Quimioterapia antimicrobiana II Flashcards
Qual o mecanismo de ação dos polienos? Dá exemplos.
Anfotericina B (nistatina)
Mecanismo de ação:
Ligam‐se ao ergosterol da membrana formando poros –> perda de uma série de moléculas essenciais ao metabolismo dos fungos –> morte
Espetro ação: Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides spp., Paracoccidioides braziliensis, Aspergillus spp., Penicillium marneffei
Uso clínico: Usada para infeções fúngicas sistémicas
Qual o mecanismo de ação dos Azois (imidazois e triazois) ? Dá exemplos.
Cotrimoxazole (cetoconazole, fluconazole, itraconazole)
Mecanismo de ação: Inibem a 14‐α‐esterol demetilase, um CYP microssomal –> diminuição da biossíntese do ergosterol e acumulação de 14‐a‐metilsteróis (são altamente tóxicos) –> interferem com as funções de vários sistemas enzimáticos –> inibição do crescimento do fungo
Espetro ação: Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida glabrata, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis, dermatófitos. Aspergillus spp., Scedosporium apiospermum (Pseudallescheriaboydii), Fusarium, e Sporothrix schenckii
Uso clínico: Candidíase (uso tópico clotrimazol; PO: fluconazole); meningite coccidioidal ou criptocócica (fluconazol); infeções sistémicas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasiliensis, and C. immitis (itraconazol)
Qual o mecanismo de ação das Alilaminas? Dá exemplos.
Terbinafina
Mecanismo de ação: Inibem a 2,3 escaleno epoxidase –> acumulação de escaleno –> tóxico para os fungos –> ação fungicida
Acumula‐se na pele, unhas e tecido adiposo
Espetro ação: dermatófitos (Microsporum, Epidermophyton e Trichophyton)
Uso clínico: Onicomicoses, tínea capitis.
Tratamento prolongado (6 semanas toma oral ), de forma a ocorrer a substituição total to tecido
Qual o mecanismo de ação das Pirimidinas? Dá exemplos.
Flucitosina
Mecanismo de ação: Sofre ação da citosina desaminase (não existe nos mamíferos) –> 5‐Fluouracilo, um antimetabolito extremamente potente usado em quimioterapia –> convertido em 5‐FUMP –> 5‐FdUMP –> inibidor da timidilato sintetase –> diminuição síntese DNA
Este fármaco são seletivos para as células fungicas, porque para este fármaco se tornar ativo ele precisa de ser convertido por uma enzima que só existe nos fungos.
Espetro ação: Cryptococcus neoformans, Candida spp
Uso clínico: meningite criptocócica em doentes HIV em combinação com anfotericina B Candidíase sistémica
Qual o mecanismo de ação das Equinocandinas? Dá exemplos.
Caspofungina (micafungina, anidilafungina)
Mecanismo de ação: As equinocandinas atuam no nível da parede celular fúngica inibindo a enzima de β 1–3 glucano sintase –> diminuição síntese de β (1–3) ‐glucano –> rutura da parede celular fúngica e morte celular
Espetro ação: Candida spp e Aspergillus spp
Uso clínico: Candidíase sistémica, aspergilose
Qual o mecanismo de ação da Griseofulvina?
A griseofulvina interage com os microtúbulos dos fungos inibindo a formação do fuso mitótico e parando a mitose –> inibe a proliferação fúngica (acumulação de células multinucleadas)
Espetro ação: Dermatófitos (Microsporum, Trichophyton, e Epidermophyton)
Uso clínico: Infeções fúngicas por dermatófitos na pele, cabelos e unhas
Qual o mecanismo de ação do Albendazol?
Liga‐se à b‐tubulina de nematodes e trematodes (em [ ] elevadas) impedindo a polimerização de microtúbulos o que bloqueia inúmeras funções das células.
‐ Tem efeitos larvicidas na hidatidose, cisticercose, ascaríase e infeções por ancilóstomos
‐ Tem efeitos ovicídas na ascaridíase, na ancilostomíase e tricuríase
Espetro ação: Anti helmíntico de largo espectro
Uso clínico:
- Tomado de estomago vazio para parasitas intraluminais.
- Tomado conjuntamente com refeição rica em gorduras para infeções tecidulares
- Ascaridíase, tricuríase e infeções por ancilóstomo
- Hidatidose (Equinococose)
- Neurocisticercose
- Infeção cutânea ou visceral por larvas
Qual o mecanismo de ação do Pirantel?
