Regulation der Genexpression TM-Rezeptoren Flashcards
Welche Domänen des TM-Rezeptors gibt es?
Extrazelluläre Domäne
Glycosylation Seite (s)
Transmembrane Domäne
Intrazelluläre Domäne
Interaktion mit Effektorproteinen
Enzymaktivität
Was enthält die Extrazelluläre Domäne?
❑ Ligandenbindungsstellen
❑ Glykosylierungsstellen (Anheftung von Kohlenhydratresten)
❑ Kann mehrere 100 AS lang sein
❑ Disulfidbrücken zwischen Schleifen der Proteinkette
❑ Identische oder unterschiedliche Stukturuntereinheiten der extrazellulären Domänen
Ist die TM-Domäne Hydrophob- oder phil? Woran ist sie beteiligt?
◼ TM ist hydrophob (20-30 (typische Länge) überwiegend hydrophobe AS)
◼ Grenzfläche zum wässrigen Medium:
❑ hydrophile AS, welche den Kontakt zu den polaren Kopfgruppen der Membranphospholipide herstellen
◼ Aktiv beteiligt an der Signalweiterleitung
❑ Ligand induziert Änderung in der Orientierung der Helices → diese induziert Konformationsänderung an der intrazellulären
Domäne
Was ist Rhodopsin und was ist sein Mechanismus der Aktivierung?
❑ G-Protein gekoppelter Rezeptor (GPCR)
❑ 7-a-Helices
❑ C-Terminus intrazellulär
❑ N-Terminus extrazellulär
❑ Licht führt zu Isomerisierung des
Retinals vom 11-cis zum all-trans
State (aktiv)
Was ist die Ausnahme bei OmpF Porin?
Formt einen Zylinder durch
den Ionen transportiert werden
Wichtig: Ausnahme gegenüber typischen TM-
Rezeptoren: b-Faltbalttstruktur
der TM-Domäne
❑ 18-b-Faltblatt-Elemente
Was ist die Funktion der intrazellulären Domäne und welche zwei Wege gibt es?
Weiterleitung des Signals an der Innenseite der
Membran
- Protein-Protein-Wechselwirkung (keine enzymatische Reaktion)
- Aktivierung eines Effektorproteins
- Enzymatische Aktivität an der zytosolischen Seite des Rezeptors
- Häufig: Tyrosinkinaseaktivität
- Selten: Tyrosinphsophatase und Ser/Thr-spezifische Proteinkinase
Was sind die 3 wichtigsten Effektoraktionen bei der Signal Transmission durch aktivierte intrazelluläre Domänen?
- Aktivierung von Enzymfunktionen
- Bindung von Adaptor-Molekülen
- Aktivierung von Ionenkanälen
Auf die Regulation der TM-Rezeptoren: welche 3 prinzipiellen Wege der Signalübertragung gibt es?
- Ligandengesteuerte ™-Rezeptoren (Zytosolische Domäne des aktivierten Rezeptors gibt das Signal weiter)
- Ligandengesteuerte (ligand-gated) Ionenkanäle (nderung des intrazellulären Ionenmilieus stellt das intrazelluläre Signal dar)
- Spannungsgesteuerte (voltage-gated) Ionenkanäle (Änderung des intrazellulären Ionenmilieus stellt das intrazelluläre Signal dar)
Welche Funktion haben Rezeptor-Tyrosin Kinasen (RTK)?
Dienen der Weiterleitung von Wachstums- und
Differenzierungssignalen, Teilungsaktivität der Zelle, Morphogenese
» Signalgeber wirken oft also Wachstumsfaktoren
Durch was erfolgt die Signalweiterleitung bei RTKs?
via Tyrosinphosphorylierung
Sind Tyrosinkinasen-Rezeptoren Cytokinrezeporen?
Ja
Was sind Cytokine?
= extrazelluläre Signalproteine
❑ Oft nur lokale Wirkung
❑ Große Bedeutung in der Medizin
Welche 2 Klassen von Rezeptoren mit Tyrosin Kinase Aktivität gibt es?
