PRAHOVI; ZRNCA; TABLETE; KAPSULE; PELETE

Question 1

Prahovi - sestavine, uporaba

Answer 1

Trdna zdravilna učinkovina (ena ali več) + pomožne snovi (polnila, barvila, sladila, korigensi vonja, …
 Za notranjo – peroralno aplikacijo
 Zunanje – posipala
 Enoodmerni ali večodmerni
Pomembni za izdelavo: zrnca, pelete, kapsule, tablete, suspenzije…

Question 2

Prahovi - monografije

Answer 2

Samostojni monografiji v Ph. Eur
 Dermalni praški
 Peroralni praški
Del krovne monografije
 Praški za nos
 Praški za kapljice za oko in raztopine za izpiranje očesa
 Praški za uho
 Praški za inhaliranje
 Praški za injekcije

Question 3

Prednosti/slabosti praškov

Answer 3

PREDNOSTI PRAŠKOV
 So bolj kemijsko stabilni kot tekoče FO (rok uporabe je lahko daljši)
 Primerni kot FO, kadar je potrebno aplicirati velik odmerek (npr. 5g)
 Praški se po zaužitju hitreje raztopijo kot tablete ali kapsule – možna hitrejša absorpcija
 Primerni za majhne otroke in starostnike
 Izdelava je ekonomsko ugodna

SLABOSTI PRAŠKOV
 Večkrat neprimerno pakiranje s strani pacienta (velike stekleničke za večodmerne praške)
 Težko je prekriti neprijeten okus (možno s šumečimi oblikami)
 Nenatančno odmerjanje – problem pri učinkovinah z močnim učinkom
 Neprimerna oblika za učinkovine, ki so nestabilne v želodcu ali pa poškodujejo želodec

Question 4

LASTNOSTI TRDNEGA STANJA

Answer 4

Trdno stanje, molekule povezane med seboj z intermolekularnimi vezmi. Vrsta urejenosti (kristalna, amorfna oblika)
določa lastnosti delcev. Jakost vezi odvisna od atomov v molekuli:
 H vezi
 Van der Walsove vezi (dipol‐dipol, dipol‐inducirani dipol, inducirani dipol – inducirani dipol)

-polimorfizem
-hidrati in solvati
-amorfno stanje
-kristalno stanje

Question 5

POLIMORFIZEM (5.9.POLYMORPHISM – PH. EUR.)

Answer 5

Kemijsko ista snov, drugačna urejenost v kristalno strukturo. Razlike:
 Gostota
 Temperatura tališča
 Hitrost raztapljanja, topnost
 Drobljivost
 Stisljivost
 Stabilnost
 Higroskopnost
 Visoka Tm = močna rešetka = težko odcepimo molekulo = počasno raztapljanje

Question 6

HIDRATI IN SOLVATI

Answer 6

 Med kristalizacijo lahko snovi ujamejo v svojo mrežo (topilo ‐ solvati, voda ‐ hidrati)
 Točno molarno razmerje (monohidrat,…)
 Ista snov se lahko pojavi v več različnih razmerjih
 Neželena je tvorba solvatov z večino organskih topil
 Psevdopolimorfizem: nastanek različnih kristalov iz ene snovi zaradi solvatacije in hidracije

Question 7

AMORFNO STANJE

Answer 7

Snov je v trdnem stanju, vendar ni vzorca ponavljanja (urejenosti) molekul
Posebnosti amorfnega stanja:
 Ni Tm
 Značilna temperatura steklastega prehoda (Tg):
 Pod Tg ‐ steklasto stanje (krhko, rigidno stanje)
 Nad Tg ‐ elastično, zmehčano stanje (večja mobilnost molekul)
 Plastifikatorji ‐ znižajo Tg
Absorpcija velikih količin vode (na kristale se adsorbira)
 Hidroliza v amorfnem stanju
 Prehod iz amorfnega v kristalno stanje
Polimeri – semikristalna struktura
Male molekule
 odvisno od načina pridobivanja (spray drying)
 ali obdelave snovi: mletje, mikroniziranje
 časovni obstoja amorfnega stanja

Question 8

KRISTALNO STANJE

Answer 8

Kristali: molekule tvorijo urejene strukture, ponovljiv vzorec
Značilna temperatura tališča (Tm)
Nastanek kristalov = kristalizacija
 Iz taline z ohlajanjem
 Iz raztopine s obarjanjem (odparevanje topila, ohlajanje raztopine, dodatek netopila)
 Nujno prenasičenje
KRISTALIZACIJA = JEDRENJE (NUKLEACIJA) + RAST KRISTALOV
Vsa stanja (kristali, hidrati, amorfi,..) so odvisna od notranje urejenosti molekul
Sprememba notranje urejenosti = sprememba lastnosti »in bulk«
Prehod iz enega v drugo kristalno stanje:
 Rast kristalov po različnih površinah
 Rast kristalov v različnih topilih
 Vpliva na hitrost raztapljanja (okrogel, igličast)
 Sprememba pretočnih lastnosti
 Sprememba v sedimentaciji – tvorbi cementa (caking)

Question 9

POVRŠINSKE LASTNOSTI DELCEV

Answer 9

 Delci kot nosilci učinkovine pri suhih praških za inhaliranje (hrapavost površine, velikost za dobre pretočne
lastnosti)
 Površinska energija (vpliv na močenje delcev – granuliranje, oblaganje, suspendiranje, raztapljanje) →
merjenje stičnega kota, IGC
 Sorpcija pare na trdne delce (adsorpcija, absorpcija, tvorba hidratov, delikvescenca)

Question 10

Velikosti delcev - vpliv, porazdelitev, metode za določanje

Answer 10

• Velikost delcev vpliva na tehnologijo izdelave FO in učinek zdravila po aplikaciji.
• problem majhnih, nepravilnih delcev
• Hipotetične sfere – ekvivalentni premer
• Velikostni razredi – histogram → oblika histograma kaže na porazdelitev delcev
   Normalna porazdelitev
   Pozitivno nagnjena
   Bimodalna porazdelitev
   Statistična primerjava porazdelitev velikosti

METODE ZA DOLOČANJE VELIKOSTI DELCEV
 Sejalne metode
 Mikroskopske metode
 Coulterjev števec
 Laserske metode
 Sedimentacijske metode

Question 11

SEJALNE METODE

Answer 11

Ekvivalentni premer je določen s premerom odprtine sita
Meja določanja od 45 do 1000 μm po ISO, sicer od 5 μm do do 125 mm
 Sejemo suhe delce
 Definirana sita, določen čas sejanja
 Sejalna analiza

Question 12

MIKROSKOPSKE METODE

Answer 12

Določamo projeciran površinski premer in projeciran premer obsega
Široko območje določanja velikosti
 Transmisijski elektronski mikroskop
 Vrstični elektronski mikroskop
 Svetlobni mikroskop
Pozor na aglomerate
Močna računalniška podpora

Question 13

COULTERJEV ŠTEVEC

Answer 13

Določimo ekvivalentni premer, volumski premer
Od 0.1 do 1000 μm
V raztopino elektrolita suspendiramo delce
Merimo spremembo električnega toka v špranji, ki se zazna ob prehodu delca

