Autoimmuna sjukdomar Flashcards
Vilka är orsakerna bakom autoimmun sjukdom?
- Ärftlighet
- Infektioner
- Hormoner
- Miljöfaktorer
- Stress (förstärkande, ej orsakande)
Orsaker till autoimmuna sjukdomar
- Ärftlighet - viktig faktor
Vad tror man är särskilt viktigt här?
- HLA-association (oftast HLA-II) vanligt vid autoimmuna sjukdomar
- Alltså varianter av dessa (ej mutationer)
På vilket sätt tror man att HLA-associationen är viktig vid autoimmuna sjukdomar?
- HLA presenterar ag för T-celler, visar upp viss autopeptid, aktiverar autoreaktiva T-celler (som kan aktivera autoreaktiva B-celler)
- HLA-associationen påverkar selektionen i tymus –> autoreaktiva T-celler kan då undkomma deletion
Orsaker till autoimmuna sjukdomar
Ge ett exempel på sjukdom där hormonnivåer kan vara viktigt?
- Höga östrogennivåer sammanfaller med SLE, kan bryta ut vid graviditet, andra sjukdomar kan dämpas
Vad förmedlar bilden?
- B1 har herediteten (genetisk sårbarhet) men exponeras inte så mkt för triggers att utveckling av sjukdom sker
- B2 däremot utvecklar sjukdomen i och med att denne utsätts för fler triggers
- A ingen hereditet varför triggers inte ger sjukdom heller
Vad innebär serologisk immunitet?
- Att vi ex på labb kan hitta autoantikroppar men ger ingen klinisk manifestation
- Dock innebär i regel ökad halt autoantikroppar = ökad risk för att utveckla klinisk manifestation
Förklara principipen bakom tymusskolan
-
Positiv selektion – kan binda in till MHC-I/MHC-II i cortex med kroppseget antigen bra och nedreglerar antingen CD4+ eller CD8+
- Ingen inbindning alls ger apoptos
-
Negativ selektion – nu ska TCR från CD4+ och CD8+ binda lagom bra till MCH-II/MCH-I med självantigen i gränsområdet medulla/cortex
- För bra inbindning ger apoptos (och ett fåtal Treg-celler med CD4+)
Vad är/gör AIRE och vad kan hända om denna är defekt?
- AIRE – autoimmun regulator – transkriptionsfaktor i epitelceller i tymus
- AIRE gör att egna vävnadsspecifika autoantigener visas upp i tymus
- Vid defekt AIRE-gen uttrycks inte autoantigenerna och negativ selektion sker inte vilket ger ett brett spektrum av autoimmunitet
- Vid defekt AIRE-gen uttrycks inte autoantigenerna och negativ selektion sker inte vilket ger ett brett spektrum av autoimmunitet
- Ovanligt men visar vikten av central tolerans
- Diagnostisk triad
- Kroniska svampinfektioner (svåra svampinfektioner som inte ger med sig) – antikroppar mot IL-17
- Hypoparatyeodism
- Addisons sjukdom
Vilken sjukdom är detta?
Autoimmunt polyendokrint syndrom typ I
Vilka mekanismer kan det uppstå fel på gällande perifer tolerans?
