Imunomoduladores Flashcards
Qual é o mecanismo de ação da talidomina?
- Mecanismo de ação imunoestimuladora: não conhecido mas aumenta os níveis séricos de IL2, TNFa, IFNg e as respostas especificas a antigénios em doentes com HIV
- Inibe a ação do VEGF ( o VEGF impede a maturação das DCs) –> estimulação das APCs
- Também ocorre a maturação de linfócitos
Indicações clinicas: Indicada para tratamento de lepra e mieloma múltiplo
Qual é o mecanismo de ação dos IFNs?
Os IFNs vão ativar cadeias STAT –> ativação de elementos de resposta ao interferão –> estimulação de genes responsivos aos interferões –> desencadear respostas antivirais
IFN-a-2
- Indicado no tratamento de uma variedade de tumores: leucemia, melanoma maligno, linfoma folicular, e sarcoma de Kaposi
- Usado também no tratamento de hepatite B
IFN‐γ‐1b –> ativa fagócitos e induz ROS tóxicos que para vários microrganismos.
- É indicado para reduzir a frequência e gravidade de infeções associadas a doenças doença granulomatosa e retardar o a progressão da osteopetrose maligna
Qual é o mecanismo de ação do IL-2?
Mecanismo de ação imunoestimuladora:
‐ Promove a proliferação de linfócitos
‐ Promove a proliferação de eosinófilos
‐ Aumenta a citotoxicidade mediada por linfócitos
‐ Aumenta a atividade das células NK
‐ Induz a produção de IFN‐γ, TNF‐a e IL‐1
Indicação clínica: A IL‐2 recombinante humana é usada no tratamento de carcinoma renal com metastisação e em melanoma
Qual é o mecanismo de ação do Ac monoclonais anti CD25, como imunoestimulador? Dá exemplos
Daclizumab, Basiliximab
Cadeia alpha do recetor para a IL‐2 (CD25) é fortemente expresso pelas Tregs –> Bloqueio com Ac anti CD25 –> o IL-2 deixa de se conseguir ligar ao seu recetor –> Depleção das Tregs –> Ambiente favorável à ação das CTL e à maturação das
DCs
Nota: Em certos tipos de tumores existe uma expansão anormal de Tregs, que irão proteger o tumor do sist. imune
Uso clínico:
Ensaios clínicos para criar um ambiente tumoral favorável à ação de outras imunoterapias (ex vacinação de DCs, antigénios tumorais)
Qual é o mecanismo de ação do Ac monoclonais anti CTLA‐4? Dá exemplos.
Ipilimumab, Tremelimumab
O seu bloqueio favorece a co‐estimulação positiva na apresentação antigénica –> Potenciação do polarização de CTLs e Th1 –> Destruição do tumor
Uso clínico:
- Aprovado: Melanoma metastático
- Em ensaios: cancro da próstata, cancro da bexiga
Dá exemplos de imunização ativa e passiva
Ativa –> antigénios, Vacinas DCs
Passiva –> Ac, monoclonais, CAR T cells
Qual é o mecanismo de ação do Ac monoclonais anti PD‐1 e anti PD‐L1? Dá exemplos.
Nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab
PD‐1: recetor transmembranar expresso pela células T ativadas
PD‐L1: ligando do PD‐1, expresso pelas APC e muita das vezes sobre‐expresso pelas células tumorais
A interação PD‐1/PD‐L1
‐ Inibe a ativação e expansão das células T CD8+
‐ Promove a apoptose das células T ativadas
Bloqueio de PD‐1 e/ou PD‐L1 –> Expansão CTLs –> Destruição do tumor
Uso clínico: Melanoma metastático, cancro do pulmão, cancro renal, cancro da bexiga, cancro da cabeça e pescoço, cancro dos ovários, linfomas
Como funcionam as vacinas de DCs?
É retirado sangue do paciente –> isola-se monócitos –> estimula-se a sua diferenciação em células dendriticas imaturas –> as células são maturadas com antigénios tumorais do paciente –> as celulas são re-injetadas no paciente na forma de vacina –> as DCs vão para os nódulos linfáticos onde irão ativar os linf. T –> resposta imune contra o tumor.
Uso clínico: Provenge –> imunoterapia celular autóloga para o cancro da próstata hormonoresistente
- As vacinas de DCs são seguras
- Induzem respostas anti tumorais efetivas (CTL, Th1, NK)
- Os critérios objetivos não são um parâmetro adequado para aferir a efetividade das vacinas de DCs –> taxa de sobrevida será mais adequado
- A escolha do subtipo de DCs usadas/visadas é um parâmetro fundamental
- Para além de induzir imunidade é necessário bloquear os mecanismos de imunossupressão tumorais
Como funcionam as células T com recetores quiméricos de antigénio “CAR T Cells”?