Question 14

LASERSKE METODE

Answer 14

Interakcija laserske svetlobe z delci
 Frauenhoferjeva difrakcija (delci so večji kot valovna dožina svetlobe)
 1 do 1000 μm
Fotonska korelacijska spektroskopija – PCS: Brownovo gibanje izkorišča za merjenje velikosti delcev (T in η)
 1 nm do 1 μm

Question 15

SEDIMENTACIJSKE METODE

Answer 15

Stokesov premer delca (konstantna hitrost usedanja v laminarnih pogojih)
0.5 do 1000 μm
Obvezno netopilo
Andreasenova pipeta

Question 16

Lastnosti snovi vplivajo na način
zmanjševanja velikosti delcev:

Answer 16

 Širjenje razpoke in čvrstost delca
 Površinska trdnost
 Energija potrebna za zmanjševanje delcev

ŠIRJENJE RAZPOKE, ČVRSTOST DELCA
 Lokalni pritisk povzroči napetost v delcu – če je napetost prevelika ‐ razpoka v vezeh ‐ lom se širi
 Trden, krhek material (kaskadni efekt zaradi napetostne relaksacije, kjer se sprosti energija)
 Trden material, ki se lahko plastično preoblikuje (napetost se lahko relaksira tudi brez razpoke, deformacija
materiala – zdrs molekul ob napetosti)

POVRŠINSKA TRDNOST
 Mohsova lestvica (diamant 7, smukec 3)
 Merjenje trdnosti z nanoindentacijo
 Trdim snovem težko zmanjšujemo velikost; problem abrazije mlinov
 Snovi z elastično komponento (guma) težko drobimo
 Polimeri (pretvorba v steklasto stanje, znižamo T pod Tg)

Question 17

Mletje - od česa je odvisno, težave, metode

Answer 17

Odvisno od lastnosti snovi in vložene energije
Drobimo do 5 μm, nato težave zaradi aglomeracije

Ločimo:
 Metode rezanja
 Metode stiskanja
 Metode drobljenja
 Valjčne metode
 Kombinacije

Question 18

LOČEVANJE DELCEV PO VELIKOSTI

Answer 18

 Metode podobne tistim za določanje velikosti delcev
 Učinkovitost separacije
 Sejalni preskus, sita v FS, stopnja razdrobljenosti

Question 19

METODE SEJANJA, pogoj za uspešen preskus

Answer 19

 Agitacijske metode (osciliranje ali kroženje sit z
določeno frekvenco, amplitudo)
 Krtačenje (na vrhu sita lahko kroži še krtača, ki potiska
delce skozi odprtine)
 Centrifugalne metode (sita so postavljena vertikalno,
delci so v toku krožečega zraka)

Če je podano posamezno sito, mora preiti skozenj najmanj 97 % mase praška!

Question 20

Vrsta praška - pogoji

Answer 20

*tabela str. 76

Question 21

Vrste zmesi; kaj je idealna zmes?

Answer 21

Vrste zmesi:
 Pozitivne zmesi (plini, mešajoča topila)
 Negativne zmesi (suspenzije, emulzije)
 Nevtralne zmesi (praški, paste, mazila)

Več komponent želimo homogeno porazdeliti med seboj – idealna zmes

Question 22

Kaj je segregacija in vplivi nanjo?

Answer 22

Nasproten pojav od mešanja - razmešanje, nezaželen!
Vpliv na segregacijo:
 Velikost delcev (ob vibracijah gredo mali delci na dno, veliki se zbirajo pri vrhu)
 Gostota delcev (večja gostota delcev teži navzdol; če pa so delci veliki in gosti – velikost in gostota se ‘uravnotežita’)
 Oblika delcev: okrogli delci se najlaže zmešajo in razmešajo (dobre pretočne lastnosti, najmanjša površina,
manjše kohezijske sile)

Question 23

PREPREČEVANJE SEGREGACIJE

Answer 23

 Delci učinkovine in pomožnih snovi podobnih velikosti
 Zmanjševanje velikosti delcev – vseh pod 30 m
 Izbor pomožnih snovi s podobno gostoto kot učinkovina
 Granuliranje prahov
 Zmanjševanje možnih vibracij po mešanju
 Uporaba naprav, kjer je čim manjše število premikov praškaste zmesi
 Izdelava urejenih zmesi (adsorpcija mikroniziranih delcev na večje nosilce – delci niso več neodvisni drug od drugega)

Question 24

Kaj upoštevamo pri mešanju prahov?

Answer 24

 Pravilo rastočih mas
 Prava napolnjenost mešalnika
 Izbira mešalnika
 Preprečevanje navzkrižnih kontaminacij
 Možnost odvzema vzorca med mešanjem – preprečitev segregacij

Question 25

Zakaj je pretočnost prahov odvisna od njihovih lastnosti?

Answer 25

 Adhezija/kohezija med delci
 Lastnosti delcev in pretok ‘in bulk’
 Geometrija pakiranja (urejanja) delcev – packing geometry

ADHEZIJA/KOHEZIJA MED DELCI
 Adhezija ‐ med različnimi površinami
 Kohezija ‐ med podobnimi površinami
 Kohezijske sile (nespecifične, kratkosežne, z zmanjšanjem delcev se njihovo število povečuje; lahko so med adsorbiranimi tekočinami na delce; elektrostatične sile)
 Večja kohezija → slabše pretočne lastnosti
 Najenostavnejše določanje: nasipni kot – večji je kot, bolj strm je stožec – večja je kohezija – slabše pretočne lastnosti

LASTNOSTI DELCEV IN PRETOK ‘IN BULK’
Te sile so odvisne od:
 Velikosti delcev (nad 250 μm – dobre pretočne, pod 100 μm slabše, pod 10 μm zelo težko tečejo, samo kot agregati, saj je kohezija velika)
 Oblike delcev (krogla, iglice)
 Prave gostote delcev (večja gostota, večji pretok)

GEOMETRIJA PAKIRANJA DELCEV (PACKING GEOMETRY)
 Prehodi med statičnimi ravnotežnimi stanji po vibracijah
 Običajno iz rahlega stanja v bolj gosto ureditev (kohezija naraste, težje stečejo)
 Kako bodo delci stekli glede na njihovo urejenost v posodi (lijaku)
 Ocenimo z navidezno gostoto in s poroznostjo – lahko zavajajoče

sila pretoka = sile, ki pretoku nasprotujejo = ravotežje
gravitacija, masa, statična napetost, mehanska sila = adhezija, kohezija, površinske sile, mehansko ujetje = ravnotežje

Question 26

Od česa je še odvisna pretočnost prahov?

