LMC Flashcards

1
Q

Quelle est la définition de la LMC?

A

Syndrome myéloprolifératif : hémopathie chronique caractérisée par une prolifération de la lignée granuleuse sans hiatus de maturation. Liée à une anomalie clonale de la cellule souche hématopoïétique multipotente

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2
Q

Quelles sont les anomalies retrouvées à l’hémogramme, dans le cadre d’une LMC?

A

Hyperleucocytose avec myélémie sans hiatus de maturation, thrombocytose fréquente (rarement thrombopénie) et anémie normochrome normocytaire arégénérative

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3
Q

Le myélogramme est-il utile au diagnostic de LMC?

A

Il est indispensable au diagnostic et le confirme : hyperplasie granuleuse et augmentation des mégacaryocytes

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4
Q

Quels examens sur la moelle permettent de poser le diagnostic de LMC?

A

Caryotype (recherche du chromosome Philadelphie) et recherche par RT-PCR du transcrit de fusion Bcr-Abl par biologie moléculaire

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5
Q

Qu’est-ce que le chromosome Philadelphie?

A

Translocation de l’oncogène abl (chromosome 9) sur la région bcr (chromosome 22)

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6
Q

Quelle est la conséquence, dans la LMC, de la translocation (9;22)?

A

ARNm chimérique à l’origine de la synthèse d’une tyrosine-kinase activatrice de la prolifération cellulaire. Le transcrit Bcr-Abl est aussi à l’origine de l’accutisation des LMC

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7
Q

Quelle est l’évolution sans traitement d’une LMC?

A

Phase chronique (3-4 ans), accélération avec AEG (1-2 ans), accutisation (survie de 6 à 8 mois)

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8
Q

Quel est le traitement de première ligne de la LMC?

A

Utilisation d’inhibiteurs de tyrosine-kinase : imatinib, dasatinib, nilotinib. Efficacité par compétition avec l’ATP au niveau de la tyrosine-kinase

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9
Q

Quels sont les traitements de seconde ligne de la LMC?

A

Hydroxyurée, Interféron alpha + Aracytine, greffe de moelle allogénique (seul traitement curatif)

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10
Q

Quelle est la surveillance de l’efficacité d’un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase?

A

Tous les trois mois, quantification par qPCR de l’ARNm Bcr-Abl

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11
Q

Quel est le traitement adjuvant au traitement de fond de la LMC?

A

Anti-hyeruricémiant

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12
Q

Définition Gène de fusion BCR-ABL1

A

Translocation (9 ;22) (q34 ;q11)

Nouveau gène BCR-ABL fonctionnel -> trancrits en ARNm et traduit en protéine (BRC-ABL) de MM 210kDa

Activité tyrosine-kinase activée en permanence :

  • Alteration de l’adhésion des cellules au stroma de la moelle : myélémie
  • Prolifération cellulaire
  • Résistance à l’apoptose
  • Instabilité génomique

Il existe plusieurs réarrangements en fonction du point de cassure de l’ADN : protéines de plusieurs MM

Chromosome Phi non spécifique de la LMC : également dans les LAL de l’adulte et de l’enfant (mauvais pronostic) et dans de rares cas de LAM

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13
Q

Facteurs favorisants

A

Radiations ionisantes, benzène

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14
Q

Les 4 syndromes pyéloprolifératifs

A

LMC

Thrombopénie essentielle

Maladie de Vaquez (polyglobulie essentielle)

Splénomégalie myéloïde

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15
Q

Signes cliniques de la LMC

A

Découverte parfois fortuite : hyperleucocytose et myélémie sur NFS systémique

Diagnostic en phase chronique avec état général encore conservé

Syndrome tumoral : Splénomégalie isolée, volume variable, pesanteur de l’hypochondre gauche.

Aucune adénopathie

Crise de goutte

Asthénie et signes généraux possibles : pertes de poids, sueurs nocturnes

Rarement, complications révélatrices : hémorragies/thromboses, infarctus osseux, rupture splénique…

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16
Q

De quel examen est constitué le diagnostic biologique de la LMC ?

A

Hémogramme

Myélogramme (non indispensable pour le diagnostic mais indispensable pour connaitre la phase de la maladie)

Biopsie ostéo-médullaire (rarement réalisée) mais non utile au diagnostic

Frottis

Cytogénétique : caryotype médullaire et FISH

Biologie moléculaire

17
Q

Hémogramme de la LMC

A

Hyperleucocytose franche : 100G/l (médiane) parfois >1000G/l : prédominance sur les neutrophiles (polynucléose neutrophile), parfois discrète sur les éosinophiles et les basophiles (basophilie, discrète éosinophilie)

Myélémie importante (myélocytes et métamyélocytes neutrophiles et quelques promyélocytes)

Blastose <2%

Aucune dysgranulopoïèse

Anémie modérée inconstante normochrome normocytaire arégénérative (par insuffisance médullaire +/- hypersplénisme).