São compostas por:
- Parte extracelular –> domínio de reconhecimento de Ag –> faz com que não seja necessário uma APC para apresentar o Ag –> as células ligam-se diretamennte aos Ag expressos na superfície das células tumorais
- Parte intracelular –> domínio de sinalização –> Após o Ag se ligar ao 1º domínio, o 2º permite desencadear a resposta imune
Vantagem
- Está técnica é útil para quando o sist. imune não consegue apresentar Ag
Desvantagens
- São células recombinantes que só reconhecem 1 Ag (CD19)
- Podem levar a “citokine storm” –> elevada produção de citocinas –> exarcebação da resposta imune
Uso clínico aprovado: Leucemia lifoblástica aguda
Qual é o mecanismo de ação dos Glucocorticoides ? Dá exemplos.
Metilprednisolona
- Causam rápida diminuição transitória do nº de linfócitos
- Inibem ativação do NFkB –> apoptose linfócitos T ativados
- Inibição da ativação de CTL
- Inibição da produção de IL‐2 –> diminuição proliferação linfócitos
- Bloqueio quimiotaxia monócitos e neutrófilos
Uso clínico:
- Em combinação com outros imunossupressores para evitar rejeição de transplantes
- Doenças auto imunes: artrite reumatoide, Lupus eritematoso sistémico, psoríase, esclerose múltipla
Qual é o mecanismo de ação dos Inibidores da calcineurina? Dá exemplos.
Ciclosporina, tacrolimus
A ciclosporina forma um complexo com a ciclofilina e o tacrolimus com a FKBP12.
Ambos os complexos interagem com a calcineurina inibindo a sua atividade de fosfatase –> inibição da desfosforilação do NFAT e a sua translocação para o núcleo –> inibição da ativação dos linfócitos T.
Nota: NFAT é uns dos principais fatores de transcrição de IL-2
Uso clinico: Usados em conjunto ou com glucocorticoides, azatioprina na diminuição da rejeição de transplantes de rim, fígado, coração e outros órgãos. Usada artrite reumatóide; e psoríase
Qual é o mecanismo de ação dos Agentes antiproliferativos? Dá exemplos.
Sirolimus e Everolimus
Inibem a ativação e proliferação de linfócitos a jusante do IL‐2 e outros fator de crescimento (ex IGF)
Mecanismo de ação: Formam um complexo com a FKBP12 que posteriormente inibe a mTORC (essencial à progressão do ciclo celular).
Tem efeito durante meses mesmo após descontinuação sugerindo também um efeito de indução de tolerância.
Uso clinico:
- Indicado para profilaxia de rejeição de transplantes de órgãos geralmente em
combinação com dose reduzida de inibidor de calcineurina e glicocorticoides.
- Em doentes com alto risco de nefrotoxicidade associada a inibidores da calcineurina são usados em combinação com glicocorticóides e micofenolato para evitar dano renal permanente.
- Sirolimus é também incorporado em stents para inibir a proliferação celular local e oclusão de vasos sanguíneos.
Qual é o mecanismo de ação do Micofenolato mofetil?
Pró-farmaco rapidamente hidrolisado em ácido micofenólico –> inibidor reversível não competitivo da inosina monofosfato desidrogenase –> Inibição da síntese de novo de nucleótidos de guanina –> inibição seletiva da proliferação de linfócitos T e B.
Nota: inosina monofosfato desidrogenase –> principal enzima nos linf. T e B –> esta enzima é diferente para outras células –> é seletiva para os linf. T e B
Uso clínico:
- Profilaxia de rejeição de transplantes, normalmente é usado em combinação com glucocorticóides e um inibidor da calcineurina, mas não com azatioprina.
- Tratamento combinado com o sirolimus é possível, apesar de possíveis interações
Qual é o mecanismo de ação da Azatioprina?
Reage com nucleófilos dando origem a 6‐MP que posteriormente da origem a vários metabolitos que inibem a síntese de novo de purinas
Uso clínico: indicado como adjuvante para a prevenção da rejeição de transplantes de órgãos e na artrite reumatóide grave.
Qual é o mecanismo de ação do Ac monoclonais anti CD25, como imunosupressor? Dá exemplos
Daclizumab
Liga‐se à cadeia a do recetor de IL‐2 nas células T diminuindo a sua ativação.
Diminui os números de células NK.
Diminui a expressão de CD40L nas DCs o que se traduz numa diminuição da ativação de células T especificas de antigénios.
Num paciente com uma doença autoimune, predominam células T efetoras autoreativas –> efeito imunosupressor –> bloqueio da expansão de células T
Uso clínico: indicado na prevenção da rejeição de transplantes