Answer 26

Kako hitro prahovi stečejo iz posod je odvisno tudi od:
 Premera odprtine
 Višine posode
 Naklona do odprtine
Masni pretok
Lijakast pretok

Question 27

METODE ZA DOLOČANJE PRETOČNOSTI POWDER FLOW 2.9.36 (PH.EU)

Answer 27

• NASIPNI KOT
• HAUSNERJEVO RAZMERJE = ρzbita/ρnasipna
• CARROV INDEX = 100 x (ρzbita ‐ ρnasipna)/ρzbita
• KRITIČNI PREMER ODPRTINE, PRETOČNI ČAS:
   Določanje premera je tista najmanjša odprtina, skozi katero začne prašek enakomerno teči
   Pretočni čas: masa/čas
• IZBOLJŠANJE PRETOČNIH LASTNOSTI:
   Sprememba velikosti delcev (večji, lahko kot granulat)
   Sprememba oblike delcev (s postopkom sušenja z razprševanjem dobimo okrogle delce, gladkost površine)
   Sprememba površinskih sil (zmanjšanje trenja – zmanjševanje elektrostatičnega naboja, vlaga)
   Dodatek drsil
   Sprememba procesnih pogojev – prisilno poljnjenje
   Pozor – z vplivom na en proces lahko nevede vplivaš tudi na druge

Question 28

ZRNCA - definicija

Answer 28

FO sestavljene iz trdnih, suhih agregatov praškastih delcev, ki so dovolj odporni na rokovanje
Za peroralno uporabo:
 pogoltnemo jih v nespremenjeni obliki
 prežvečimo
 raztopini/dispergiramo v vodi
Vsebujejo eno ali več zdravilnih učinkovin in pomožne snovi
 Enoodmerne ali večodmerne oblike
 Enoodmerne – vrečke, viale
 Večodmerne – odmerjamo z odmernikom

Question 29

VRSTE ZRNC

Answer 29

 Šumeča zrnca
 Obložena zrnca
 Zrnca s prirejenim sproščanjem
 Gastrorezistentna zrnca

Question 30

ŠUMEČA ZRNCA

Answer 30

 Neobložena zrnca, ki vsebujejo kisle snovi in karbonate/hidrogenkarbonate, ki ob prisotnosti vode sproščajo
CO2
 Pred uporabo jih raztopino/dispergiramo v vodi
 Preskusi
 Razpadnost
 Shranjevanje: v zrakotesnih vsebnikih

Question 31

OBLOŽENA ZRNCA

Answer 31

 Obložena zrnca so običajno večodmerne FO, obložene z eno ali večplastmi zmesi različnih pomožnih snovi.
 Izdelava – snovi za obloge nanašamo v obliki raztopine ali suspenzije tako, da vehikel izhlapi.
 Preskusi
 Raztapljanje

Question 32

ZRNCA S PRIREJENIM SPROŠČANJEM

Answer 32

 Obložena ali neobložena, ki vsebujejo posebne pomožne snovi ali so izdelana s posebnimi postopki ali oboje
in omogočajo spremembo hitrosti, mesta ali časa sproščanja zdravilne učinkovine
 Zrnca s podaljšanim in zrnca z zakasnelim sproščanjem.
 Preskusi
 Raztapljanje (sproščanje)

Question 33

GASTROREZISTENTNA ZRNCA

Answer 33

 Zrnca z zakasnelim sproščanjem, ki so odporna proti želodčnemu soku ter namenjena sproščanju ZU v
črevesnem soku.
 To dosežemo z oblaganjem z gastrorezistentno oblogo ali z drugimi ustreznimi postopki
 Preskusi
 Raztapljanje (sproščanje)

Question 34

ZAHTEVE ZA ZRNCA

Answer 34

 Enakomernost oblike in barve
 Ozka porazdelitev velikosti
 Ne smejo vsebovati več kot 10% prahov
 Dobra drsljivost
 Dobra razpadnost
 3 ‐ 5% zaostale vlage
 Ne smejo biti zlepljene
 Če so obložena, morajo imeti gladke površine in ne smejo biti zlepljena

Question 35

PRESKUSI - zrnca

Answer 35

 Enakomernost odmernih enot
 Enakomernost vsebnosti
 Enakomernost mase
 Enakomernost mase iz večodmernih vsebnikov

Question 36

Kaj je granuliranje?

Answer 36

Proces združevanja delcev, pri katerem se majhni praškasti delci povezujejo v večje obstojne agregate, velikosti od 0.2
do 4.0 mm, v katerih je še prepoznavna osnovna oblika.
V večini primerov je postopek vmesna stopnja pri izdelavi tablet ali kapsul (običajna velikost 0.2 do 0.5 mm), v redkejših
primerih pa so zrnca samostojna farmacevtska oblika.

Question 37

RAZLOGI ZA GRANULIRANJE

Answer 37

 Preprečitev segregacije posameznih komponent iz praškaste zmesi
 Izboljšanje pretočnih lastnosti
 Izboljšanje stisljivosti oz. kompaktibilnosti
 Z granuliranjem toksičnih snovi zmanjšamo tveganje zaradi izpostavljenosti toksičnemu prašenju, ki lahko
spremlja oblikovanje iz prahov
 Manjše tveganje zaradi adheriranja higroskopnih snovi pri zrncih v primerjavi s prahovi, ohranitev pretočnih
lastnosti
 Zrnca na enoto mase zavzamejo manjši volumen → manjši nasipni volumen → olajšan transport in
shranjevanje

Question 38

Vlažno/suho granuliranje

Answer 38

VLAŽNO GRANULIRANJE ‐ za granuliranje je potrebna tekočina
SUHO GRANULIRANJE ‐ brez prisotnosti tekočine za granuliranje, praškaste delce agregiramo z uporabo visokih tlakov ‐ kompaktiranje ali briketiranje (slugging). Pri tem dobimo trde tablete (kompaktate) ali brikete, ki jih je nato potrebno razdrobiti in ustrezno velikost skupkov odločiti s sejanjem. Praškaste delce stisnemo med dvema valjema (roller compaction), dobimo listu podoben material, ki je krhek in razpade v kosmiče. Ta postopek je primeren za na vlago občutljive učinkovine in omejeno za termolabilne snovi.

Question 39

Tableta - definicija po Farmacevtskem terminološkem slovarju

Answer 39

Tablete: tabuletta (lat.), compressi (lat.)
tabléta -e ž farm. teh:. trdna enoodmerna peroralna farmacevtska oblika, navadno okrogla, z ravno ali izbočeno
površino, z razdelilno zarezo ali brez nje…«

Question 40

Tablete - definicija po ph. eur.

Answer 40

Trdne FO, ki vsebujejo enkraten odmerek ene ali več zdravilnih učinkovin. Izdelujemo jih s stiskanjem enovitih prostornin delcev ali z drugim primernim postopkom kot je iztiskanje, ulivanje ali zamrzovalno sušenje… Uporabljamo jih peroralno (nekatere zaužijemo cele, druge prej prežvečimo, raztopimo ali dispergiramo v vodi, nekatere pa zadržimo v ustih toliko časa, da se zdravilna učinkovina sprosti). Zmes delcev je sestavljena iz ene ali več ZU in pomožnih snovi.
Ena ali več ZU + pomožne snovi (polnila, veziva, razgrajevala, drsila, maziva, za prirejanje sproščanja, barvila, korigensi za vonj in okus).Pravilni, okrogli, trdni valji, katerih spodnja in zgornja površina je ravna ali izbočena, robova sta lahko prirezana. Lahko imajo črte ali razdelilne zareze, simbol ali druge oznake. Lahko so obložene. Učinek je večinoma sistemski.

