Polyglobulie Flashcards
Définition et caractéristiques Polyglobulie de Vaquez
Syndrome myéloprolifératif chronique
Augmentation du volume globulaire
Polyglobulie primitive ou essentielle
Age médian de 60ans, légère prédominance masculine
1 à 3 cas pour 100 000 habitants/an
Pathologie clonale affectant la cellule souche hématopoïétique : prolifération autonome du tissu myéloïde (panmyélose) prédominant sur la lignée érythroblastique
Mutation somatique du gène JAK2
Activation des voies de signalisation dont la voie STAT5 en aval de JAK2 : prolifération et inhibition de l’apoptose
Pousse spontanée des progéniteurs érythroïdes in vitro sans adjonction d’EPO
Evolution de certaines thrombocytémies essentielles (TE) en polyglobulie de Vaquez (PV) puis en myélofibrose secondaire
Histoire naturelle de la PV
- Phase prodromale de plusieurs années : polyglobulie absente ou légère, présence d’un clone muté JAK2, mimant parfois une thrombocytémie essentielle
- Phase d’état (10-15ans) : augmentation VGM, charge mutationnelle élevée, installation progressive splénomégalie et fibrose
- Phase tardive : myélofibrose secondaire, accentuation splénomégalie et fibrose, hématopoïèse inefficace, cytopénies, hématopoïèse extra-médullaire (foie rate)
- Transformation possible en LA (10% des cas)
Signes cliniques Polygobulie de Vaquez
Le plus svt le patient est asymptomatique
Erythroses faciale et des extrémités (80-85%)
Crises érythromélalgiques (sensations douloureuses de brûlures des extrémités rouges et gonflées)
Manifestations hémorragiques
Au fond d’œil : pupille rouge sombre, veines dilatées,
Splénomégalie modérée +/- hépatomégalie
Prurit aquagénique inconstant mais évocateur
Hyperviscosité : céphalées, vertiges, acouphènes, troubles visuels, paresthésies, hypertension artérielle, thromboses artérielles et veineuses de localisations inhabituelles, notamment Sd de Budd-Chiari
Maladie de Vaquez associée à une carence martiale
Microcytose sans anémie avec un fer sérique et une ferritine effondrés
Critères diagnostic de polyglobulie de Vaquez
CRITERES MAJEURS
A1 :
Hémoglobine > 165g/l chez l’H, >160g/l chez F
OU
Hématocrite >49% chez l’H ou >48% chez la F
OU
Augmentation du volume globulaire >25% de la valeur théorique
A2 :
Biopsie ostéo-médullaire : Prolifération des trois lignées myéloïdes (panmyélose) avec prolifération mégacaryocytaire pléomorphe
A3 :
Mutation JAK2 ou JAK2 V617F
CRITERE MINEUR B :
EPO sérique basse
–> Diagnostic De PV : si 3 critères majeurs ou les 2 premiers critères majeurs et 1 critère mineur en l’absence de mutation JaK2
Dans quel cas le critère 2 n’est pas indispensable ?
En cas d’érythrocytose absolue si le critère 3 majeur et le critère mineur sont présents.:
- Homme –> Hb>18.5g/dL ou Hte > 55.5%
- Femme –> Hb >16.5g/dL ou Hte <49.5%
Hémogramme PV
Polyglobulie et Erythrocytose normochrome normocytaire : augmentation de l’hémoglobine et de l’hématocrite
Morphologie normale des GR
ATTENTION : si carence martiale : microcytose et hypochromie masquant la polyglobulie
Hyperleucocytose modérée fréquente : polynucléose+/- myélémie discrète
Thrombocytose dans 60% des cas
Présence de macrothrombocytes
Marqueurs biochimiques PV
VS diminuée, souvent < 2mm
Hyperuricémie
Taux élevée de vitamine B12
Myélogramme indispensable ou non ?
Non systématique : peut être utile en cas d’hyperleucocytose pour éliminer une LMC. Mais se fait peu car de mauvaise qualité à cause de l’hyperviscosité.
Résultats du myélogramme
Hyperplasie des lignées myéloïdes avec prédominance sur les lignées érythroblastiques et mégacaryocytaire
Aucune anomalie cytologique notable
Pas d’excès de blastes
Myélémie discrète, < 5% et inconstante
BOM indispensable ou non ?