- Co-stimulerande signaler
- Regulatoriska T-celler
- Immune checkpoints
- Auto-reaktiva T-celler
- Dolda autoantigen
Ge exempel på perifer tolerans co-stimulering
- Viktigt med Co-receptorer i samband med HLA (MHC)
- MHC till TCR räcker inte för att aktivera T-cellen
- Viktigt med co-stimulering B7 (dendrit) till CD28 (T-cell)
- Finns många fler co-receptorer
- Effekten kan bli anergi (ingenting händer) eller aktivering
-
Regulatoriska T-celler (stänger ner)
- Kom ihåg att detta är celler som vid negativ selektion bundit bra, Foxp3 viktig trankriptionsfaktor för regulatoriska CD4 T-celler
Ge exempel på defekt här och dess mekanism
- Gendefekt i Foxp3 visar betydelsen av perifer tolerans
- Defekt (X-bunden) ger bred-spektrum autoimmunitet (immunförsvaret goes bananas) – IPEX (regulatoriska T-celler saknas)
- Immune dysregulation
- Polyendokrinopati
- Enteropati
Perfier tolerans - Immune check points
Ge två exempel på detta
- CTLA-4 uppregleras på T-cellen och det ger broms (binder B7 på ex dendrit)
- PD-1L kan uppregleras på B-cell/dendrit/tumörcell och ge dämpning hos CD8+ (binder PD-1)
Perfier tolerans - Dolda autoantigen
Ge exempel på detta och hur det kan gå fel
- Ögon, testiklar
- Trauma i ögat – läcker proteiner, går till lymfnod vilket kan leda till immunaktivering varpå T-celler attackerar friskt ögat
Indelning av immunreaktioner
Ja vilka fyra varianter finns det?
- IgE-medierad snabb överkänslighet (typ 1)
- Antikroppar mot cellbundet antigen (typ 2)
- Antikroppar mott fritt antigen (immunkomplex) (typ 3)
- Fördröjd överkänslighetsreaktion – T-cellsmedierad (typ 4)
- Opsonisering, komplement- och Fc-medierad inflammation, lys, fagocytos
- Celler – ex erytrocyhter, trombocyter (destruktion)
- Exempel autoimmun hemolytisk anemi (AIHA)
- Vävnad – njure, kärl, leder, hud
Vilken typ av immunoreaktion är detta?
- Antikroppar mot cellbundet antigen (typ 2)
Vilken typ av autoimmun sjukdom är Goodpastures syndrom och vad är patogenesen?
- Antikroppar mot cellbundet antigen (typ 2)
- Anti-GBM-sjukdom där Ak bildas mot a3-kedjan i typ 4 kollagen i basalmembran (som förstörs) i njurglomeruli och alveoli
- Oklar njurpåverkan kan vara symptom hos i övrigt frisk
- Oklar etiologi – möjligtivs molecular mimicry
Vilken typ av autoimmun sjukdom är Graves sjukdom/tyreotoxikos och vad är patogenesen?
- Antikroppar mot cellbundet antigen (typ 2)
- Ak mot TSH-receptor (ökar signaleringen) vilket ger överproduktion av T4 som ger negativ feedback till hypofys som slutar producera TSH men Ak stimulerar ändå TSH-receptor så vi får mkt T4 (främst)
Vad tyder detta på och varför är barnet sjukt?
-
Graves sjukdom/tyreotoxikos (ak mot TSH-receptor)
- Svullen sköldkörtel och exoftalmus (bild), barnet har fått passiv överföring
Vilken typ av autoimmun sjukdom är Myastena gravis och vad är patogenesen?
- Antikroppar mot cellbundet antigen (typ 2)
- Ak mot Ach-receptor på muskelmembran vilket blockerar och nedreglerar receptorerna vilket ger störd neuromuskulär transmission vilket leder till muskulär uttröttbarhet (muskelsvaghet)
Patient inkommer till vårdcentral med följande symptom
- Okulära symtom med ptos, diplopi.
- Svaghet i oropharyngeal muskulatur eller respiratorisk muskulatur (dysartri, dysfoni, nasalt tal, dysfagi, dyspné, saliv- och slembesvär).
- Minskad ansiktsmimik.
- Svaghet i extremitetsmuskulatur och nacke.
Tänkbar diagnos?
- Myastenia gravis
- Förekommer normalt
- Orsaker till patogenecitet
- Förhöjd bildning/produktion av dessa och immunförsvaret hinner ev inte eliminera
- Försämrad förmåga att eliminera
- Kan då deponeras i organ
- Orsakar komplement- och Fc-medierad inflammation
Vad beskrivs?
Immunkomplex (antikroppar mot fritt antigen)
Vilken typ av autoimmun sjukdom är SLE och vad är patogenesen?