Question 41

KAKOVOST TABLET

Answer 41

 Vsebovati morajo pravi odmerek učinkovine
 Primeren izgled, enakomerna masa, velikost
 Zadosti trdne, da se med rokovanjem ne poškodujejo
 Tableta mora biti taka, da jo bolnik lahko pogoltne
 Zagotoviti morajo predvideno sproščanje
 Kemijsko, fizikalno in mikrobiološko stabilne v času roka uporabe
 Ustrezna ovojnina, da se med izdelavo vgrajena kakovost ohrani

Question 42

PREDNOSTI/LABOSTI tablet

Answer 42

PREDNOSTI
 Natančnost odmerjanja
 Kemična, fizikalna in mikrobiološka stabilnost
 Industriabilnost
 Priljubljenost med bolniki
 Stroškovna sprejemljivost

SLABOSTI
 Manjša BU učinkovin, ki so: slabo vodotopne, slabo permeabilne, nestabilne v GIT
 Nekatere učinkovine lahko dražijo GIT

Question 43

PRESKUSI tablet

Answer 43

 Enakomernost odmernih enot
 Enakomernost vsebnosti
 Enakomernost mase
 Sproščanje ZU

Question 44

VRSTE TABLET

Answer 44

Tablete: obložene, neobložene, gastrorezistnetne, s prirejenim sproščanjem, šumeče, orodispezibilne, bukalne,
enoplastne, filmsko obložene, ličnične, matriks, mukoadhezivne, bukalne, ogrodne, oralne, plaščne, podjezične,
vaginalne, večplastne, žvečljive,…

Question 45

Delitev tablet glede na mehanizem sproščanja

Answer 45

 Tablete s takojšnjim sproščanjem: učinkovina se sprosti hitro po zaužitju ali raztopljena v tekočini (šumeče, žvečljive, bukalne, sublingualne tbl,..)
 Tablete s prirejenim sproščanjem: pogoltnemo cele, vsebujejo pomožne snovi za prirejanje sproščanja

Lahko delimo še glede na postopek izdelave in namen uporabe.

Question 46

NEOBLOŽENE TABLETE

Answer 46

 Enoplastne, izdelane z enkratnim stiskanjem delcev, ali večplastne, izdelane z zaporednim stiskanjem delcev različne sestave v koncentrične ali paralelne plasti.
 Pomožne snovi niso izrecno namenjene spreminjanju sproščanja zdravilne učinkovine v prebavnih sokovih
 Prerez tablete:
- relativno enovita struktura (enoplastne tablete) ali
- slojevita struktura (večplastne tablete)
- ni sledov obloge
 Razpadnost: v vodi 15 min

Question 47

OBLOŽENE TABLETE

Answer 47

 Tablete, prekrite z eno ali večplastmi zmesi različnih snovi (naravnih, sintetičnih smol, gumijev, želatine, inertnih in netopnih polnil, sladkorjev, mehčal, poliolov, voskov, dovoljenih barvil,…)
 Snovi za oblaganje nanašamo v obliki raztopine ali suspenzije
 Tablete, obložene z zelo tenko polimerno oblogo, so filmske tablete
 Gladka površina, pogosto obarvana, lahko zloščena
 Prerez tablete pod lupo: jedro z eno ali več kontinuiranimi plastmi drugačne strukture
 Razpadnost: v vodi 60 min, filmsko obložene: 30 min

Question 48

GASTROREZISTENTNE TABLETE

Answer 48

 Tablete z zakasnelim sproščanjem, odporne proti želodčnemu soku ter namenjene sproščanju ZU v črevesju
 Izdelava:
- iz zrnc ali delcev, ki so že obloženi z gastrorezistentno oblogo
- z oblaganjem tablet z gastrorezistentno oblogo
 Ustrezajo definiciji obloženih tablet
 Razpadnost (ne smejo razpasti po 2‐3 urah v 0,1 M HCl, nato jih prenesemo v fosfatni pufer pH = 6,8 → razpad
v 1 uri)

Question 49

TABLETE S PRIREJENIM SPROŠČANJEM

Answer 49

 Obložene ali neobložene
- vsebujejo posebne pomožne snovi ali
- so izdelane po posebnih postopkih ali
- oboje
 Omogočajo prirejanje hitrosti, mesta ali časa sproščanja učinkovine
 Vrste:
- Tablete s podaljšanim sproščanjem,
- Tablete z zakasnelim sproščanjem
- Tablete s pulzirajočim sproščanjem

Question 50

ŠUMEČE TABLETE

Answer 50

 Neobložene tablete, ki jih pred aplikacijo raztopimo v tekočini
 Posebno razgrajevalo: karbonati, hidrogenkarbonati + šibke kisline
 Zagotavljajo hiter učinek (za npr. analgetike):
- Lokalno višji pH v želodcu, zato hitro praznjenje – hitra absorpcija iz tankega črevesja
- Manjše draženje želodca

Question 51

TABLETE ZA PERORALNE RAZTOPINE

Answer 51

 Neobložene ali filmsko obložene, pred uporabo jih raztopimo v vodi
 Nastala raztopina je lahko rahlo opalescentna zaradi dodanih pomožnih snovi
 Razpadnost: v vodi 3 min

Question 52

DISPERZIBILNE TABLETE

Answer 52

 Neobložene ali filmsko obložene, pred uporabo jih suspendiramo v vodi, da dobimo homogeno suspenzijo
 Razpadnost: v vodi 3 min
 Drobnost disperzije: V 100 ml vode R položimo 2 tableti in ju mešamo, dokler se popolnoma ne dispergirata.
Dobimo gladko suspenzijo, ki prehaja skozi sito z nominalno velikostjo odprtin 710 μm.

Question 53

ORODISPERZIBLINE TABLETE - ODT - lastnosti, prednosti, slabosti

Answer 53

 Neobložene tablete, namenjene za uporabo v ustih, kjer se hitro dispergirajo, preden jih pogoltnemo
 Razpadnost: v vodi 3 min
 Ob zaužitju ni potrebna voda → v ustih razpadejo v zrnca/pelete/gelasto strukturo = olajšano zaužitje
 Hitra razpadnost (v praksi cca 30 s)
 Visoka poroznost, (super)razgrajevala, močno vodotopni ekscipienti
 Primerne zlasti za: kardiovaskularna zdravila, nevroleptike, antipsihotike, analgetike, antimigreniki, antialergike,…
 Primerne za otroke, starejše, ljudi, ki veliko potujejo

PREDNOSTI
 Olajšano zaužitje in boljše sodelovanje bolnikov
 Zaužitje brez vode, enostaven transport
 Točnost odmerjanja in stabilnost
 Hitra razpadnost in začetek delovanja

SLABOSTI
 Težko je vgraditi večje odmerke ZU (do 500 mg ODT)
 Težje prekrivanje (grenkega) okusa (palatibilnost)
 Slabša mehanska odpornost
 Higroskopnost → zahtevnejša izbira ovojnine

