitve učinkovine
 Težko prilagajanje odmerka
 Ponavadi vsebujejo več učinkovine
 Variabilni pogoji v GIT

Question 60

MEHANIZMI PODALJŠANEGA SPROŠČANJA

Answer 60

Proces sproščanja zdravilne učinkovine nadzira tisti proces, ki poteka najpočasneje
 Difuzijsko nadzorovano sproščanje
 Sproščanje nadzorovano z raztapljanjem
 Erozijsko nadzorovano sproščanje
 Sproščanje, ki ga nadzira osmotski tlak
 Sproščanje nadzorovano z ionsko izmenjavo

EROZIJSKO NADZOROVANO SPROŠČANJE
 Erozija ogrodja, v katerem je dispergirana učinkovina (lipidi, voski, HPMC
 Več vrst erozije (površinska ter ‘in bulk’ erozija)
 V večini primerov sproščanje iz teh tablet NI SAMO EROZIJSKO NADZOROVANO

Question 61

TEHNOLOŠKI PRISTOPI ZA PODALJŠANO
SPROŠČANJE

Answer 61

 Filmsko oblaganje
 Ogrodni sistemi
 Osmotski sistemi
 Suho oblaganje - plaščene tablete

*skice na str. 103

Question 62

Vrste ogrodnih sistemov s prirejenim sproščanjem

Answer 62

• hidrofilni
• inertni
• lipidni
• sproščanje nadzorovano z membrano - obloženi sistemi/rezervoarni sistemi

Question 63

HIDROFILNI OGRODNI SISTEMI

Answer 63

 Imenujemo jih tudi nabrekljivi ogrodni sistemi
 Najpomembnejši sistemi s prirejenim sproščanjem
 Hidrofilni polimeri v stiku z medijem nabreknejo, tvori se hidrogel, ki sčasoma erodira in skozi gel difundira
 Hidrofilni ekscipienti: alginat, karbopol, HEC, HPMC, HPC, MC, ksantan, polietilenoksid
 Mehanizem sproščanja je kompleksen (nadzorovan z nabrekanjem polimera, difuzijo učinkovine, erozijo ogrodja,…)
 Biološki faktorji (biološki razpolovni čas, absorpcija, metabolizem)
 Fizikalno kemijski faktorji (velikost odmerka, ionizacija, pKa, topnost, porazdelitveni koeficient, stabilnost)
 SESTAVA HIDROFILNIH OGRODNIH TABLET
- Učinkovina
- Hidrofilni polimer (20 – 80%)
- Polnila, ki vplivajo na lastnost ogrodja (sladkorji, polioli, topne soli)
* Omogočajo hitrejšo in enakomernejšo hidratacijo
* Lahko povzročajo premreženje polimera (alginat + kalcijevi ioni)
* Vplivajo na ionizacijo učinkovin - topnost
- Solubilizatorji in pH modifikatorji
- Drsila

Question 64

PREDNOSTI/ SLABOSTI HIDROFILNIH OGRODNIH TABLET

Answer 64

PREDNOSTI HIDROFILNIH OGRODNIH TABLET
 Enostavna izdelava (direktno stiskanje, granuliranje na vse načine)
 Pomožne snovi so relativno poceni GRAS kakovosti
 Veliko učinkovine lahko vgradimo
 Popolna erozija (biorazgradljivi)
 Poznana tehnologija izdelave
 Možno je doseči različne profile sproščanja

SLABOSTI HIDROFILNIH OGRODNIH TABLET
 Sproščanje je odvisno od difuzije vode v ogrodje in difuzije učinkovine skozi nastali hidrogel
 Erozija lahko ‘zakomplicira’ sproščanje
 Scale-up je lahko problematičen