Vilken annan typ av reaktion kan SLE också ge upphov till?
- Antikroppar mott fritt antigen (immunkomplex) (typ 3)
- Patogenes – vid programmerad celldöd så hamnar kärnmaterial och kärnproteiner i plasma - DAMPs. I normalfallet binds dessa upp av pentraxiner (CRP ex) och komplement samt IgG varpå de kan binda till Fc-receptorer i ex lever och materialet elimineras
- Men vid ökad produktion av immunkomplex eller minskad förmåga att eliminera kan detta binda till ytor i hud eller njure eller till antigenpresenterande celler (B- och T-cell) vilket kan ge autoantikroppar (riktade mot kärnantigenen), dessa immunkomplex kan sedan deponeras i vävnad (ex njurens basalmembran), detta kan ge aktivering av vita blodkroppar och plasmacytoida dendritiska celler som ger bildning av IFN-a (sjukdomsdrivande cytokin vid SLE) – organskador, njursvikt osv 115:20
- Immunkomplexen drar till sig ännu mer komplement, kan ge upphov till läckage av äggvita i urin
- Men kom ihåg – SLE kan ge upphov till AIHA (typ 2-reaktion)
- Typ-1 diabetes
- Reumatoid artrit
- Hashimotos thyreoidit
- Multipel skleros
Vilken typ av immunreaktion är detta exempel på?
- Fördröjd överkänslighetsreaktion – T-cellsmedierad (typ 4)
Vilken typ av autoimmun sjukdom är multipel skleros och vad är patogenesen?
På vilket sätt kan immunförsvaret dämpa inflammationen?
- Fördröjd överkänslighetsreaktion – T-cellsmedierad (typ 4)
- Ev presenterar dendritcell någon typ av antigen (mikrobiell ev), T-cell aktiveras och vi får klonal expansion, denne passerar blod/hjärnbarriären till CNS varpå mikroglia presenterar myelin-Ag (molecular mimikry) varpå
- T-cellen (sjukdomsdrivande) kan utsöndra inflammatoriska mediatorer som IFN-gamma (makrofag-aktivering), NO osv
- Aktivering av CD8+
- B-celler också inblandade med antikroppar (ej sjukdomsdrivande)
- Målet blir myelin och axon som angrips av immunsystemet (demyelinisering), axonskada och nervcellsdöd
- Kan dämpas av motverkande krafter som IL-10 och TGF-beta
Hur diagnosticerar vi MS?
- Anamnes – tidigare tecken på skov?, domning osv
- Inflammatoriska fläckar på röntgen (hjärna/ryggmärg)
- Likvoranalys – IgG lokalt i CNS (typiskt) men som inte finns i blod (IgG har oklar roll)
Resonera kring riskfaktorer för MS
- Alla med MS har EBV-antikroppar
- HLA-typ
- EBV – bättre försvar genom DR15- (HLA-typ)
- EBV – sämre försvar genom DR15+ (HLA-typ)
- Risken att få MS ökar vid HLA-typen DR15+ (finns hos 30 % i normalbefolkning men 60 % hos MS)
- EBV + DR15+ + rökning + hereditet – ökar risken
Vilken typ av autoimmun sjukdom är narkolepsi och vad är patogenesen?
- Fördröjd överkänslighetsreaktion – T-cellsmedierad (typ 4)
- Organspecifik autoimmunitet/inflammation där dendrit presenterar peptid på MHC-II (HLA-DQ0602 = genetisk förutsättning) varpå B- och T-cellsaktivering ger förstörelse av neuron (styr vakenhet) som producerar hypokretin
- Autoantigen (ex Ach-receptor)
- Autoantikroppar (ex anti-AChR)
- Passiv överföring (serum, IgG), ex från mor till foster via placenta ger neonatal sjk
- Experimentell modell – djur immuniseras och vi får sjukdomsspecifika symptom
- Effekt av immunsuppressiv behandling
Vad är detta kriterier för?