Question 54

ŽVEČLJIVE TABLETE

Answer 54

 Tablete prežvečimo, preden jih pogoltnemo → izdelane so tako, da jih z žvečenjem zlahka zdrobimo.
 Mehanski razpad v ustih, učinkovino pogoltnemo, sproščanje v želodcu/črevesju
 Hitrejši učinek (antacidi) in/ali olajšano jemanje tablet (otroci, starostniki)
 Jemanje brez tekočine
 Sestava podobna kot pri navadnih tabletah, razgrajevalo ni potrebno
 Pomembna sladila in arome (sorbitol, manitol)

Question 55

PERORALNI LIOFILIZATI

Answer 55

 Trdne FO za uporabo v ustih, kjer se vsebina hitro sprosti v slini ali pa jih pred uporabo raztopimo/dispergiramo v vodi
 Posebne tehnologije izdelave (liofilizacija)
 Hiter razpad v (3 min. po Ph. Eu)
 Za otroke, duševne bolnike, za ljudi, ki veliko potujejo
 Posebne pomožne snovi
 Posebno pakiranje

Question 56

TABLETE V DRUGIH MONOGRAFIJAH

Answer 56

Oralne farmacevtske oblike
 Podjezične tablete in bukalne tablete (uporaba v ustih, sistemski učinek, hiter, brez metabolizma 1. prehoda)

Rektalne farmacevtske oblike
 Praški in tablete za rektalne raztopine in suspenzije

Vaginalne farmacevtske oblike
 Vaginalne tablete
 Tablete za vaginalne raztopine in suspenzije

Question 57

IZDELAVA TABLET - kateri postopek, kaj zagotovimo, preskus

Answer 57

Najpogostejši postopek: stiskanje prahov ali granulatov. Potrebno je zagotoviti mehansko odpornost proti drobljenju ali lomljenju med rokovanjem ali v nadaljnjem obdelovanju. Preskus: Krušljivosti neobloženih tablet in Trdnosti tablet.

Question 58

Kaj je stiskanje in kaj zajema?

Answer 58

Stiskanje je proces, pri katerem delujemo na snov z določenim tlakom → sprememba relativnega volumna snovi v odvisnosti od tlaka stiskanja. Stiskanje: kompresibilnost + kompaktibilnost:
 Kompresibilnost: za koliko se lahko zmanjša volumen delcev, če nanje delujemo z določeno silo
 Kompaktibilnost: sposobnost tvorbe vezi, da nastane koherentna tableta, vezana na površinske lastnosti delcev

Question 59

Kako razdelimo eno tableto na pol?

Answer 59

 Po razdelilnih zarezah
 Lažje jemanje zdravila ali prilagajanje odmerka
 Med razvojem izdelka mora biti določena sposobnost deljenja tablet po razdelilni zarezi glede na enakomernost mase razdeljenih delov (preskus)

Question 60

DIREKTNO TABLETIRANJE

Answer 60

Stiskanje prahov, če imajo le-ti ustrezne pretočne lastnosti in stisljivost, približno 50% izdelave tablet.

PREDNOSTI
 Enostaven proces
 Skrajšamo čas izdelave (stroške)
 Ni vode, ni visoke T pri sušenju
 Lahko pride hitreje do razpada na male delce‐hitrejše sproščanje

SLABOSTI:
 Slabe pretočne lastnosti prahov
 Slaba kompaktibilnost
 Potrebujemo posebna polnila, suha veziva, ki so običajno dražja od konvencionalnih
 Običajno potrebno veliko polnil – malo učinkovine lahko vgradimo
 Težave z enakomernim obarvanjem

Question 61

TABLETIRANJE PREKO GRANULATA - prednosti

Answer 61

Stiskanje zrnc, da izboljšamo pretočnost prahov, zožimo distribucijo velikosti, izboljšamo stisljivost.
VZROKI:
 Povečamo nasipno gostoto zmesi in s tem zagotovimo, da bo šel določen volumen zmesi v matrično vdolbino
 Izboljšamo pretočne lastnosti
 Poenotimo velikost delcev in preprečimo segregacijo
 Izboljšamo kompaktibilnost delcev s porazdelitvijo veziva na površino granulata – boljša kohezija
 Enakomerna obarvanost tablet
 Vplivamo na sproščanje hidrofobne učinkovine, če jo pomešamo z zelo hidrofilnim polnilom in vezivom

Question 62

2 vrsti tabletirk

Answer 62

TABLETIRKA NA UDAREC:
 princip stiskanja (4 značilne pozicije)
 1500 –3000 tablet/h
 pomanjkljivosti: razslojevanje granulata, majhna zmogljivost, neenakomerna trdnost tablet

ROTIRKA:
 od 10 000 do 1 miljon tablet/h
 ni primerna za lab. izdelavo tablet

Question 63

KAPSULE - DEFINICIJA PO PH. EUR

Answer 63

So trdne farmacevtske oblike s trdimi ali mehkimi ovojnicami, različnih oblik in prostornin, ki običajno vsebujejo en odmerek zdravilne učinkovine. Namenjene so peroralni uporabi.
Ovojnica kapsule je narejena iz želatine ali druge snovi, katere konsistenco lahko prirejamo z dodajanjem snovi, kot sta glicerol ali sorbitol. Lahko jim dodajamo pomožne snovi (ekscipiente), na primer površinsko aktivne snovi, za svetlobo neprepustna polnila, konzervanse, sladila, dovoljena barvila ter korigense za vonj in okus. Na površini so kapsule lahko označene.
Vsebina kapsul je lahko trda, tekoča ali pastozna. Lahko je sestavljena iz ene ali več zdravilnih učinkovin s pomožnimi snovmi, na primer za raztapljanje, redčenje, drsenje, razpadanje ali brez njih. Vsebina kapsule ne sme poškodovati ovojnice, načenjajo pa jo prebavni sokovi, da se vsebina sprosti.

Question 64

VRSTE KAPSUL

Answer 64

 trde kapsule,
 mehke kapsule,
 gastrorezistentne kapsule,
 kapsule s prirejenim sproščanjem
 škrobne kapsule
 kapsule iz drugih materialov

Question 65

TRDE KAPSULE

Answer 65

Trde kapsule imajo ovojnico, ki je sestavljena iz dveh predhodno izdelanih cilindričnih delov; en konec vsakega je zaobljen in zaprt, drugi pa odprt.

Question 66

MEHKE KAPSULE (+razlika med trdimi in mehkimi)

Answer 66

Imajo debelejšo ovojnico od trdih. Ovojnica je sestavljena iz enega dela in je različnih oblik. Mehke kapsule običajno oblikujemo, polnimo in zapremo v enem samem postopku. Ovojnica je lahko narejena vnaprej, razen če je izdelana v enem samem postopku. Snov, iz katere je narejena ovojnica, lahko vsebuje zdravilno učinkovino. Razlika med trdimi in mehkimi je v količini plastifikatorja (glicerol) in količini vode.
Lipofilne tekočine lahko polnimo neposredno; trdne snovi običajno raztopimo ali dispergiramo v primernem vehiklu, da dobimo raztopino ali pasti podobno disperzijo.
Zaradi narave snovi in stičnih površin lahko pride do delnega prehajanja sestavin iz vsebine kapsul v ovojnico in obratno.