Question 65

INERTNI OGRODNI SISTEMI - primeri, delovanje

Answer 65

Inertni ekscipienti: dibazični kalcijev fosfat, etilceluloza, metakrilatni kopolimeri, poliamid, polietilen, polivinil acetat
 Učinkovina je vgrajena v inertno ogrodje, ki v GIT ni topno
 Sproščanje je nadzorovano z difuzijo
 Učinkovina
 Tvorilec ogrodja
 Tvorilec por
 Vpliv na hitrost sproščanja
 Solubilizator ali pH modofikator
 Antiadheziv, drsilo
 Mazivo

Question 66

LIPIDNI OGRODNI SISTEMI - primeri, delovanje, postopek izdelave

Answer 66

Lipidni ekscipienti: karnauba vosek, cetilni alkohol, hidrogenirana rastlinska olja, mikrokristalni vosek, PEG monostearat, mono- in trigliceridi
 Učinkovina
 Lipidni tvorilec ogrodja (tališče višje od 37°C, od 20 do 40% mase tablete)
 Tvorilec por (NaCl, sladkorji, polioli ali sama učinkovina (20 – 30% formulacije))
 Solubilizator ali pH modofikator
 Antiadheziv, drsilo
 Mazivo
 Postopek izdelave: Direktno stiskanje, valjčno granuliranje, granuliranje s talinami, peletiranje talin

Question 67

SPROŠČANJE NADZOROVANO Z MEMBRANO – OBLOŽENI SISTEMI/REZERVOARNI SISTEMI - delovanje, kaj jih sestavlja

Answer 67

 Hitrost sproščanja nadzira membrana, skozi katero poteka sproščanje zdravilne učinkovine
 Polimeri, ki tvorijo membrano, običajno ne nabrekajo in ne erodirajo
 Pri ogrodnih sistemih je polimer razporejen po celotnem volumnu FO, pri rezervoarnih pa le na površini FO
 Na voljo so kot enoenotne ali večenotne FO

SESTAVINE REZERVOARNEGA SISTEMA
Jedro:
 Učinkovina
 Polnilo
 (Solubilizator)
 Drsilo
Obloga:
 Polimer
 Plastifikator
 Modifikator membrane – tvorilec por (če je potrebno)
 Barvilo

Question 68

PREDNOSTI IN SLABOSTI REZERVOARNIH SISTEMOV

Answer 68

PREDNOSTI PRI VEČENOTNIH
 Enakomernejše praznjenje iz želodca
 Manjše težave z dose dumping-om
 Lahko poiščemo primerno kinetiko sproščanja

SLABOSTI
 Enoenotni – dose dumping, če obloga popusti
 Večenotnih ne moremo zadržati v želodcu – ne moremo vplivati na prehodni čas
 Težavna kontrola značilnosti filmske membrane
 Problematično polnjenje in nadzor kakovosti kapsul z več vrstami pelet

Question 69

VEČENOTNE FO ZA PRIREJENO SPROŠČANJE (obložene pelete zaprte v kapsulah)

Answer 69

 Kot rezervoarni sistemi bolj pogoste
 Pelete v kapsulah
 Značilni polimeri za oblaganje:
- Etilceluloza, akrilatni polimeri (Eudragiti)
 Plastifikatorji
- Dibutilftalat, estri citronske kisline, PEG, glicerol

Question 70

OSMOTSKO NADZOROVANO SPROŠČANJE - princip

Answer 70

 Sproščanje nadzira razlika v osmotskem tlaku zunaj in znotraj sistema
 Rezervoarni sistemi: semipermeabilna membrana, ki zaradi osmoze prepušča le molekule vode
 OSMOZA: Spontan prehod topila iz raztopine z nižjo koncentracijo topljenca v raztopino z višjo koncentracijo topljenca skozi idealno polprepustno membrano, ki je prepustna le za molekule topila in neprepustna za molekule topljenca