É um bloqueador neuromuscular dos vermes
Provoca libertação de acetilcolina e inibição da colinesterase –> paralisia dos vermes o que facilita a sua expulsão intestinal
É fracamente absorvido –> principalmente ativo contra parasitas que colonizam lúmen intestinal
Espetro ação: Anti helmíntico de largo espectro
Uso clínico: infeções por oxiúros, Ascaris e Trichostrongylusorientali
Qual o mecanismo de ação do Praziquantel?
Aumenta a permeabilidade das membranas celulares dos parasitas ao cálcio –> resultando em paralisia, deslocamento e morte
Uso clínico: infeções por Schistosoma (esquistossomose); infeção por ténias, neurocisticercose, infeção por Hymenolepis nana, hidatidose, opistorquíase, clonorquíase
Quais são as diferentes classes de anti-malários?
Os anti maláricos destinam‐se a eliminar:
‐ As formas em desenvolvimento ou dormentes (hipnozoitos) no fígado –> Esquizonticidas tecidulares
‐ As formas eritrocitárias do parasita –> Esquizonticidas sanguíneos
‐ As formas sexuadas impedindo a transmissão para o mosquito –> gametocidas
Não existe nenhum fármaco que individualmente assegure a eliminação dos estádios hepáticos e eritrocitários do parasita
Qual o mecanismo de ação da Cloroquina?
A cloroquina é ativamente concentrada nos vacúolos digestivos do parasita onde impede a polimerização do grupo heme livre (altamente tóxico) em hemozoina (não tóxica) –> lise do parasita e do eritrócito, devido à acumulação do grupo heme livre (tóxico)
Espetro ação:
- Esquizonticida sanguíneo bastante efetivo.
- É moderadamente efetiva para gametócitos de P. vivax e P. ovale e P. malariae.
- Não efetiva contra formas hepáticas
Uso clínico:
- Profilaxia para regiões onde não haja resistência;
- Tratamento de malaria causada por P.falciparum não resistente e por malaria não falciparum.
- Não elimina os hipnozoítos hepáticos de P. vivax e P. ovale devendo ser combinada com primaquina para tal
Qual o mecanismo de ação da Quinina?
Não totalmente esclarecido: Em P. falciparum possível interferência com a síntese de ácidos nucleicos, proteínas, glicólise e polimerização da hemozoína no parasita –> morte do parasita
Espetro ação: Esquizonticida sanguíneo bastante efetivo contra 4 espécies de plasmodium. Efetiva contra gametócitos de P. vivax e P. ovale
!”Não efetiva contra formas hepáticas
Uso clínico: Tratamento de 1º linha para infeções complicadas por P.falciparum 1ª linha para tratamento de babesiose
Não elimina os hipnozoítos hepáticos de P. vivax e P. ovale devendo ser combinada com primaquina para tal
Qual o mecanismo de ação da Artemisina?
No organismo é rapidamente metabolizada em dihidroartemisina -DHA, a forma ativa –> clivada pelo ferro do grupo heme –> formação de ROS –> morte
Adicionalmente possível inibição de uma ATPase Ca2+ dependente
Espetro ação: Esquizonticida sanguíneo bastante efetivo contra 4 espécies de plasmodium. É moderadamente efetiva para gametócitos de P. vivax e P. ovale e P. malariae.
!!Não efetiva contra formas hepáticas
Uso clínico: Usado em 1ª linha em várias combinações (mefloquina, sulfadoxina, amodiaquina etc…) em infeções por P. falciparum
Qual o mecanismo de ação da Primaquina?
Um ou mais metabolitos altamente oxidantes interferem com a cadeia de transporte de eletrões mitocondrial dos parasitas –> inibe a capacidade de obtenção de ATP –> morte do parasita
Espetro ação:
- Formas hepáticas de todos os parasitas causadores de malária.
- Único agente efetivo contra hipnozoítos de P. vivax e P. ovale
- Efetiva contra gametócitos das 4 espécies de plasmodium
Uso clínico:
- Em combinação com cloroquina para cura de P. vivax e P. ovale
- Profilaxia contra todas as espécies de malária
- Disrupção da transmissão de P. falciparum
Quais os fármacos usados para a Tripanossomíases e a Leishmaniose?
Miltefosina
Nifurtimox
Eflornitina
Qual o mecanismo de ação da Miltefosina?
Primeiro fármaco oral efetivo na leishmaniose visceral. É também eficaz no tratamento de leishmaniose cutânea. Para evitar surgimento de resistência é normalmente associada a anfotericina ou compostos de antimónio.
Efeito no parasita: altera o metabolismo + induz vias apoptóticos
Efeito no hospedeiro: aumenta o efeito sist. imune
Qual o mecanismo de ação do Nifurtimox?