Question 67

GASTROREZISTENTNE KAPSULE

Answer 67

Imajo prirejeno sproščanje, so odporne proti želodčnemu soku, namenjene pa sproščanju zdravilne učinkovine (zdravilnih učinkovin) v črevesnem soku. Pripravljene so na dva načina.
Trde ali mehke kapsule imajo lahko
 posebno ovojnico, ki je gastrorezistentna ali
 so napolnjene z zrnci ali delci, ki so obloženi z gastrorezistentno oblogo

Question 68

KAPSULE S PRIREJENIM SPROŠČANJEM

Answer 68

So lahko trde ali mehke kapsule, katerih vsebina ali ovojnica ali obe vsebujeta posebne pomožne snovi, ali pa so pripravljene na poseben način, ki omogoča spreminjanje hitrosti ali mesta sproščanja zdravilne učinkovine (zdravilnih učinkovin).

Question 69

ŠKROBNE KAPSULE

Answer 69

So trdne farmacevtske oblike s trdo ovojnico, ki vsebujejo odmerek ene ali več zdravilnih učinkovin. Ovojnica kapsule je narejena iz nevzhajanega testa običajno iz riževe moke in je sestavljena iz dveh v naprej narejenih sploščenih cilindričnih delov. Pred uporabo škrobne kapsule potopimo v vodo za nekaj sekund, položimo na jezik in pogoltnemo s požirkom vode.

Question 70

IZDELAVA TRDIH ŽELATINSKIH KAPSUL - lastnosti kapsul in posameznih sestavin

Answer 70

LASTNOSTI KAPSUL: izgled, vrsta zapiranja kapsul, velikost, volumen, teža, dolžina, barva, vsebnost vode, čas razpadnosti, MB zahteve, okus in vonj.
LASTNOSTI posameznih sestavin:
 ŽELATINA (izgled, vonj, barva, velikost zrn, topnost, gelacija, viskoznost, bloom - moč gela, pH, izoelektrična točka, bakteriološke lastnosti, kemijska čistost)
 VODA (vsebnost elektrolitov, pH, bakteriološke lastnosti)
 BARVILA IN PIGMENTI (topnost, bakteriološke lastnosti in kemične lastnosti, kemijska čistost)
 RAZTOPINA ŽELATINE (viskoznost, temperatura, odtenek in sestava obarvanosti)

Najprej zmešajo sestavine za kapsule: želatino, vodo, barvila, plastifikator → želatinsko raztopino koloidno raztopino prenesejo v avtomatiziran strok, ki proizvaja kapsule → izbočene paličice potujejo v obliki valja (zatiče) in določenih dimenzij se potapljajo v koloidno raztopino, nato pa potujejo skozi topel zrak, da se sušijo. Ko se posušijo, jih odstranijo iz teh paličic in stroj odreže določeno dolžino kapsule, preostanek pa gre nazaj v reciklažo.
Nato kapsule potujejo skozi detektor, ki zazna kapsule nepravilnih oblik. Kapsule se lahko še tiskajo, nato pa pakirajo in transportirajo.

Question 71

POLNJENJE KAPSUL - kaj polnimo, na kakšen način

Answer 71

Vrste snovi, ki jih lahko polnimo v trde kapsule:
 trdne suhe snovi (praški, zrnca, pelete, tabletke)
 poltrdne snovi (snovi, ki se pri povišani temperaturi zmehčajo, tiksotropne zmesi, paste)

Polnimo lahko olja (arašidiovo, ricinusovo, kokosovo, koruzno, olivno…), voske (čebelji), MK in MA, poloksamere, makrogol gliceride, polietilen glicerol…

Kapsula je zaprta, ko se izboklina na zgornjem delu usede v izboklino na spodnjem delu.

Polnjenje:
 Aponorm polnilnik (ročno)
 Odmerjanje v obliki polža
 Odmerjanje v obliki dozirne črpalke
 Odmerjanje v obliki premikanja plošče

Question 72

IZDELAVA MEHKIH KAPSUL

Answer 72

Najprej pripravijo zmes za izdelavo sredice in ovojnice → dve želatinasti foliji (ovojnici) potujeta drug proti drugi na valju, ki ima vdolbine → tik preden se združita, se vdolbine napolnijo z vsebino, nato se foliji z vsebino popolnoma združita, hkrati pa je notri ujeta vsebina → nastane kapsula. Potem se kapsule posušijo in spolirajo, nato jih ročno pregledajo in odstranijo tiste, ki so poškodovane in nepravilnih oblik.

Question 73

NOVE VRSTE KAPSUL - zakaj in katere

Answer 73

Želatina je kemično reaktivna, zato so na trgu tudi druge surovine za izdelavo kapsul:
 HPMC trde kapsule - izvor je rastlinski material (želatinske so živalskega izvora, prenos bovine spongiform encephalopathy – BSE na človeka). Vsebujejo manj vode in ne vsebuje kemično reaktivnih skupin, kot želatina (-COOH, -NH2, -SH)
 PVA kopolimer z akrilno kislino in metakrilno kislino: Biološka uporabnost določenih težko topnih učinkovin se poveča, če učinkovino raztopimo v PEG 400. PEG 400 ni ustrezen za želatinske kapsule, niti za HPMC. Zato so sintetizirali PVA kopolimer, kot primeren material za oblikovanje ovojnic kapsul in ga intenzivno proučujejo.

Question 74

CELULOZNE KAPSULE - sestava in lastnosti

Answer 74

HPMC 76 – 100 %
karagenan polisaharid (podpornik geliranja) 0.2 - 0.28%
KCl (promotor geliranja) 0.24 - 0.4%
prečiščena voda 4-6%
barvila (TiO2, Fe2O3)

 Vsebnost vlage je 1/2 do 1/3 nižja (2-5%) kot pri želatinskih pri enaki relativni vlagi (13 – 15 %)
 Skoraj ni razlike v prepustnosti za svetlobo
 Fizikalne lastnosti:
- Krhkost, lomljivost je manjša pri HPMC kapsulah tudi pri nižji vsebnosti vode kot pri želatinskih,
- Odpornost na popačenje je zelo podobna pri obeh,
- Primerljivo raztapljanje ovojnic in sproščanje učinkovine

Question 75

MIKROKAPSULE IN MIKROSFERE + Tehnike za mikroenkapsuliranje

Answer 75

Mikrokapsule: 1-1000μm, z ZU v jedru in oblogo okrog
Mikrosfere: vsebujejo enakomerno porazdeljene ZU po celotnem ogrodju

Tehnike za mikroenkapsuliranje:
 koacervacija (ločitev raztopine hidrofilnega polimera v dve fazi, v obliko majhnih kapljic bogatih s polimerom in razdredčeno fazo)
 otrditev emulzije (uparjanja topila, ekstrakcija topila)
 mikroenkapsuliranje v talino polimera
 ionsko geliranje
 kompleksiranje polielektrolitov
 razprševalno sušenje
 razprševalno oblaganje

Question 76

Pelete - definicija

Answer 76

Niso oficinalne FO. Majhni okrogli ali skoraj okrogli delci z gladko površino, majhno poroznostjo, ozko porazdelitvijo velikosti, dobrimi pretočnimi lastnostmi ter zadovoljivo trdnostjo, ki zagotavlja nadaljnjo obdelavo. Pridobljene s postopki peletiranja. Trdne peroralne FO, velikost: 0.5 – 1.5 mm.