Question 71

MEHANIZEM OSMOTSKO NADZOROVANEGA SPROŠČANJA

Answer 71

 Sistemi z osmotsko črpalko
 OROS (osmotic controlled released oral delivery system)
 Sproščanje s kinetiko 0. reda, neodvisno od pH in hidrodinamskih pogojev v GIT
 Zahtevajo ustrezno količino tekočine in se morajo v GIT zadrževati toliko časa, za kolikor je namenjeno podaljšano sproščanje
 Različni dizajni osmotsko aktivnih črpalk (push-pull, navadna)
 Tehnologija za peroralno uporabo in implantate
 POTEK SPROŠČANJA: Vdor vode skozi membrano v sredico FO → Raztapljanje topnih komponent FO, pri čemer nastaja raztopina učinkovine → Osmotski tlak potiska raztopino učinkovine skozi odprtino za sproščanje iz FO → Ovojnica tablete ostane nespremenjena

Question 72

SESTAVA OSMOTSKO NADZOROVANIH SISTEMOV

Answer 72

 Učinkovina + pomožne snovi, ki se uporabljajo pri izdelavi tablet, zrnc ali kapsul
Osmotsko aktivne snovi – ključne za sproščanje izbor osmotsko aktivne snovi je odvisen od:
- ali ustvarjajo ustrezen osmotski tlak za doseganje želene hitrosti in obsega sproščanja
- fizikalne in kemijske stabilnosti
- primernosti za tabletiranje/granuliranje
- vpliva na spremembe v organizmu pri dolgotrajni uporabi in izpostavljenosti
 Osmotsko aktivne snovi (OSMOGENI) gonilna sila za vdor vode v sistem in vzdržujejo osmotski tlak:
- anorganske soli (NaCl, KCl, Na, K ali Li-sulfati)
- ogljikovi hidrati (glukoza, sorbitol, saharoza, ali anorganske soli ogljikovih hidratov)
- hidrofilni polimeri
* osmopolimeri (nabiti polimeri (celuloza z dodatkom multivalentnih ionov)
* polimeri, ki nabrekajo (polialkilenoksidi, polietilenoksidi, polialkalikarboksimetilceluloza,
hitosan, Carbopol (kisli karboksipolimer), poliakrilamidi,…)
 Polpropustna oz. semipermeabilna membrana: prepustna za vodo, nepropustna za ZU in druge snovi, se ne
deformira in spreminja oblike, inertna, pomemben je izbor sestavin + postopek izdelave, osnovne sestavine:
- Tvorilci filma
- Topila/netopila: vplivajo na tehnologijo izdelave membrane in na njene končne lastnosti
- Polimeri: derivati celuloze, polisulfoni, poliamidi, poliuretani, polipropilen, PVC, polivinilalkohol,
polivinilidenfluorid, etilenvinilacetat, etilenvinilalkohol, polimetilmeta-akrilat
- Plastifikatorji (↑ elastičnosti in ↓ krhkosti membrane)
* hidrofilni plastifikatorji (npr. glicerol) ↑ permeabilnost in hitrost sproščanja učinkovine
* hidrofobni (dietilftalat) ↓ permeabilnost in hitrost sproščanja učinkovine
* delno topni plastifikatorji (triacetin, trietilcitrat)
- Snovi za tvorbo por (Pore former-PF) nadzorujejo poroznost in gostoto membrane. Pore nastajajo
zaradi izhlapevanja hlapnega ne-topila med postopkom oblaganja ali z ekstrakcijo topnega vodnega
PF v drugo topilo.
* voda, formamid, etanojska kislina, glicerol, natrijev acetat, vodikov peroksid in
polivinilpirolidon, butanol, etanol

Question 73

TVORBA ODPRTINE ZA SPROŠČANJE pri osmotsko nadzorovanem sproščanju

Answer 73

 Ko je polprepustna membrana narejena, se v vsako posamezno tableto izvrta odprtina za sproščanje
 Odprtina za sproščanje je najpogosteje ena, lahko jih je tudi več.
 Kadar sredica sistema vsebuje več plasti (npr. plast z učinkovino in potisna plast), mora biti odprtina za sproščanje na strani, kjer je plast z učinkovino
 Pri izdelavi odprtine za sproščanje se uporablja mehanska ali laserska metoda

