Prostaglandiner och inflammation Flashcards
1
Q
- Verkar parakrint och autokrint
- Kort halveringstid
- Aktiva även vid låga koncentrationer
- Bildas on demand av enzymer (ej lagring) vilket innebär en fördröjning, främst från arakidonsyra (eicosanoider)
Vad är detta?
A
Prostaglandiner
2
Q
Hur bildas arakidonsyra?
A
- Bildas ur fosfolipider i cellmembranen
- Linolsyra (essentiell) som är esterfierad i fosfolipider
- Fosfolipas A2 spjälkar ur arakidonsyra från fosfolipider
- Uppregleras av cytokiner, PKC, tillväxtfaktorer
- Hämmas av glukokortikoider med mera
3
Q
- Arakidonsyra kan också bildas ur endocannabinoidmetabolism genom MAGL (monoacylglycerol lipas)
- Arakidonsyra kan ge grupp av ämnen kallade prostanoider
Nämn tre prostanoider
A
- Prostaglandiner
- Prostacyclin
- Tromboxaner
4
Q
Hur omvandlas arakidonsyra till prostanoider?
A
- Arakidonsyra omvandlas genom COX-1/COX-2 som ger PGG2 (cyklooxygenasreaktion) och sedan PGH2 (peroxidasreaktion), sedan omvandlar olika syntas denna till ex tromboxan A2, PGI2 och PGD2
5
Q
Hur förhåller sig COX-1 och COX-2 gentemot varandra mängdmässigt?
A
- COX-1 finns mkt av vanligtvis
- COX-2 låg uttryckt men inducerbart via IL-1, TNF, IFN, PAMPs
6
Q
Normaltillstånd
- COX-1 ger då PGH2 som sen används till prostanoider (ex TXA2, PGI2)
Men vad händer vid inflammation ex?
A
- Immunceller som uppreglerar enzymer vid detektion av PAMPs, även då cytokiner förstås som andra celler svarar på med uppreglering av enzymer som gör prostaglandiner
- Ökad mängd arakidonsyra spjälkas loss och ökad mängd COX-2 induceras och vi får PGH2
- Vissa syntas uppregleras, ex mPGES-1 som ger PGE2 (prostaglandin)
7
Q
PGE2 binder diverse receptorer som är G-proteinkopplade, vad kallas dessa för?
A
- EP1 – Gq-kopplad
- EP2 – Gs-kopplad
- EP3 – Gi-kopplad
- EP4 – Gs-Kopplad
8
Q
-
Bildning av cytokiner (IL-1, IL-6, IFN-gamma, IL-23), mest denna men även lite
- Inflammationshämmande effekter (minskar TNF, IL-12 men ökar IL-10)
- Attraherar immunceller (kemotaxi) – främst genom bildning av kemokiner
- Vasodilatation och ökad kärlpermeabilitet (rodnad, ödem)
- Sensitiserar smärtfibrer (hyperalgesi) – sänker smärttröskel
- Övrigt – modulerar adaptivt immunsvar
Vad orsakar ovan?
A
Prostaglandiner
9
Q
Prostaglandiner som cytokinförstärkare
Ge minst ett exempel på detta
A
- Makrofagen syntetiserar IL-6, IL-1B och COX-2 som svar på LPS
- PGE2 förstärker detta genom EP4
- Dendritcellen (nere till höger) potentieras i sin bildning av IL-23 av PGE2 på EP4
- På övriga bilder likadant
10
Q
Prostaglandiner och kemotaxi
Hur fungerar detta?
A
- PGE2 kan binda ex endotelceller, slemhinneceller, fibroblaster som svarar med utsöndring av kemokiner
11
Q
Systemiska svar på inflammation
- Feber, trötthet, CRP-höjning
- Första linjens försvar – barriär (hud, slemhinnor)
- Andra linjen – immunceller, även ex epitelceller som utsöndrar kemotaktiska molekyler, cytokiner osv
- Lokala symptom – rubor, calor, dolor, tumor och functio laesa
- Cytokinerna kan bildas i stor mängd så de hamnar i cirkulation och ge systemiska symptom
Hur påverkar de levern?
A
- Cirkulerande cytokiner (IL-6, IL-1 och TNF) binder receptorer på hepatocyter som ställer om dessa från albuminutsöndring till CRP, SAA, fibrinogen, hepcidin, C3/C4 och haptoglobin
12
Q
Inflammation
- Cytokinerna kan bildas i stor mängd så de hamnar i cirkulation och ge systemiska symptom
Hur påverkar de metabolt?
A
-
Metabol omställning i lever och fettväv
- Katabolism
- Höjt blodsocker, insulinresistens
- Ändrade blodfetter – TG upp, kolesterol ner
13
Q
Inflammation
- Cytokinerna kan bildas i stor mängd så de hamnar i cirkulation och ge systemiska symptom
Hur kan cytokiner ge centralnervösa svar och orsaka feber, aptitlöshet, HPA-axel aktiveras, trötthet, obehag osv även om de inte kan passera blod/hjärnbarriären?
A
- De tar sig in/påverkar genom perifera nerver, CVOs (circumventricular organs)= större avstånd mellan endotelcellerna samt genom att cytokinerna binder endotel som förmedlar vidare signal genom prostaglandiner
14
Q
Hur skiljer sig feber och hypertermi?
A
- Feber – förhöjd ”setpoint” i kroppens termostat (logiskt då vi får frossa)
- Skillnad mot hypertermi (varmare än ”set point”)
15
Q
-
Normalfunktion
- Perifera fibrer ger input om värme/kyla till värmejänsliga neuron i MnPO (preoptiska hypothalamus), nervcellerna hämmar sympatiska nervsystemet genom kärnor i hjärnstammen för att hålla nivån. Vid ökat sympatiskt drive ökar ex vasokonstriktion, BAT-activation och frossa
Så hur får vi feber?
A
- IL-6 (även IL-1) binder till receptorer på ytan av hjärnans små blodkärl (endotelceller) vilket ger uppreglering av COX-2 och mPRGES-1 vilket ger PGE2 som binder EP3-R i preoptisk område (temperaturreglerande) i hypothalamus som ändrar ”set point” till högre
