Prostaglandiner och inflammation Flashcards
- Verkar parakrint och autokrint
- Kort halveringstid
- Aktiva även vid låga koncentrationer
- Bildas on demand av enzymer (ej lagring) vilket innebär en fördröjning, främst från arakidonsyra (eicosanoider)
Vad är detta?
Prostaglandiner
Hur bildas arakidonsyra?
- Bildas ur fosfolipider i cellmembranen
- Linolsyra (essentiell) som är esterfierad i fosfolipider
- Fosfolipas A2 spjälkar ur arakidonsyra från fosfolipider
- Uppregleras av cytokiner, PKC, tillväxtfaktorer
- Hämmas av glukokortikoider med mera
- Arakidonsyra kan också bildas ur endocannabinoidmetabolism genom MAGL (monoacylglycerol lipas)
- Arakidonsyra kan ge grupp av ämnen kallade prostanoider
Nämn tre prostanoider
- Prostaglandiner
- Prostacyclin
- Tromboxaner
Hur omvandlas arakidonsyra till prostanoider?
- Arakidonsyra omvandlas genom COX-1/COX-2 som ger PGG2 (cyklooxygenasreaktion) och sedan PGH2 (peroxidasreaktion), sedan omvandlar olika syntas denna till ex tromboxan A2, PGI2 och PGD2
Hur förhåller sig COX-1 och COX-2 gentemot varandra mängdmässigt?
- COX-1 finns mkt av vanligtvis
- COX-2 låg uttryckt men inducerbart via IL-1, TNF, IFN, PAMPs
Normaltillstånd
- COX-1 ger då PGH2 som sen används till prostanoider (ex TXA2, PGI2)
Men vad händer vid inflammation ex?
- Immunceller som uppreglerar enzymer vid detektion av PAMPs, även då cytokiner förstås som andra celler svarar på med uppreglering av enzymer som gör prostaglandiner
- Ökad mängd arakidonsyra spjälkas loss och ökad mängd COX-2 induceras och vi får PGH2
- Vissa syntas uppregleras, ex mPGES-1 som ger PGE2 (prostaglandin)
PGE2 binder diverse receptorer som är G-proteinkopplade, vad kallas dessa för?
- EP1 – Gq-kopplad
- EP2 – Gs-kopplad
- EP3 – Gi-kopplad
- EP4 – Gs-Kopplad
-
Bildning av cytokiner (IL-1, IL-6, IFN-gamma, IL-23), mest denna men även lite
- Inflammationshämmande effekter (minskar TNF, IL-12 men ökar IL-10)
- Attraherar immunceller (kemotaxi) – främst genom bildning av kemokiner
- Vasodilatation och ökad kärlpermeabilitet (rodnad, ödem)
- Sensitiserar smärtfibrer (hyperalgesi) – sänker smärttröskel
- Övrigt – modulerar adaptivt immunsvar
Vad orsakar ovan?
Prostaglandiner
Prostaglandiner som cytokinförstärkare
Ge minst ett exempel på detta
- Makrofagen syntetiserar IL-6, IL-1B och COX-2 som svar på LPS
- PGE2 förstärker detta genom EP4
- Dendritcellen (nere till höger) potentieras i sin bildning av IL-23 av PGE2 på EP4
- På övriga bilder likadant
Prostaglandiner och kemotaxi
Hur fungerar detta?
- PGE2 kan binda ex endotelceller, slemhinneceller, fibroblaster som svarar med utsöndring av kemokiner
Systemiska svar på inflammation
- Feber, trötthet, CRP-höjning
- Första linjens försvar – barriär (hud, slemhinnor)
- Andra linjen – immunceller, även ex epitelceller som utsöndrar kemotaktiska molekyler, cytokiner osv
- Lokala symptom – rubor, calor, dolor, tumor och functio laesa
- Cytokinerna kan bildas i stor mängd så de hamnar i cirkulation och ge systemiska symptom
Hur påverkar de levern?
- Cirkulerande cytokiner (IL-6, IL-1 och TNF) binder receptorer på hepatocyter som ställer om dessa från albuminutsöndring till CRP, SAA, fibrinogen, hepcidin, C3/C4 och haptoglobin
Inflammation
- Cytokinerna kan bildas i stor mängd så de hamnar i cirkulation och ge systemiska symptom
Hur påverkar de metabolt?
-
Metabol omställning i lever och fettväv
- Katabolism
- Höjt blodsocker, insulinresistens
- Ändrade blodfetter – TG upp, kolesterol ner
Inflammation
- Cytokinerna kan bildas i stor mängd så de hamnar i cirkulation och ge systemiska symptom
Hur kan cytokiner ge centralnervösa svar och orsaka feber, aptitlöshet, HPA-axel aktiveras, trötthet, obehag osv även om de inte kan passera blod/hjärnbarriären?