Question 77

Kako vgradimo učinkovino v pelete? Ali so končna oblika?

Answer 77

Vgraditev učinkovine:
 v jedru ‐ ogrodne pelete
 v oblogi (če je učinkovine malo)
 pelete za podaljšano sproščanje

Niso končna oblika → nadaljna obdelava: polnjenje v trdne želatinske kapsule, stiskanje v tablete.

Question 78

Večenotne/ enoenotne FO

Answer 78

VEČENOTNE FO: sestavlja jih veliko število majhnih funkcionalnih enot (pelet, mikrokapsul, obloženih
kristalov…). Ti delci predstavljajo majhne depoje, ki se po razpadu tablete ali kapsule sprostijo in porazdelijo
po GIT.

 ENOENOTNE FO: (single unit dosage forms) ‐ so FO, ki jih sestavlja ena enota

Question 79

PREDNOSTI PELET

Answer 79

TERAPEVTSKE PREDNOSTI
 Maksimalna absorpcija ZU iz GIT ter zmanjšanje časovnega in koncentracijskega nihanja plazemske konc. ZU zaradi prostega dispergiranja pelet v GIT
 Zmanjšana variabilnost prehoda ZU skozi želodec
 Zmanjšana variabilnost plazemskih koncentracij ZU tako pri posamezniku kot med posamezniki
 Manj neželenih učinkov zaradi manjšega nihanja plazemskih koncentracij ZU
 Manjše lokalno draženje vzdolž GIT zaradi večje porazdelitve

TEHNOLOŠKE PREDNOSTI
 Visoka stopnja prilagodljivosti med načrtovanjem in razvojem
 Želen profil sproščanja lahko dosežemo s kombinacijo različnih pelet v eni sami obliki
 Možnost združitve inkompatibilnih učinkovin; zmešamo lahko pelete, ki vsebujejo različne učinkovine v eno zdravilo
 Ker imajo gladko površino in ozko distribucijo velikosti, so najprimernejša oblika za filmsko oblaganje
 Odlične pretočne lastnosti kroglic

Question 80

SLABOSTI PELET

Answer 80

 Manjša vsebnost ZU, posledično več ekscipientov
 Proizvodnja je tehnično zahtevnejša, traja daljši čas, je dražja
 Veliko število procesnih spremenljivk = zahtevnejša kontrola kakovosti med samim procesom proizvodnje kot končnega izdelka
 Manjša ponovljivosti med serijami in znotraj serije
 Pri polnjenju pelet v kapsule se pojavi problem konstantnega polnjenja (pelete z različno velikostjo in gostoto,
ob zunanjih tresljajih lahko prihaja do razslojevanja)

Question 81

Dva pristopa izdelave pelet

Answer 81

 Oblikovanje posameznih komponent v plastično maso, ki jo nato najprej oblikujemo v cilindrične delce ter
naprej v kroglice (razgrajevanje)
 Nastanek kroglic je posledica združevanja manjših delcev (dograjevanje):
- Iztiskanje in krogličenje (extrusion or sferonization technology)
- Izdelava s taljenjem (melt pelletization)
- Direktno peletiranje (direct rotor pelletization)
- Metode oblaganja z raztopinami, s suspenzijami ali s praškastimi delci (layering)
- Krogličenje (balling)
- Kriopeletiranje (cryopelletization)
- Metode z razprševanjem (spray drying) in strjevanjem (spray congealing)

*shema na str. 87

Question 82

IZTISKANJE IN KROGLIČENJE (+ sušenje)

Answer 82

 Večstopenjski proces
 Suho mešanje prahov (mešalnik), da dosežemo homogene zmesi ZU in pomožnih snovi
 Vlaženje – vlažno granuliranje:
- Tekočina in veziva → plastična masa
- Količina tekočine je odvisna od narave uporabljenih snovi
- Masa mora biti dovolj plastična in kohezivna (ne presuha in ne premokra)
 Količina tekočine v celotni plastični zmesi: 20‐30%
 Primerne tekočine: voda, vodno‐etanolna raztopina
 Najprimernejše vezivo: mikrokristalna celuloza (polnilo in sredstvo za krogličenje)

IZTISKANJE
 Potiskanje kohezivne plastične mase pod tlakom skozi luknjičasto matrico
 Naprava: ekstrudor
 Produkt iztiskanja: ekstrudat ali iztiskanec – aglomerati cilindrične oblike z enakim premerom in podobne dolžine
 Pomembni parametri: tlak stiskanja, mazivne sposobnosti plastične zmesi, hitrost polnjenja
 Poznanih več različnih tipov ekstrudorjev

KROGLIČENJE
 Naprava za krogličenje (sferonizator)
 Iztiskanec se ob stiku z vrtečo ploščo razlomi v kratke valje, ki se zaradi kroženja in trkov (med seboj,ob steno posode, ob vrtečo ploščo) oblikujejo v kroglice (sfere, pelete)
 Trajanje: 2 – 15 minut
 Zaradi centrifugalnih sil prihaja do migracije tekočine oz. raztopine veziva na površino pelet
 Sprememba oblike med procesom krogličenja

SUŠENJE
 Pri sobni T, povišani T v sušilnih omarah ali vrtinčno slojnem sušilniku
 T sušenja pogojuje kinetiko sušenja in tako vpliva na poroznost
 Sledi sejanje
 Izdelamo lahko pelete s takojšnjim sproščanjem ali ogrodne pelete
s podaljšanim sproščanjem

Question 83

PELETIRANJE S TALJENJEM

Answer 83

 Do aglomeracije prahov pride zaradi taljenja veziva
 V prvi fazi procesa zmešamo v mešalniku prahove (učinkovina in polnila) z vezivom. Vezivo se v procesu mešanja tali zaradi toplote, ki se ob mešanju razvije ali zaradi gretja plašča mešalnika
 Talina veziva povzroči aglomeracijo, podobno kot raztopina veziva pri vlažnem granuliranju.
 Veziva: polietilenglikoli visoke MM (PEG), glicerolmonostearat in mikrokristalinični vosek
 Naprave: podobne ekstrudorjem in sferonizatorjem z grelnim plaščem
 Proces v intenzivnem razvoju