Autoantikroppsmedierad sjukdom (typ 2 och typ 3)
- Autoantigen (myelinprotein, MBP, PLP, MOG)
- Autoreaktiva T-celler (anti-MBP Th1-celler)
- Passiv överföring av T-celler inducerar ej sjk
- Experimentell modell – djur här kan T-celler föras över
- Svårare konstatera
Vad är detta kriterier för?
- Fördröjd överkänslighetsreaktion – T-cellsmedierad (typ 4)
Förklara skillnaden mellan autoimmun och autoinflammatorisk
- Adaptiva immunförsvaret
- Antikroppar, immunkomplex, B- och T-celler
- Myasteni, thyroidit, MS, SLE, RA, diabetes
- Polymorfism MHC, IL-2, IL-7
Autoinflammatorisk
- Medfödda immunsvaret (ej autoantikroppar)
- Inflammation, TLR, makrofager, granulocyter
- Inflammatoriska tarmsjukdomar, periodiska febertillstånd
- Polymorfism inflammasom (styr IL-1)
För diagnos av SLE krävs minst 4/11 kriterier, nämn minst fem av dessa
- SLE >- 4/11 kriterier
- Fjärilsexantem
- Diskoida exantem
- Ljuskänslighet
- Munsår
- Artrit
- Serosit (pleurit/perikardit)
- Njurpåverkan (glomerulonefrit)
- Neurologisk påverkan (EP/psykos)
- Hematologisk abnormitet (cytopeni)
- Immunologisk abnomitet (anti-dsDNA eller anti-Sm eller aCL)
- ANA i abnorm nivå med IF eller ekvivalent teknik
Vad är artrit?
- Svullnad (mest specifikt), värmeökning, funktionsnedsättning, rodnad och smärta (minst specifikt)
Skillnad mellan artros och artrit?
- Artros uppstår av en nedslitning av brosk i leder (vänster bild)
- Artrit betyder ledinflammation och är ett samlingsnamn för sjukdomar med inflammation som påverkar lederna.
Reumatoid artrit
- 0,5 % av befolkningen, vanligare hos kvinnor (skillnaden minskar med ålder)
- Kvinnor blir bättre under graviditet (sämre post partum)
- Amning minskar risken, P-piller minskar risken/skjuter upp debut, östrogen lindrar
- Livsstilsfaktorer ökad risk
- Stendam/kisel, övervikt, hög födelsevikt
- Livsstilsfaktorer minskad risk
- Hög utbildning/socioekonomisk klass
Nämn ytterligare en riskfaktor och faktor som ger minskad risk
- Rökning
- Alkoholkonsumtion
RA ärftlighet
- 2-4 % syskon
- Enäggstvillingar 15 %
Vilken gen är viktig?
HLA-DRB1
Kriterier för RA?
- Artrit – synovit/inflammation i ledhinna (detta är ett krav)
- Ju fler leder – större sannolikhet för RA
- Små leder – större sannolikhet för RA
- Serologi – ACPA och/eller RF
- Sänka/CRP – förhöjt ja men inte så specifikt
Autoantikroppar
- Reumatoid faktor (RF)
- 2/3 av RA-patienter har denna men inte så specifikt
Hur fungerar denna?
Antikroppar (IgM) mot kroppseget IgG (Fc-delen) som redan bundit till annat (flera stycken)
Familj av antikroppar som binder citrullinerade proteiner
ACPA
Vad innebär citrullinering?
- Posttranslationell modifiering av enzymfamiljen PAD som omvandlar arginin till citrullin och proteinet tappar en positiv laddning
- Har ofta stor betydelse för proteiners struktur och funktion
- Ej specifikt för RA, viktigt även vid apoptos, NETos, inflammation
Vad är ett anti-CCP test?
- Mäter om vi har ACPA
- Är en typ av antigen (peptid som är syntetisk) som binder ACPA = IgG (i botten på ELISA-brunnar)
- Ypperligt test för att hitta ACPA men säger inget om vilka kroppsegna proteiner antikropparna är riktade mot (fibrinogen, kollagen etc)
- Predikterar svårare sjukdomsförlopp
Vad förmedlar bilderna?