Question 74

PREDNOSTI/SLABOSTI OSMOTSKO NADZOROVANIH SISTEMOV

Answer 74

PREDNOSTI OSMOTSKO NADZOROVANIH SISTEMOV
 Kinetika sproščanja 0. reda, neodvisna od: pH okolja, hitrosti mešanja, nasičenosti učinkovine v zunanjem mediju, prisotnosti hrane
 Vzdrževanje konstantnih konc. ZU v organizmu skozi daljši čas

SLABOSTI OSMOTSKO NADZOROVANIH SISTEMOV
 Tablet/kapsul se ne sme žvečiti, zdrobiti ali razdeliti - otežena uporaba pri bolnikih s težavami s požiranjem
 V prebavilih se ne deformirajo in bistveno ne spremenijo svoje oblike - možnost obstrukcije pri bolnikih z zožitvami črevesja
 Težavno vrtanje luknjic
 Pomožne snovi pri parenteralni zlorabi lahko povzročijo smrtno nevarne komplikacije (analgetiki)

Question 75

GASTROREZISTENTNE OBLIKE

Answer 75

 FO z gastrorezistentno oblogo (največkrat filmska)
 Enoenotne ali večenotne FO
 Podoben koncept kot pri obloženih s podaljšanim sproščanjem, le da se membrana raztopi v črevesju

Namenjene zakasnelemu sproščanju

Question 76

NAMEN GASTROREZISTENTNE OBLIKE

Answer 76

 Zaščita ZU pred kislinskim (ali encimskim) razpadom (npr. antibiotiki)
 Zaščita želodca pred dražečim vplivom ZU (acetilsalicilna kislina, sulfonamidi)
 Olajšana absorpcija ZU, ki se absorbirajo niže od želodca
 Lokalno delovanje v tankem črevesju (antihelmintiki)
 Oviranje prebave (tanini, adstringentne snovi)

Question 77

ZAHTEVE za GASTROREZISTENTNE OBLIKE

Answer 77

 Prepreči raztapljanje obloge v želodcu med zadrževanjem FO v njem (neprepustna za želodčne sokove)
 Hitro se raztaplja v tankem črevesju
 Fi-ke stabilnost med shranjevanjem
 Fiziološko sprejemljiva
 Omogoča enostavno oblaganje in tvorbo homogenega filma
 Kompatibilna s ostalimi sestavinami FO
 Cenovno ugodna

Question 78

KEMIZEM GASTROREZISTENTNE OBLIKE

Answer 78

 Celulozni acetat ftalat
 Hipromelozaftalat
 Hipromeloza acetat sukcinat (HPMC AS)
 Eudragiti - derivati polimetil metakrilne kisline
 Gastrorezitentni Eudragiti S,L – kopolimeri metakrilne kisline in etilakrilata

*strukture na str. 107

Question 79

PRESS COATING – SUHO OBLAGANJE

Answer 79

 Oblaganje s stiskanjem granulata že okoli oblikovnega jedra
 Nastanejo plaščne tablete
 Razlogi:
- kadar imamo jedra, ki so vodno zelo občutljiva
- združevanje med seboj inkompatibilnih substanc
 Težave zaradi primernega granulata za oblogo in zaradi zahtevnosti naprav

Question 80

MESTNO SPECIFIČNI DOSTAVNI SISTEMI V GIT

Answer 80

 S podaljšanim časom zadrževanja v želodcu – GRT (gastric retentive) sistemi
- sistemi z visoko gostoto
- sistemi različnih geometrijskih oblik
- sistemi na osnovi superporoznih biorazgradljivih hidrogelov
- mukoadhezivni sistemi
- magnetni sistemi
- plavajoči sistemi
 Ciljana dostava v kolon
 Mukoadhezivne (oralne) farmacevtske oblike

Question 81

Posegi/manipulacija zdravil

Answer 81

• vsaka sprememba peroralne oblike na mestu aplikacije
   Deljenje tablet
   Drobljenje tablet
   Odpiranje želatinskih kapsul
   Dispergiranje praškov v vodi
   Mešanje s hrano, pijačo