Question 84

DIREKTNO PELETIRANJE

Answer 84

 Z rotorsko tehnologijo
 Vrtinčnoslojni granulatorji

ROTORSKA TEHNOLOGIJA
LASTNOSTI PELET, IZDELANIH Z ROTORSKO TEHNOLOGIJO:
 Enakomerno okrogle
 Malo porozne (zaradi delovanja mehanskih sil)
 Rast delcev, krogličenje, oblaganje in sušenje v eni napravi
 Isto napravo lahko uporabimo za direktno peletiranje, izdelavo granulata, oblaganje ter oblaganje z raztopino, suspenzijo in praškom)

OPIS PROCESA
 Prahovom dodajamo veziva oz. tekočino za aglomeriranje
 Vpihavamo topel zrak, ki pomaga sušiti in omogoča gibanje delcev v obliki spirale
 Hitro vrtenje plošče pomaga pri zgoščevanju pelet ‐ povečana gostota delcev
 Omogočena je izdelava debelih oblog ‐ powder, solution, suspension layering
 Masa se lahko poveča za 10X

Question 85

PELETIRANJE Z OBLAGANJEM - 3 skupine, na čem temelji

Answer 85

Metode oblaganja delimo v tri skupine:
 Oblaganje z raztopino – solution layering
 Oblaganje s suspenzijo – suspension layering
 Oblaganje s prahovi – powder layering
Metoda temelji na nalaganju zdravilne učinkovine na osnovna jedra, ki so lahko pelete brez učinkovine (nevtralne pelete, prazne pelete).
 Nevtralne pelete - sladkorne ali na osnovi MCC
 Pelete ‘čebulne’ strukture

Question 86

OBLAGANJE S PRAHOVI

Answer 86

 Izvedba največkrat z rotorsko tehnologijo
 Prahove se dodaja iz posebnega polnilnika - težavno enakomerno dodajanje
 Potrebno malo tekočine, ki rahlo omoči nevtralna jedra, na katera se nato po principu nastanka ‘snežene krogle’ lepijo prašni delci
 Masa pelet naraste lahko v 1 uri za 300%
 Površine tako izdelanih pelet so zelo hrapave, zato se pred funkcionalnim oblaganjem naredi nevtralni film

Question 87

OBLAGANJE S SUSPENZIJO ALI RAZTOPINO

Answer 87

 Pogosteje kot oblaganje s prahovi
 Podobno običajnemu oblaganju, le da so posamezne
plasti debelejše (60 – 200% povečanje mase) in da je v oblogi ZU
 Največkrat uporabljamo tehnologije zvrtinčenih plasti – Wursterjeva komora

Question 88

IZDELAVA PELET S KROGLIČENJEM

Answer 88

 Krogličenje je enostopenjski proces, pri katerem iz praškastih komponent ob dodatku tekočine in nenehnem mešanju in vrtenju dobimo pelete
 Postopek poteka v hitrih mešalnikih in/ali vrtinčno slojnih granulatorjih z vrtečo se ploščo.
 Rotorsko tehnologijo uvrščamo med tehnologije zvrtinčenih plasti.
 Za vse je značilna rotirajoča plošča na dnu komore in posledično značilno gibanje praškaste vsebine ali pelet v obliki vijačnice.
 Ni pomemben proces v farmaciji

Question 89

KRIOPELETIRANJE

Answer 89

 Proces, kjer kapljice raztopine ali suspenzije z visoko viskoznostjo in vsebnostjo trdnih snovi spremenimo v trdne sferične oblike z uporabo tekočega dušika (‐ 160°C) kot fiksirajoče snovi
 Temu sledi sušenje z liofilizacijo
 Kritična stopnja je tvorba kapljic, ki padajo v tekoči dušik (viskoznost; površinska napetost tekočine; premer luknjic v perforirani plošči, razdalja, ki je potrebna, da pade kapljica v tekoči dušik,…)
 Pelete s takojšnjim sproščanjem: učinkovina, manitol, laktoza, vezivo (PVP, želatina)

Question 90

POMOŽNE SNOVI PRI IZDELAVI PELET

Answer 90

 Polnila ‐ mikrokristalna celuloza, škrob, sladkorji, 1 ‐ 99 %
 Veziva ‐ želatina, HPC, HPMC, MC, PVP, saharoza, škrob, lahko v suhi obliki ali kot raztopine; 2 ‐ 10%
 Razgrajevala ‐ derivati škroba, celuloze, PVP, alginati
 Maziva ‐ Ca stearat, glicerol, hidrogenirano rastlinsko olje, Mg stearat, tekoči parafin, polietilen glikol, propilen glikol
 Snovi za ločevanje ‐ adsorbirajo se na površino pelet in preprečujejo združevanje pelet v aglomerate in lepljenje pelet na steno naprave v fazi krogličenja. Dodajamo jih med krogličenjem na same rotirajoče delce. Kaolin, smukec, silicijev dioksid
 pH modifikatorji ‐ povečana stabilnost učinkovine, dodatno lahko spremenijo tudi hitrosti ali mesto sproščanja: Citratni, fosfatni pufri
 Površinsko aktivne snovi ‐ za izboljšanje močljivosti in hitrosti raztapljanja slabo topnih in hidrofobnih ZU (Natrijev laurilsulfat, polisorbati)
 Pospeševalci krogličenja ‐ olajšajo nastanek okroglih delcev med procesom krogličenja. Vplivajo na plastičnost in vezalne sposobnosti iztiskanca. Mikrokristalna celuloza ‐ model ‘gobe‘
 Drsila ‐ zmanjšujejo trenja med posameznimi delci in tako izboljšajo reološke lastnosti zmesi. Hidrofilni in hidrofobni koloidni silicijev dioksid,
 modifikatorji sproščanja

Question 91

VREDNOTENJE PELET

Answer 91

 Sejalna analiza: s pomočjo serije sit z različnimi mrežami določimo velikost pelet, preostanek na posameznem situ izrazimo v odstotkih od celotnega vzorca.
 Nasipna gostota: pelete previdno stresemo v cilinder določenega volumna in stehtamo.
 Krušljivost: s pomočjo aparature za določanje krušljivosti določimo in izrazimo v odstotkih. S tehtanjem pelet pred testom in po njem ugotovijo izgubo mase. Trde pelete lahko izgubijo od 0.1 do 3.7% mase.
 Trdnost
 Pravilnost oblik: mikroskopske metode
- Izmerimo največji (r1) in najmanjši premer (r2) desetim peletam.
- Za posamezno serijo izračunamo vrednost faktorja E, ki je enak E = r1/r2
 Sproščanje zdravilne učinkovine: Hitrost sproščanja je odvisna od uporabljenega veziva, velikosti delcev vhodnih materialov in stisnjenosti pelet, kakor tudi od postopka izdelave.
 Vsebnost vlage: določamo jo z deležem izgubljene mase po sušenju pelet pri 100°C po 20 minutah.

Question 92

KRITERIJI SPREJEMLJIVOSTI za pelete

Answer 92

 90 % pelet v območju velikosti od 710 – 1400 mikro-m
 Krušljivost manjša od 0.2%
 E vrednost med 1 in 1.2

Question 93

NAČINI SPROŠČANJA ZU IZ PELET

Answer 93

 Takojšnje sproščanje
 Prirejeno (ogrodne pelete, filmsko obložene pelete)
- Zakasnelo
- Podaljšano