- Antikropparna kommer långt före sjukdomen bryter ut – vissa utvecklar inte symptom
- Har man bara ett fåtal ACPA så är det långt innan symptomdebut men om vi har fler så är det mindre år innan symptomdebut – epitopsspridning före artritdebut (bild höger), fler citrullinerade proteiner ringas in liksom
Vad förmedlar bilden?
- Risk att insjukna i RA i relation till rökning och HLA-DRB1 (riskgen)
- Riskgener, ACPA och rökning har tydligt samband
- Vid ACPA-negativ RA ses inte detta samband
Var börjar eventuellt induktionen av ACPA?
Slemhinna
Vad är sjukdomsmekanismen vid RA?
- I leden finns ledvätska som smörjer led och brosk, ledhinna (röd), synovialmembran (blå)
- Ledhinnan – Synoviocyter hypertroferar/tillväxer/aktiveras och producerar MMPs, inväxt av blodkärl, inflöde av monocyter som mognar ut till makrofager i ledhinnan, dessa ger TNF-alfa, IL-1 och IL-6, B- och T-celler inkommer också, bägge bidrar till RF och ACPA som bildar immunkomplex med antigen
-
Ledvätsla - Inflöde av neutrofiler liksom immunkomplexen som kan reta neutrofiler som utsöndrar cytokiner och syreradikaler
- Kondrocyter tar skada av MMPs och syreradikaler
- Cytokiner, antikroppar och immunkomplex påverkar osteoklaster så ben bryts ner, även RANK-ligander ökar
- Synovialvävnad växer in över ledbrosket (pannusbildning) och det sker erosion av brosk och ben
- Sammantaget ges irreversibla skador på brosk och lednära ben
Vad är detta typiskt för?
RA “Mouse bite”
Vad är detta typiskt för?
RA (ulnarställda fingrar, skomakartumme, felställd led)
Varför är ACPA patogent?
- ACPA bildar immunkomplex i led vilket ger komplementaktivering och inbindning till aktiverande Fc-receptorer på makrofager
- RF potentierar detta – ger mer TNF-alfa, IL-1 och IL-6
Vad förmedlar bilden?
RA – utveckling
- Som sagt hereditet tillsammans med faktorer ger autoantikroppar som senare utvecklas till inflammation
- Viktigt att börja behandla tidigt
Vad innebär spondylartriter?
- Paraplyterm för mer eller mindre starkt HLA-B27 (MHC-I) associerade tillstånd
- Felveckat eller annorlunda presentation – oklart
- Inslag av besvär från rygg (axiala symtom), och perifera led/senfästen
- De perifera besvären är ofta asymmetriska och entesit-dominerande (muskelfästen), ev relation till trauma/belastning
Vad är detta tecken på?
Ankyloserande spondylit (Bechterews)
Vad är mekanismen bakom spondylartriter?
- IL-17/IL-23-axeln och Th17 – celler mycket viktiga
- Interaktion mellan DC och makrofag ger IL-23 som puttar igång Th-17 som ger IL-17, IL-22, TNF och IFN-g
- IL-23 aktiverar också olika Innate T-celler som producerar IL-17
- Entesit (IL-17, IL-22), benpåbyggnad (IL-22), artrit (TNF, IL-17), tarm (TNF, IL-17, IFN-g)
- Mindre B-cells-driven sjukdom - autoantikroppar ovanligt
Vilken är den vanligaste artritsjukdomen?
Gikt
Vad är detta tecken på?
Gikt
Vad orsakar gikt?
Uratkristaller
- Serumnivåer av urat hos friska ligger nära mättnadsvärde, vi kissar ut det
Vad kommer urat ifrån?
- Urat kommer från slutstadiet i nedbrytning av purin
- Vi saknar urikas som kan bryta ned urat)
- Hastighetsbestämmande steget – Xanthineoxidas
- Mest från DNA, lite från kost
Hyperurikemi (blodet) kan då leda till gikt, vad kan det triggas av?
