LMC

Question 1

Quelle est la définition de la LMC?

Answer 1

Syndrome myéloprolifératif : hémopathie chronique caractérisée par une prolifération de la lignée granuleuse sans hiatus de maturation. Liée à une anomalie clonale de la cellule souche hématopoïétique multipotente

Question 2

Quelles sont les anomalies retrouvées à l’hémogramme, dans le cadre d’une LMC?

Answer 2

Hyperleucocytose avec myélémie sans hiatus de maturation, thrombocytose fréquente (rarement thrombopénie) et anémie normochrome normocytaire arégénérative

Question 3

Le myélogramme est-il utile au diagnostic de LMC?

Answer 3

Il est indispensable au diagnostic et le confirme : hyperplasie granuleuse et augmentation des mégacaryocytes

Question 4

Quels examens sur la moelle permettent de poser le diagnostic de LMC?

Answer 4

Caryotype (recherche du chromosome Philadelphie) et recherche par RT-PCR du transcrit de fusion Bcr-Abl par biologie moléculaire

Question 5

Qu’est-ce que le chromosome Philadelphie?

Answer 5

Translocation de l’oncogène abl (chromosome 9) sur la région bcr (chromosome 22)

Question 6

Quelle est la conséquence, dans la LMC, de la translocation (9;22)?

Answer 6

ARNm chimérique à l’origine de la synthèse d’une tyrosine-kinase activatrice de la prolifération cellulaire. Le transcrit Bcr-Abl est aussi à l’origine de l’accutisation des LMC

Question 7

Quelle est l’évolution sans traitement d’une LMC?

Answer 7

Phase chronique (3-4 ans), accélération avec AEG (1-2 ans), accutisation (survie de 6 à 8 mois)

Question 8

Quel est le traitement de première ligne de la LMC?

Answer 8

Utilisation d’inhibiteurs de tyrosine-kinase : imatinib, dasatinib, nilotinib. Efficacité par compétition avec l’ATP au niveau de la tyrosine-kinase

Question 9

Quels sont les traitements de seconde ligne de la LMC?

Answer 9

Hydroxyurée, Interféron alpha + Aracytine, greffe de moelle allogénique (seul traitement curatif)

Question 10

Quelle est la surveillance de l’efficacité d’un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase?

Answer 10

Tous les trois mois, quantification par qPCR de l’ARNm Bcr-Abl

Question 11

Quel est le traitement adjuvant au traitement de fond de la LMC?

Answer 11

Anti-hyeruricémiant

Question 12

Définition Gène de fusion BCR-ABL1

Answer 12

Translocation (9 ;22) (q34 ;q11)

Nouveau gène BCR-ABL fonctionnel -> trancrits en ARNm et traduit en protéine (BRC-ABL) de MM 210kDa

Activité tyrosine-kinase activée en permanence :

• Alteration de l’adhésion des cellules au stroma de la moelle : myélémie
• Prolifération cellulaire
• Résistance à l’apoptose
• Instabilité génomique

Il existe plusieurs réarrangements en fonction du point de cassure de l’ADN : protéines de plusieurs MM

Chromosome Phi non spécifique de la LMC : également dans les LAL de l’adulte et de l’enfant (mauvais pronostic) et dans de rares cas de LAM

Question 13

Facteurs favorisants

Answer 13

Radiations ionisantes, benzène

Question 14

Les 4 syndromes pyéloprolifératifs

Answer 14

LMC

Thrombopénie essentielle

Maladie de Vaquez (polyglobulie essentielle)

Splénomégalie myéloïde

Question 15

Signes cliniques de la LMC

Answer 15

Découverte parfois fortuite : hyperleucocytose et myélémie sur NFS systémique

Diagnostic en phase chronique avec état général encore conservé

Syndrome tumoral : Splénomégalie isolée, volume variable, pesanteur de l’hypochondre gauche.

Aucune adénopathie

Crise de goutte

Asthénie et signes généraux possibles : pertes de poids, sueurs nocturnes

Rarement, complications révélatrices : hémorragies/thromboses, infarctus osseux, rupture splénique…

Question 16

De quel examen est constitué le diagnostic biologique de la LMC ?

