Quimioterapia antitumoral Flashcards
Qual é o mecanismo de ação dos agentes alquilantes?
Ciclofosfamida (clorambucil, temozolomida)
Estes fármacos atuam por estabelecerem ligações covalentes (alquilação) com várias substâncias nucleofílicas
Os agentes bifuncionais (com duas cadeias ex: mostardas azotadas) estabelecem reações cruzadas entre as duas cadeias dos ácidos nucleicos ou entre um ácido nucleico e uma proteína
Efeitos biológicos da alquilação do N7 na guanina:
- Para os agentes alquilantes ficarem ativas necessitam de sofrer ciclização –> vai fazer com que fiquem com falta de e- –> ligam-se ao DNA para este ser o dador de e-
- -> cria instabilidade no anel
- -> o G deixa de conseguir ligar-se ao C e passa a ligar-se ao T
Tudo isto resulta na rutura das cadeiras
Nota: Os agentes alquilantes são mutagénicos e carcinogénicos e também potencialmente teratogénicoss
Espetro de atividade: Tumores de grande massa tumoral, pouca actividade proliferativa.
Toxicidade: Tecidos de proliferação rápida: hematopoiético, tecidos gonadais, epitélio
GI, folículos pilosos
Dá exemplos de fármacos alquilantes
Ciclofosfamida
- Agente mais usados da classel
- Atravessa BHE
- Uso clínico: linfoma não‐‐Hodgkin, mama, ovário tumores em crianças
Clorambucil
- Mais lenta e das menos tóxicas atualmente em uso
- Ação mielossupressora moderada, gradual e rapidamente reversível
- Pode administrar‐se por via oral
Temozolamida
- Atravessa a BHE, atingindo concentrações eficazes no SNC
- Atividade em gliomas primários e recorrentes, melanomas metastáticos.
- Os efeitos laterais são menos severos.
- Efeito tóxico limitante da dose: mielossupressão, reversível e não
cumulativa. Pensa‐se que pode potenciar os efeitos da radioterapia.
Quais são os mecanismo de resistência contra os agentes alquilantes?
O aparecimento de resistências aos agentes alquilantes é muito frequente principalmente quando usados em monoterapia
• Diminuição da permeação do fármaco
• Concentrações intracelulares aumentadas de nucleofílicos, principalmente tióis como a glutationa, que podem conjugar‐se e desintoxicar intermediários eletrofílicos.
• Aumento da atividade de vias de reparação de DNA, o que pode diferir entre os vários agentes alquilantes.
• Aumento da atividade da aldeído desidrogenase e da glutationa transferase
• Vias apoptóticas comprometidas, com sobrexpressão de por exemplo bcl‐2
• Perda de capacidade de reconhecer aductos formados por nitrosoureias e agentes de metilação (falha no sistema MMR)
Qual é o mecanismo de ação dos Complexos de platina? Dá exemplos.
Cisplatina (carboplatina, oxaliplatina)
O fármaco penetra na célula –> o Cl- é substituido por H2O –> complexo eletrofilico –> ataca regiões neutrofílicas –> ligação covalente com essa posição –> inibição da replicação
Usos clínicos: Tumores testiculares, ovário, carcinoma de pequenas células do pulmão, bexiga, endométrio, cabeça e pescoço
Mecanismos de resistência: Diminuição do transporte para o interior da célula, níveis intracelulares de glutationa e outros compostos sulfidrílicos,aumento da reparação de aductos de DNA
Efeitos laterais mais relevantes:
- Nefrotoxicidade (limitante), prevenida por hidratação vigorosa ou diurese.
- Depressão da medula óssea, alterações eletrolíticas, altamente emetogénica. Neurotoxicidade (metal pesado)
- Ototoxicidade.
Compostos que se utilizam com o objetivo de diminuir a sua nefrotoxicidade:
• ‐Tiossulfato de sódio: diminuição da toxicidade sistémica
• ‐Amifostina (composto tiólico)
Qual é o mecanismo de ação do Metotrexato?
Tem 2 efeitos:
- Inibe a enzima dihidrofolato redutases (DHFR) –> diminuição da sintese de timidilato e purinas
- o Metotrexato é metabolizado –> formação de poliglumatos –> inibição das timidilato sintetase –> inibe a formação de himidilato
- e 2. –> resulta na interrupção da sintese de RNA e DNA
Uso Clínico: Faz parte dos tratamentos padrão de muitas neoplasias, como agente único
ou em associação.
Ex: osteosarcoma, carcinoma da cabeça e pescoço, leucemia linfocítica aguda, linfoma não‐‐Hodgkin.
Mecanismos de resistência: Aumento da produção da di‐hidrofolato redutase, diminuição da afinidade para o metotrexato, diminuição do transporte para o interior das células, diminuição da produção de poliglutamatos, efluxo (proteínas MDR).
Qual é o mecanismo de ação do 6 Mercaptopurina?
Convertido pela HGPRT em ácido 6 tioinosínico (TIMP).
- TIMP inibe o primeiro passo de síntese de novo de purinas
- TIMP é convertido em derivados di e trifosfatados que se incorporam ‐no DNA e RNA , danificando‐os ( quebra de cadeias e troca de bases)
Uso clínico: o citostático padrão na terapêutica de manutenção da leucemia
linfoblástica aguda, quer em monoterapia quer em combinação com outros citostáticos
Mecanismos de resistência: Diminuição dos níveis de hipoxantina‐‐guanina fosforribosiltransferase
Nota: Ele não atravessa a BHE.
Qual é o mecanismo de ação do Fluoruracilo (5‐FU)?