- De tar sig in/påverkar genom perifera nerver, CVOs (circumventricular organs)= större avstånd mellan endotelcellerna samt genom att cytokinerna binder endotel som förmedlar vidare signal genom prostaglandiner
Hur skiljer sig feber och hypertermi?
- Feber – förhöjd ”setpoint” i kroppens termostat (logiskt då vi får frossa)
- Skillnad mot hypertermi (varmare än ”set point”)
-
Normalfunktion
- Perifera fibrer ger input om värme/kyla till värmejänsliga neuron i MnPO (preoptiska hypothalamus), nervcellerna hämmar sympatiska nervsystemet genom kärnor i hjärnstammen för att hålla nivån. Vid ökat sympatiskt drive ökar ex vasokonstriktion, BAT-activation och frossa
Så hur får vi feber?
- IL-6 (även IL-1) binder till receptorer på ytan av hjärnans små blodkärl (endotelceller) vilket ger uppreglering av COX-2 och mPRGES-1 vilket ger PGE2 som binder EP3-R i preoptisk område (temperaturreglerande) i hypothalamus som ändrar ”set point” till högre
Hyperalgesi
Hur sker detta?
- Perifer, spinal och cerebral effekt (PGE2/PGI2 sänker smärttröskel)
Aptitlöshet
Hur sker detta?
Prostaglandinberoende (mkt oklara mekanismer)
Obehag
Hur sker denna mekanism vid sjukdom?
Cytokiner i blod –> endotelceller i hjärna –> PGE2 –> EP1-receptorer i belöningssystemet (striatum) vilket bromsar dopaminerga cellers aktivitet
CNS-återkoppling till immunsystemet
Ja hur kan detta ske?
- HPA-axel (CRH, ACTH, kortisol) – negativ feedback
- Feber – proinflammatoriskt (potentierar immunsystemets funktion)
- Parasympatisk signalering (vagus – antiinflammatorisk reflex)
- Sympatisk signalering – profinflammatoriskt
Glukokortikoider och inflammation
- Binder glukokortikoidreceptor (GR) som är en nukleär receptor
- Denna binder DNA men även andra transkriptionsfaktorer
- Huvudsakligen inhibitorisk effekt gällande inflammation
- Transkription av hämmande faktorer som ex NF-kappaB-inhibitor och DUSP1 som hämmar MAPK
Vad blir effekten?
Minskning av inflammatorisk genexpression
Effekt på immunsystemet
- Ökad frisättning av immunceller från benmärg och ökad infiltration i vävnad
- Ökad frisättning av fria radikaler (potentierar immunceller) och ökad fagocytos
- Ökad expression och frisättning av cytokiner
- Ökad cytotoxicitet hos NK-celler
- Potentiering av adaptiv immunitet
Vad kan orsaka detta?
Feber/hypertermi
- Aktivering av nervus vagus (cytokiner, prostaglandiner, DAMP, PAMP) som kopplar om i sympatiskt ganglion genom acetylkolin till adrenergt neuron som går till mjälte, adrenergt neuron frisätter noraadrenalin som binder till T-cell som frisätter acetylkolin som binder till makrofags alfa-7-receptor (nikotinerg) så hämmas makrofagens frisättning av cytokiner (TNF, IL-1 ex)
- Denna hindrar cytokinstorm
Vad kallas detta för?
Antiinflammatorisk reflex
- Ökar immuncells-respons
- Mobiliserar immunceller från benmärg/blod till andra vävnader
- Leder till cytokinfrisättning i blod
Vad kan orsaka detta?
Sympatikusaktivering
Vad händer med cytokinhalter i blod och immunceller vid akut psykogen stress?
Cytokiner ökar
Immuncellers aktivitet ökar
- Kronisk stress ger måttligt förhöjda men avflackade kortisolnivåer (sannolikt försämrad immun-funktion)
- Inflammatorisk signalering (blod och CSF (hjärnan)) är förhöjd i många patienter med depression
Vad har man sett för resultat vid immunhämmande behandling vid djurmodeller?
- Lindrar depressionssymptom i djurmodeller
- Hjärna-immun-hjärna-signalering
- Så stressresponsen triggar sympatiskt nervsystem som påverkar HPA-axel och immunsystemet som ger cytokiner i blod och överreaktiva immunceller som i sin tur kommunicerar tillbaka till hjärnan vilket kan ge nedsatt stämningsläge –> depression