Answer 16

Hémogramme

Myélogramme (non indispensable pour le diagnostic mais indispensable pour connaitre la phase de la maladie)

Biopsie ostéo-médullaire (rarement réalisée) mais non utile au diagnostic

Frottis

Cytogénétique : caryotype médullaire et FISH

Biologie moléculaire

Question 17

Hémogramme de la LMC

Answer 17

Hyperleucocytose franche : 100G/l (médiane) parfois >1000G/l : prédominance sur les neutrophiles (polynucléose neutrophile), parfois discrète sur les éosinophiles et les basophiles (basophilie, discrète éosinophilie)

Myélémie importante (myélocytes et métamyélocytes neutrophiles et quelques promyélocytes)

Blastose <2%

Aucune dysgranulopoïèse

Anémie modérée inconstante normochrome normocytaire arégénérative (par insuffisance médullaire +/- hypersplénisme).

Parfois pas d’anémie

Numération plaquettaire normale ou augmentée

Hyperuricémie et hyperuraturie

Vitamine B12 augmentée

Lysozyme sérique et urinaire peut être élevé

Question 18

Myélogramme de la LMC

Answer 18

Moelle hypercellulaire avec hyperplasie granulocytaire neutrophile

Conservation de la pyramide de maturation

Absence d’anomalie cytologique notable

Absence d’excès de blastes : <5%

Excès de basophiles et d’éosinophiles

Mégacaryocytes nombreux : taille réduite et à noyau rond

Histiocytes d’aspect bleu de mer (macrophage du tissu conjonctif)

Question 19

Frottis de la LMC

Answer 19

Parfois dacryocytes si volumineuse spénomégalie

Question 20

Cytogénétique

Answer 20

Caryotype médullaire :

Méthode de référence pour détecter le chromosome Philadelphie -> observation d’anomalies additionnelles et permet d’apprécier l’évolution clonale

FISH :

Permet la détecter des fusions BCR-ABL1 non vues au caryotype ou en cas d’échec du caryotype : impossible d’observer les anomalies additionnelles

Question 21

Translocation LMC

Answer 21

Translocation t(9 ; 22)(q34 ; q11) acquise et clonale retrouvée dans 95% des cas

Translocation réciproque et équilibrée entre les bras longs de chromosomes 9 et 22 et fusion des gènes ABL1 et BCR : généralement la seule anomalie cytogénétique au diagnostic en phase chronique

Chromosome 9 : gène ABL
Chromosome 22 : gene BCR

Chromosome Philadelphie : chromosome 22 raccourci

Question 22

Biologie moléculaire LMC

Answer 22

: présence constante du transcrit de fusion BCR-ABL1 et du gène hybride bcr-abl

Question 23

Diagnostic différentiel LMC

Answer 23

Autre SMD (myélofibrose idiopathique)

Métastases médullaires de cancers solides

Régénération médullaire

Réactions leucémoïdes : infections, Sd inflammatoire massif, cancer du poumon

Question 24

Caréctéristiques phase chronique

Answer 24

Survie médiane 35-65 mois sans traitement -> durée moyenne de 4ans

Etat général conservé, complications possibles, normalisation clinique /biologique sous traitement

Critère :

• blastes < 15%
• blastes + myéloblastes < 30%
• basophile < 20%
• plaquettes > 100G/L

Question 25

Scores pronostiques calculés en fonction de quels critères ?