Kyla (utfällning av kristaller) och lågt pH
Vad triggar uratkristallerna igång?
- makrofager till montering av inflammasom och utsöndring av IL-1beta – detta bidrar till adhesionsmolekyler och utmognad av monocyter (+ fler monocyter), vi får också TNF, IL-6 samt kemokiner, massivt inflöde av neutrofiler i ledvätska vilket ger rubor, calor, dolor, tumor och functio laesa, lägger sig efter ett par dygn
-
Inflammasomen
- Intracellulärt proteinkomplex som aktiveras av mikrobiella och sterila farosignaler som uratkristaller, vilken inflammasom är viktigt vid gikt?
NLRP3
NLRP3-inflammasomen viktig vid gikt, caspaser närmar sig varandra och klyver pro-IL-1beta till IL-1beta, behövs också co-stimulering. Hur kan co-stimuleringen gå till?
- Via TLR (som urat kan aktivera)
- cellen kan också ta upp urat i fagolysosom varpå catepsiner kan göra att inflammasom sätts ihop
- Catepsiner kan också klyva pro-IL-1beta
- P2X-receptorer (co-stimulerare också) ATP-receptor som får kalium att rusa ut ur cellen vilket ger inflammasom
- Fria syreradikaler kan också samverka
-
Inflammasomen aktiverar alltså IL-1beta (även IL-18 och IL-33)
- Neutrofiler har också egna inflammasomer (bensin på brasan) samt proteinas 3 som kan klyva pro-IL-1beta
Vilket LM fungerar bra vid gikt?
IL-1 blockad
Ej adaptivt medierad inflammation
Autoinflammation
Adaptivt medierad inflammation
Autoimmunitet
Handens leder efter articulatio radiocarpalis?
Fotens tre leder över tårna?
Vad skulle detta kunna vara tecken på?
Multipel skleros
HLA-DRB1 – riskgener
Varför leder detta till en ökad risk att utveckla RA?
HLA-DRB1 – riskgener
Dessa riskvarianter presenterar citrullinerade antigen mkt mer effektivt för immunförsvaret vilket ökar risken för ACPA
- Psoriasisartrit
- Reaktiv artrit
- Ankyloserande spondylit
- IBD-associerad artrit (Crohn och ulcerös colit)
Till vilken grupp av sjukdomar hör dessa?
Spondyliserande artriter
Vilken inflammatorisk sjukdom kan detta tyda på och vad är orsaken?
SLE
- Kraftig variant av Raynauds fenomen, fingrarna bleka och ibland blå färgskiftning innan de får sin vanliga hudfärg igen
- Blodkärlen reagerar på ett onormalt sätt, bland annat på kyla
Fosfolipidantikroppar
Vid vilken sjukdom konstateras lupusantikoagulans hos 20-30 % och kardiolipinantikroppar hos 30-50 % av patienterna?
SLE
Varför ska nydiagnsosticerade med RA erbjudas lungröntgen?
Kan orsaka fibros, inflammation och lungnoduler
Berätta mer utförligt hur ACPA och RF ger skada vi RA
- Citrullinerade antigen förekommer i leden vilka binds av autoantikropparna. Därmed bildas immunkomplex som kan binda till aktiverande Fc-receptorer på ytan av monocyter/makrofagersom finns i ledhinnan och på de talrika neutrofilerna i ledvätskan. Detta leder till kraftigt ökad produktion av proinflammatoriska cytokiner (IL1, IL6, TNF) och matrix metalloproteinaser vilket bidrar till vävnadsskada.
- En annan patogen mekanism är att immunkomplexen aktiverar komplementsystemet.
- Reumatoid faktor binder humant IgG vilket leder till bildning av större och mer proinflammatoriska immunkomplex.
- Det finns även in vitro-studier som visar att antikroppar mot citrullinerade proteiner kan binda direkt till osteoklaster och därigenom orsaka bennedbrytning.