- Tyrosinkinase Rezeptoren
- Rezeptoren mit assoziierter Tyrosinkinase- Aktivität
Was ist wichtig bei der Struktur von Tyrosin Kinase Rezeptoren?
LBD und Tyrosinkinase-Aktivität liegen auf dem selben Protein
Was ist der wichtigste Vertreter der Rezeptoren mit assoziierter Tyrosin Kinase Aktivität und was ist wichtig bei ihnen zu beachten?
Cytokinrezeptoren
Wichtig: LBD und Tyrosinkinase-Aktivität liegen
nicht auf dem selben Protein
Welche Domänen habenTM Receptors with Tyrosin-Specific Protein Kinase Activity
Extrazelluläre Domäne
❑ Ligand-Bindung
❑ Glycosylierung
™-Domäne
❑ Einzelne a-Helix
Zytosolische Domäne
❑ Kinaseaktivität
❑ Bindung von Effektoren
❑ Regulatorische Bereiche
Auf was basiert die Aktivierung von RTKs?
Liganden induzierte Oligomerisation/Konformationsänderung der RTKs
2 prinzipielle Mechanismen
1. Bivalenter Ligand induziert Dimerisierung
2. Allosterische Mechanismen induzieren Aktivierung eines dimerischen Rezeptors
Was ist ein Vorteil der Heterodimerization und was ist ein Beispiel dafür?
Vorteil: Erhöhung der Vielfalt der Regulation durch ein Wachstumshormon
z.B. Plateled Derived Growth
Factor (PDGF) Receptor
Was ist neben Ligandbindung eine Weitere Aktivierung von RTKs?
Autophosphorylation/ Substratphosphorylation
Ligandbindung induziert Autophosphorylierung
❑ Bildung von Phospho-Tyr-Resten an benachbarten zytoplasmatischen Tyr-Kinase Domänen (Protomere) in trans
Substratproteine (Effektoren) besitzen Phospho-Tyr- Bindungsdomänen
❑ Bindung an die Phospho-Tyr-Resten der RTK
❑ werden phosphoryliert
Was sind die Mechanismen der Attenuierung und Terminierung der Signalgebung durch RTKs?
❑ 1. Ligand-Antagonisten
❑ 2. Heterooligomerisierung mit dominanten inhibitorisch wirksamen Rezeptorvarianten
❑ 3. Ser/Tyr Phosphorylierung (z.B. EGF Rezeptor durch PKC)
❑ 4. Inhibitor-Proteine (z.B. SOCS, bindet via SH Domäne an RTK und inhibiert diese)
❑ 5. Protein Tyrosin Phosphatasen (PTPs, dephosphorylieren RTK)
❑ 6. Endozytose (Ausgelöst durch Liganden)
❑ 7. Degradation (z.B. Cbl Degradation durch Ubiquitinilierung )
wozu führt Dysregulation der RTK und was sind Therapienansätze?
Dysregulation:
◼ Tumorentstehung
◼ Kardiomyopathien
◼ Virale und bakterielle Infektionen
◼ Störung in der Embryonalentwicklung
Therapieansätze:
◼ Anti-RTKs-AK
◼ Kinase Inhibitoren
◼ siRNAs
Welche 2 Klassen von Effektor Proteinen gibt es?
- Enzyme: werden durch Tyrosinphosphorylierung aktiviert
- Adaptormoleküle: vermitteln die Bindung an weitere Proteine
Was sind wichtige Motives von Effektor Molekülen?
◼ SH2 Domänen und PTB Domänen
◼ → SH3 Domänen
◼ → PH Domänen
◼ → PDZ Domänen
Was sind die jeweiligen Ziel-Strukturen zur Interaktion von Effektor Moleküldomänen?
◼ SH2 und PTB
❑ Erkennung von Phospho-Tyrosinresten der RTK
◼ SH3-Domäne
❑ Bindung an Prolin-reiche Sequenzen
◼ PH-Domäne
❑ Bindung an Proteine oder Phospholipide
(Phosphatidyl-Inositol Derivate) der Membran
◼ PDZ-Domäne
❑ Bildung makromolekularer Assoziationen an der Zellmembran