Plus contributif que le myélogramme mais non systématique
-> à la recherche d’une hyperplasie des trois lignées myéloïdes
Résultats de la BOM
Excès de mégacaryocytes pléïomorphes
Myélofibrose absente ou modérée au diagnostic apparaissant progressivement avec l’évolution de la PV
Densification de la réticuline (20% des cas)
Etude isotopique de la masse sanguine
Mesure isotopique du volume globulaire couplé à la mesure isotopique du volume plasmatique
Affirmer une polyglobulie + éliminer les fausses polyglobulies par hémoconcentration
NB : polyglobulie vraie : VG supérieur à 125% de la valeur théorique attendue
NB2 : Si sujet non-obèse, polyglobulie vraie définie par un VG>36ml/kg pour l’H et >32 ml/kg pour la F
Dans quels cas l’étude isotipique de la masse sanguine est-elle inutile ?
Si Hématocrite >60% chez l’H ou >56% chez la F ou tableau clinique caractéristique (splénomégalie, thrombocytose, hyperleucocytose) : polyglobulie certaine dans ce cas
Caryotype médullaire
Augmentation du nb d’anomalies avec l’évolution
Absence de chromosome Philadelphie
Absence d’anomalies spécifiques de la PV
Anomalie les + fréquentes : délétion 13q et 20q, trisomie 8, 9, 1q
Culture des progéniteurs érythroïdes in vitro
Culture clonogénique en méthylcellulose avec et sans EPO
Pousse spontanée de BFU-E sans adjonction d’EPO -> caractéristique des SMP
PV, thrombocytémie essentielle (TE), myélofibrose primitive (MFP)
Réalisation délicate, standardisation difficile
Sd myélodysplasiques
PV
Thrombocytémie essentielle
Myélofibrose primitive
LMC
Définition et caractéristiques Protéine JAK2
Protéine tyrosine kinase
Associée au récepteur de l’EPO et autres cytokines
Impliquée dans la voie de signalisation menant au renouvellement des cellules sanguines
Mutations ponctuelles
Dans > 95% des PV
Non spécifique
Définition et caractéristiques de la mutation de JAK2 V617F
Mutation acquise et clonale dans 95 à 98% des PV.
Substitution d’une valine par une phénylalanine en position 617
Charge mutationnelle (ration JAK2 V617F/JAK2 total) : élevée dans les PV
Clone homozygote avec recombinaison mitotique -> duplication de l’allèle muté présente dans la PV
Recherche de cette mutation par discrimination allélique en chimie Taqman
Autres examens pour éliminer une polyglobulie secondaire
DOSAGE D’EPO SERIQUE
Normal ou abaissé dans PV alors que élevée dans les polyglobulies vraies secondaires (diag différentiel)
GAZOMETRIE ARTERIELLE
Une saturation artérielle en O2 >92% exclut une polyglobulie vraie réactionnelle à l’hypoxie
ECHOGRAPHIE ABDOMINALE
Recherche splénomégalie infraclinique : diagnostic différentiel des polyglobulies vraies secondaires à une tumeur sécrétrice d’EPO (rein, foie)
Pronostic PV et factteurs de mauvais pronostic
Evolution lente : médiane de survie de plus de 10ans
Influence des traitements administrés : risque leucémogène
Facteurs de mauvais pronostic : >60ans, leucocytose >15G/l, ATCD de thromboses et autres facteurs de risque CV
Les différentes types d’évolutions et complications (pour chacune dire si c’est sur le long terme ou court terme)
Complications thrombotiques artérielles ou veineuses : risque à court terme
Risque hémorragiques (car anomalies qualitatives des plaquettes) : risque à court terme
Evolution en myélofibrose secondaire : risque à long terme et commune à tous les SMP
Transformation en LAM : risque à long terme et commune à tous les SMP
Hyperuricémie : complication à long terme
Caractéristiques des Complications thrombotiques artérielles ou veineuses
1ère cause de décès dans cette affection
Risque à court terme
Favorisés par les FDR associés
Du à l’hyperviscosité, à l’hypovolémie et au Sd d’activation plaquettaire
Prévention des thromboses
Maintien de l’hématocrite à un taux < 45%
Prise en charge des autres facteurs de risque
CV
TTT par aspirine au long cours
Caractéristiques de l’évolution en myélofibrose secondaire
Présentation superposable à la myélofibrose primitive
Evolution naturelle de la PV après un long délai d’observation
MO : fibrose réticulinique et collagénique
Hématopoïèse inefficace : pancytopénie progressive
Erythromyélémie et dacryocytes
Accentuation de la splénomégalie
Signes cliniques d’évolutivité : perte de poids, sueurs nocturnes, fièvre
Favorisée par une carence martiale prolongée due aux saignées et l’absence de normalisation de la numération plaquettaire
Caractéristiques de la transformation en LAM
Risque à long terme et commune à tous les SMP
Concerne 15% des patients après une 10aine d’année
Svt favorisé par le ttt par radiophosphore 32 et par les agents alkylant type Vercyte
Précédée svt par une phase de SMD
Mauvais pronostic
Anomalies cytogénétiques
Favorisée par certains traitements myélofreinateurs
Objectifs du traitement de MV
Normalisation de l’Hématocrite
- <45% chez l’H
- <42% chez la F
Normalisation de la numération plaquettaire (<450G/l)
Réduire le risque thrombotique
Contrôler les FDR CV
Traitements symptomatiques
ASPIRINE à faible dose en continu :
ttt systématique
ANTICOAGULANTS :
Indiqués en cas d’ATCD de thrombose
SAIGNEES :
ttt d’urgence (300ml toutes les 48h) jusqu’à correction de l’hématocrite et diminution de l’hyperviscosité
TTT d’attaque de 2-3 saignées par semaine, puis entretien avec une saignée tous les 1 à 3 mois
Induction d’une carence martiale à ne pas corriger car elle permet de freiner l’érythropoïèse.