Question 82

Regulatorni status, ko se zdravil ne jemlje v skladu z navodili za uporabo

Answer 82

Mišljeno je ko vzamemo npr. pol tablete.
 Proizvajalec ne odgovarja več za varnost, kakovost in učinkovitost
 Vpliv na natančnost odmerka, stabilnost, farmakokinetične in farmakodinamične parametre ZU
108
 Večje tveganje pri učinkovinah:
 z ozkim terapevtskim indeksom
 ki dražijo GIT
 ki so v oblikah s prirejenim sproščanjem,
 citostatike,….
 Samo, ko ni druge možnosti!

Question 83

DELJENJE TABLET

Answer 83

 Prilagajanje odmerka ali lažje jemanje
 Pogosta praksa pri zdravstvenem osebju in pacientih
 Težave pri prelamljanju (otroci, starejši, revmatični bolniki, bolniki s Parkinsonovo boleznijo…)
 Pomen razdelilne zareze
 Ph. Eur: Vključitev poglavja Deljenje tablet v monografijo tablete (2002, revizija 2006) – da bi zagotovili predviden odmerek, mora biti med razvojem izdelka ocenjena učinkovitost deljenja tablet po razdelilni zarezi
 Preskus enakomernosti mase (30 tablet)
 Z roko, kuhinjskim nožem ali pripomočki za prelamljanje
 Težave: neenakomerno odmerjanje, prašenje/fragmentacija, kontaminacija oseb
 Ukrepi: izobraževanje, uporaba pripomočkov za prelamljanje, predhodno deljenje v lekarni, sprememba oblike
tablet

Question 84

DROBLJENJE TABLET - uporabnost, česa nesmemo drobiti

Answer 84

 Olajšano jemanje (otroci, starostniki, bolniki z nazogastrično sondo, pri nevroloških boleznih…)
 Prilagajanje odmerka in mešanje zdravila s hrano/pijačo
 Z napravami, v terilnici, z žlico
 Tveganja: različna velikost delcev zdrobljene učinkovine, vpliv na hitrost sproščanja, absorpcijo in plazemske profile!
 Ne smemo drobiti:
* Tablet s prirejenim sproščanjem (tablete s podaljšanim sproščanjem, gastrorezistentne tablete =
draženje želodca, sprostitev ZU v želodcu (ni učinka na ciljanem mestu)
* Obloženih tablet zaradi povečanja stabilnosti in prekrivanja okusa
* Tablet z učinkovinami, ki ogrožajo varnost zdravstvenega osebja (in bolnika)
* Tablet z učinkovinami z ozkim terapevtskim oknom (teolifin, fenitoin, digoksin, karbamazepin,
varfarin,….)
- Filmsko obložene tablete: ne smemo drobiti in deliti (vpliv na biološko uporabnost, hitra
absorpcija celotne količine ZU)
- Ogrodne tablete: ne smemo drobiti, deljenje mora predvideti proizvajalec

Question 85

Kratice povezane s sproščanjem

Answer 85

CR/CRT= Controlled Release EC/EN = Enteric Coated LA = Long Acting MR = Modified Release SA = Sustained Action
SR = Sustained Release TD = Time delay ER/XR/XL = Extended Release

Question 86

Povzetek: Kaj je prirejeno sproščanje? Katere vrste poznamo? Katere so najpomembnejše tehnologije? Od česa je odvisna vrsta obloge?

Answer 86

 Prirejeno sproščanje pomeni spremembo hitrosti ali mesta sproščanja ZU
 Vrste prirejenega sproščanja: podaljšano, zadržano in pulzirajoče
 Najpomembnejše tehnologije: ogrodni sistemi in oblaganje
 Vrste obloge odvisne od namena sproščanja (podaljšano, gastroresistentno…)
 Dobro poznavanje lastnosti ZU in možnosti različnih tehnologij izdelave
 Za oblikovanje FO s prirejenim sproščanjem je treba kombinirati znanja fiziologije, tehnologije, fizike, patofiziologije,…