Answer 25

``` Age Taille de la rate Numération plaquettaire Basophiles sanguins Eosinophiles sanguins Blastes sanguins ```

Question 26

Anomalies cytogénétiques additionnelles retrouvées chez 80% des patients en phase accélérée et phase blastique

Answer 26

Trisomie 8 Trisomie 19 Isochromosome 17q Duplication du chromosome Ph…

Question 27

Caractéristiques phase accélérée LMC

Answer 27

Dans moins de 10% des cas Passage rapide en phase blastique en absence de ttt en 3 à 9mois Accélération de l’hyperleucocytose, dégradation clinique, majoration du contingent blastique Critères cliniques : sueurs nocturnes, perte de poids, douleurs osseuses, réapparition de la splénomégalie qui devient réfractaire au traitement Critères biologiques : 1 seul suffit parmi : - Blastes sanguins ou médullaires entre 10 et 19% - Basophiles sanguins >20% - Thrombopénie persistante (<100G/l) sans réponse au ttt - Persistance ou majoration de la leucocytose et/ou de la splénomégalie sans réponse au ttt - Présence d’anomalies clonales « majeures » dans les cellules Ph+ : duplication du chromosome Ph, trisomie 8, isochromosome 17q, trisomie 19, anomalie 3q26

Question 28

Caractéristiques phase blastique LMC

Answer 28

Risque abaissé à 1 à 2% par an depuis l’arrivée des inhibiteurs de tyrosine kinase Evolution inéluctable, de mauvais pronostic. Transformation en LAM dans 70% des cas et en LAL dans 30% des cas -> réaliser la cytochimie et l’immunophénotypage des blastes Tableau clinique d’une LA : AEG, syndrome tumoral (splénomégalie, adénomégalie), parfois localisations extramédullaires, signes d’insuffisance médullaire (anémie, hémorragie, infection) Insuffisance médullaire sur la biologie : anémie et thrombopénie MYELOGRAMME INDISPENSABLE Critère biologique : 1 seul suffit : - Blastes sanguins ou médullaires >20% - Prolifération blastique extramédullaire - Présence de grands amas de blastes à la biopsie ostéo-médullaire - Recherche d’anomalies cytogénétiques additionnelles

Question 29

Complications LMC

Answer 29

Thromboses artérielles et/ou veineuses Hémorragies : par anomalies quantitatives et qualitatives des plaquettes Infarctus splénique Hyperuricémie : crise de goutte, colique néphrétique Complications des ttt

Question 30

Facteurs de mauvais pronostic d’une LMC

Answer 30

Grand âge Volumineuse splénomégalie Forte leucocytose initiale Eosinophilie et basophilie initiales importantes Thrombopénie et thrombocytose Anémie Myéloblastes et myélocytes > 20% Anomalies caryotypiques surajoutées au chromosome Phi Mauvaise réponse au ttt

Question 31

Différentes stratégie thérapeutiques LMC

Answer 31

ITK Traitement de référence en phase chronique Stabilisation de la protéine BCR-ABL sous forme inactive par occupation de la poche de liaison à l’ATP ITK 1ère génération : Imatinib ITK 2ème génération : Nilotinib (efficacité supérieure à l’Imatinib), Dasatinib (efficacité supérieure à l’Imatinib ITK 2ème génération : Bosutinib, Ponatinib (seul efficace sur les mutations T315I) Arrêt possible dans un cadre protocolaire chez des patients avec un transcrit indétectable pdt au moins 2ans -> suivi moléculaire étroit Effet synergique des ITK avec l’IFNα-pégylé HYDROXYUREE En courte période pour diminuer rapidement la leucocytose avant l’initiation du traitement par ITK ALLOGREFFE DE CSH Pour patients intolérants ou résistants aux ITK, indiquée en cas de crise blastique après chimiothérapie intensive (pour sujets jeunes, HLA compatible) AUTOGREFFE DE CELLULES SOUCHES SANGUINES Si allogreffe est impossible INTERFERON PEGYLE Possible dans la grossesse, effet réducteur sur le nombre de cellules chromosome Phi

Question 32

EI Imatinib

Answer 32

Toxicité hématologique (leucopénie, anémie, thrombopénie), digestive (NV, diarrhée), musculaire (crampes), œdèmes et HS -> Surveillance de l’hémogramme tous les 15j pdt 3 mois

Question 33

Nilotinib

Answer 33

Augmentation du risque CV (augmentation cholestérol, et de la glycémie) Augmentation de l’allongement du QT

Question 34

Dasatinib

Answer 34

Troubles digestifs, (diarrhées, vomissements), épanchement pleural, rétention hydrique, HTA pulmonaire

Question 35

Réponse hématologique complète sous TTT par ITK

Answer 35

Normalisation de la numération globulaire formule leucocytaire sans blastes ni promyélocytes, et avec moins de 5% de myélocytes + métamyélocytes Absence de signes d’atteintes extramédullaires

Question 36

Réponse cytologique complète sous TTT par ITK

Answer 36

Absence (0% de réponse complète) ou diminution de métaphases Ph+ (réponse partielle : 1-35%) dans la moelle osseuse

Question 37

Réponse moléculaire complète sous TTT par ITK

Answer 37

Evaluée grâce à la technique PCR permettant de quantifier le gène BCR-ABL. Se définit par des pourcentages de ratio BCR-ABL/ABL < 0.01 ou < 0.0032%.

Question 38

Réponse optimale aux ITK de 1ère ligne

Answer 38

A 3mois du ttt : réponse cytogénétique majeure (mitoses Ph+ <35%) et/ou taux de transcrit normalisé <10% A 6mois de ttt : réponse cytogénétique complète (0% de mitoses Ph+) et/ou taux de transcrit normalisé <1% A 12mois de ttt ou à tout moment : maladie résiduelle moléculaire <0.1%

Question 39

A quoi est liée la résistance aux ITK

Answer 39

A la pharmacocinétique du médicament A la modification quantitative de la cible oncogénique A la modification qualitative de la cible oncogénique A d'autres facteurs