A proscrire au long court car stimulation de la mégacaryopoïèse
Augmentation du risque de thrombose et d’évolution en myélofibrose
TTT de fond des patients d’âge inférieur à 60ans, sans ATCD vasculaires ni myéloprolifération des autres lignées.
CORRECTION DES FACTEURS DE RISQUE CV (arrêt tabac par ex)
Mesures spécifiques
HYDROXYUREE
Ttt d’attaque puis ttt d’entretien continu à vie
Ttt de référence de la PV : si haut risque vasculaire, ATCD vasculaire, CI aux saignées, âge supérieur à 60ans.
EI : risque de leucémie aiguë secondaire, aphtes, ulcères de jambe
PIPOBROMAN
Utilisation exceptionnelle (risque leucémogène plus important que pour l’hydroxyurée)
INTERFERON ALPHA
Non leucémogène
Ttt de choix chez les <50ans avec effet ciblé sur le clone porteur de la mutation JAK2
Intérêt des formes pégylées car permet de diminuer les EI
PHOSPHORE 32
Par IV en 1 seule injection : rémission hématologique en 2 à 3 mois persistant pdt 1 à 2 ans
Risque leucémogénèse élevé
Indications actuelles très limitées : sujets âgés, chez qui la surveillance est impossible, ou échec des ttt oraux
RUXOLITINIB
Inhibiteurs spécifiques de JAK2 : efficace sur le contrôle des paramètres biologiques et les symptômes cliniques ainsi que sur la diminution du transcrit JAK2.
Sera bientôt en 2ème ligne de ttt
Critères de réponse thérapeutique dans la maladie de Vaquez
REPONSE COMPLETE
Hte < 45% sans saignées Plaquettes < 400g/L Leucocytes < 10 G/L Absence de signes liés à la maladie Taille splénique normale à l’imagerie
REPONSE PARTIELLE
Patients ne répondant pas à tous les critères de réponse complète
Hte < 45% sans saignées ou réponse à 3 ou + des autres critères
ABSENCE DE REPONSE
Patients ne répondant pas aux critères de réponse partielle
REPONSE COMPLETE HISTOLOGIQUE (BOM)
Richesse médullaire normale et absence de fibrose réticulinique
Citer les autres causes de polyglobulie : diagnostic différentiel
FAUSSE POLYGLOBULIES (PSEUDO POLYGLOBULIE)
- hémoconcentration
- Pseudo-polyglobulie microcytaire des thalassémies mineures
- Sd de Gaisbock – état de pléthore
POLYGLOBULIES VRAIES COMPENSATRICES (HYPOXEMIQUE)
- BPCO, Sd de Pickwick
- Cardiopathies congénitales cyanogènes
- séjours prolongés en altitude
- Tabagisme excessif
- Anomalie de l’affinité de l’Hémoglobine pour l’O2
POLYGLOBULIE VRAIES NON COMPENSATRICES (TUMORALES)
- cancers du rein
- hépatocarcinome
- hémangioblastome du cervelet
- fibromes utérins
- tumeurs endocrines
POLYGLOBULIES VRAIE LORS D’UN AUTRE SD MYELOPROLIFERATIF
- Thrombocytémie essentielle
- myélofibrose primitive essentielle
ERYTHROCYTOSES PURES
- Erythrocytose pure idiopathique
- Erythrocytoses familiales pures (mutations du récepteur à l’EPO)