O 5-FU entra na célula e é convertido em 3 metabolitos:
- 5FdUMP –> inibe o TYMS –> inibe a sintetase da timina
- FUTP –> interfere na sintese de RNA
- FdUTP –> interfere na sintese de DNA
Uso Clínico: Usado em combinações (oxiliplatina ou irinotecano) para o tratamento de inúmeros cancros (mama, colon, estomago, fígado pâncreas…)
Mecanismos deResistências: Perda de enzimas alvo ou aumento da timidilato sintase
Qual é o mecanismo de ação da Capecitabina?
Pré-farmaco (via oral) –> absorvido no intestino –> metabolizado no fígado –> 5-DFUR –> metabolizado pela timina fosforilases –> 5-FU.
O 5-FU entra na célula e é convertido em 3 metabolitos:
- 5FdUMP –> inibe o TYMS –> inibe a sintetase da timina
- FUTP –> interfere na sintese de RNA
- FdUTP –> interfere na sintese de DNA
Uso Clínico:
- Cancro da mama metastático
- Cancro do colon metastático
Qual é o mecanismo de ação do Irinotecano, topotecano?
A topo-isomerase I liga-se ao DNA –> estabilização do complexo DNA topo-isomerase I –> cortes no DNA
Nota: São específicos da fase S.
Uso Clínico: Cancro colorrectal, ovário e carcinoma de pequenas células do pulmão
Mecanismos de resistência:
- Diminuição da concentração intracelular dos fármacos, efluxo
- Diminuição da expressão ou mutação da topoisomerase I
Qual é o mecanismo de ação dos alcalóides da Vinca? Dá exemplos
Vincristina e Vimblastina
Ligam‐se com alta afinidade à B‐tubulina impedindo a sua polimerização com a‐tubulina –> impede formação dos microtúbulos –> paragem do ciclo celular em metáfase –> apoptose
Uso Clínico:
Vincristina –> Linfoma Hodgkin e não‐Hodgkin, rabdomiossarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms
Vimblastina –> Linfoma Hodgkin e não‐Hodgkin, cancro da mama
Mecanismos de resistência: Aumento efluxo (glicoproteína‐P)
Qual é o mecanismo de ação dos Taxanos? Dá exemplos
Paclitaxel e Docetaxel
Ligam‐se à B‐tubulina, (local diferente dos alcaloides da vinca), estabilizando os microtúbulos e impedindo a sua dissociação –> Morte celular é dependente da dose e tempo de exposição
Uso clínico: Carcinoma avançado do ovário, mama, pulmão, estomago, geniturinário,
cabeça e pescoço
Mecanismos de resistência: Não totalmente clarificados: efluxo (glicoproteína‐‐P), mutações B‐tubulina
Qual é o mecanismo de ação das Antraciclinas? Dá exemplos
Adriamicina (doxorrubicina)
Mecanismo de ação:
• Intercalação direta no DNA
• Inibição da Topoisomerase II
• inibição do transporte de sódio e cálcio na membrana celular
• formação de radicais livres –> stress oxidativo (efeitos tóxicos e antitumorais)
Os efeitos das antraciclinas são máximos durante a fase S do ciclo celular –> atuam em todos os pontos do ciclo, no entanto são mais especificos na fase S.
Uso Clínico: Um dos anticancerígenos mais usados na clínica: cancro da mama, endométrio, ovário, testículo, tiroide, estômago, bexiga, fígado e pulmão; em sarcomas de tecidos moles; e em vários cancros infantis, incluindo neuroblastoma, sarcoma de Ewing, osteossarcoma e rabdomiossarcoma. Também tem atividade clínica em hematologia, incluindo leucemia linfoblástica aguda, mieloma múltiplo e linfomas de Hodgkin e não Hodgkin
Mecanismos deResistências: Aumento do efluxo do fármaco (glicoproteína P)
Como funciona a estratégia de inibição de RTKs? Dá exemplos.
As células tumorais são ricas em fatores de crescimento que se ligam aos recetores da tirosina-cinase:
- ativação de vias anti-apoptóticas
- inibição de vias pró-apoptóticas
Se a ligação aos RTKs for bloqueada –> não há cascata de sinalização –> a proliferação do tumor para!!
Gefitinib –> inibidor de RTKs –> inibe a cascata de sinalização
Trastuzumab –> anticorpo monoclonal –> impede a ligação do fator de crescimento ao recetor
Qual é o mecanismo de ação dos inibidores angiogénese? Dá exemplos
Anticorpo Monoclonal contra VEGF (ligando do VEGFR‐‐1 e VEGFR‐‐2)
Mecanismo de ação:
- Alteração da função vascular dos capilares tumorais (fluxo e permeabilidade)
‐ Inibição da formação de novos vasos (angiogénese)
Nota: Os tumores necessitam de glucose, que chega através da vascularização. Assim os tumores produzem VEGF –> ao bloquear o VEGF inibimos a angiogenese –> a proliferação do tumor não acontece
Uso clínico: Carcinoma colorectal metastático (em combinação com 5‐‐FU)
Como é que as hormonas e os antagonistas travam o crescimento de tumores?
O crescimento de alguns tipos de cancro (mama, ovário, útero, próstata e testículos) é dependente ou regulado por hormonas
Glucocorticoides –> efeito anti proliferativo e apoptótico sobre linfócitos: usado no tratamento de leucemias em crianças e linfomas em adultos e crianças.
Progestina –> 2ª linha no tratamento de cancro da mama hormono‐dependente e no carcinoma endometrial
Anti estrogénios (Usados no cancro da mama hormono‐dependente)
- Inibidores seletivos do RE: (Tamoxifeno)
- Moléculas que diminuem seletivamente o RE: (Fulvestrand)
- Inibidores da Aromatase: (Anastrozole)
Anti androgénios (Ciproterona) –> carcinoma de próstata