Fármaco da família dos nitrofuranos é o mais frequentemente usado no tratamento de tripanossomíase americana. Bem absorvida por via oral.
Qual o mecanismo de ação da Eflornitina?
Fármaco de 1ª linha para tratamento de tripanossomíase africana. Inibe a ornitina
descarboxilase.
Administrada I.V, atinge [ ] clinicamente significativas no SNC.
Qual o mecanismo de ação do Acyclovir?
Requer a interação inicial com a timidina cinase viral –> convertido em
monofosfato –> sofre depois ação de cinases da célula hospedeira –> acyclovir trifosfato (até 400x + [ ] nas células infetadas) –>
1. incorporação no DNA viral levando à terminação da cadeia
2. Compete com a dGTP –> inibição da DNA polimerase viral
- e 2. Resulta no bloqueio da replicação do vírus.
Uso clínico:
- Tratamento de infeções por vírus Herpes simplex e varicela‐Zoster (doses elevadas).
- Particularmente útil em doentes imunocomprometidos.
- Moderadamente efetivo em tratamento de herpes recorrente.
- Útil em profilaxia
- Aparecimento de resistência devido a mutações na timidina cinase viral
Qual o mecanismo de ação do Oseltamivir (zanamivir)?
Inibição das Neuraminidases virais –> leva à agregação viral na superfície celular e à diminuição da propagação do vírus no trato respiratório –> impede a libertação do vírus
Uso clínico: Tratamento e prevenção de infeções por Influenza A e B
Qual o mecanismo de ação da Amantadina, rimantadina?
Interferem com a proteína M2 do vírus Influenza A. (A M2 é uma proteína integral que funciona como canal iónico).
A sua inibição impede:
- A dissociação dos complexos de ribonucleoproteina (impede a libertação do genoma viral) bloqueando a fase inicial da replicação viral
- Promovem alterações conformacionais na hemaglutinina interferindo com a assemblagem dos novos vírus –> diminui a libertação do vírus
Uso clínico: profilaxia e tratamento contra infeções por influenza A
Qual o mecanismo de ação dos Interferons (IFNa, IFNB, IFNy)?
Citoquinas potentes que possuem atividade antiviral e antiproliferativas (IFNa e IFNB) e imunomoduladoras (IFNy).
Mecanismo de ação:
- inibe a transcrição
- inibe a tradução
- inibem modificações prós-traducionais
- inibem a maturação do vírus
- Inibem a libertação do vírus
Uso clínico: IFNa –> Tratamento de hepatite B (melhoria 25 a 50% doentes) e hepatite C (melhoria em 50 a 70% dos doentes) mas as taxas de recaída são bastante elevadas
Qual o mecanismo de ação dos Sofosbuvir + Ledispavir?
O sofosbuvir é análogo da uridina trifosfato, competindo com esta pela ação da RNA polimerase viral NS5B. Ao ligar‐se irreversivelmente a esta inibe‐a e termina a replicação de RNA
O Ledipasvir previne a hiperfosforilação da NS5A inibindo a sua atividade –> bloqueio da replicação e assemblagem dos viriões
Uso clínico: Tratamento de hepatite C crónica. Taxas de cura na ordem dos 90%
Qual o mecanismo de ação dos fármacos anti-retrovirais -Tratamento de HIV?
Fármacos anti-retrovirais -Tratamento de HIV
1‐ Inibidores do co‐receptor de entrada CCR5 –> impedem a adesão aos linfócitos
2‐ Inibidores de fusão –> impedem entrada
3‐ Inibidores da retro transcriptase –> terminação da síntese de DNA
4‐ Inibidores da integrase –> impedem a integração do DNA viral retro transcrito nos cromossomas da célula hospedeira
5‐ Inibidores de protéases –> impedem clivagem e maturação de proteínas estruturais
Qual o mecanismo de ação do Molnupiravir (Lagevrio)?
Molnupiravir (Lagevrio)
Pro fármaco convertido pelas esterases celulares na forma ativa N4‐hydroxycytidine (NHC) trifosfato.
1ª etapa: NHC trifosfato é usado pela RdRp viral ao invés de CTP ou UTP incorporação de NHC monophosphate (M) na fita negativa RNAgenomico
2ª etapa: a fita negativa RNAgenomico contendo o M serve de modelo para a síntese de uma nova fita positiva de RNAgenomico
- A presença de M leva à incorporação quer de G quer de A na nova fita positiva
Mutações que impedem a formação de novos vírus –> modelo erro castatrófico