Parfois pas d’anémie

Numération plaquettaire normale ou augmentée

Hyperuricémie et hyperuraturie

Vitamine B12 augmentée

Lysozyme sérique et urinaire peut être élevé

18
Q

Myélogramme de la LMC

A

Moelle hypercellulaire avec hyperplasie granulocytaire neutrophile

Conservation de la pyramide de maturation

Absence d’anomalie cytologique notable

Absence d’excès de blastes : <5%

Excès de basophiles et d’éosinophiles

Mégacaryocytes nombreux : taille réduite et à noyau rond

Histiocytes d’aspect bleu de mer (macrophage du tissu conjonctif)

19
Q

Frottis de la LMC

A

Parfois dacryocytes si volumineuse spénomégalie

20
Q

Cytogénétique

A

Caryotype médullaire :

Méthode de référence pour détecter le chromosome Philadelphie -> observation d’anomalies additionnelles et permet d’apprécier l’évolution clonale

FISH :

Permet la détecter des fusions BCR-ABL1 non vues au caryotype ou en cas d’échec du caryotype : impossible d’observer les anomalies additionnelles

21
Q

Translocation LMC

A

Translocation t(9 ; 22)(q34 ; q11) acquise et clonale retrouvée dans 95% des cas

Translocation réciproque et équilibrée entre les bras longs de chromosomes 9 et 22 et fusion des gènes ABL1 et BCR : généralement la seule anomalie cytogénétique au diagnostic en phase chronique

Chromosome 9 : gène ABL
Chromosome 22 : gene BCR

Chromosome Philadelphie : chromosome 22 raccourci

22
Q

Biologie moléculaire LMC

A

: présence constante du transcrit de fusion BCR-ABL1 et du gène hybride bcr-abl

23
Q

Diagnostic différentiel LMC

A

Autre SMD (myélofibrose idiopathique)

Métastases médullaires de cancers solides

Régénération médullaire

Réactions leucémoïdes : infections, Sd inflammatoire massif, cancer du poumon

24
Q

Caréctéristiques phase chronique

A

Survie médiane 35-65 mois sans traitement -> durée moyenne de 4ans

Etat général conservé, complications possibles, normalisation clinique /biologique sous traitement

Critère :

  • blastes < 15%
  • blastes + myéloblastes < 30%
  • basophile < 20%
  • plaquettes > 100G/L
25
Q

Scores pronostiques calculés en fonction de quels critères ?

A
Age
Taille de la rate 
Numération plaquettaire
Basophiles sanguins
Eosinophiles sanguins
Blastes sanguins
26
Q

Anomalies cytogénétiques additionnelles retrouvées chez 80% des patients en phase accélérée et phase blastique

A

Trisomie 8
Trisomie 19
Isochromosome 17q
Duplication du chromosome Ph…

27
Q

Caractéristiques phase accélérée LMC

A

Dans moins de 10% des cas

Passage rapide en phase blastique en absence de ttt en 3 à 9mois

Accélération de l’hyperleucocytose, dégradation clinique, majoration du contingent blastique

Critères cliniques : sueurs nocturnes, perte de poids, douleurs osseuses, réapparition de la splénomégalie qui devient réfractaire au traitement

Critères biologiques : 1 seul suffit parmi :

  • Blastes sanguins ou médullaires entre 10 et 19%
  • Basophiles sanguins >20%
  • Thrombopénie persistante (<100G/l) sans réponse au ttt
  • Persistance ou majoration de la leucocytose et/ou de la splénomégalie sans réponse au ttt
  • Présence d’anomalies clonales « majeures » dans les cellules Ph+ : duplication du chromosome Ph, trisomie 8, isochromosome 17q, trisomie 19, anomalie 3q26
28
Q

Caractéristiques phase blastique LMC

A

Risque abaissé à 1 à 2% par an depuis l’arrivée des inhibiteurs de tyrosine kinase

Evolution inéluctable, de mauvais pronostic.

Transformation en LAM dans 70% des cas et en LAL dans 30% des cas -> réaliser la cytochimie et l’immunophénotypage des blastes

Tableau clinique d’une LA : AEG, syndrome tumoral (splénomégalie, adénomégalie), parfois localisations extramédullaires, signes d’insuffisance médullaire (anémie, hémorragie, infection)

Insuffisance médullaire sur la biologie : anémie et thrombopénie

MYELOGRAMME INDISPENSABLE

Critère biologique : 1 seul suffit :

  • Blastes sanguins ou médullaires >20%
  • Prolifération blastique extramédullaire
  • Présence de grands amas de blastes à la biopsie ostéo-médullaire
  • Recherche d’anomalies cytogénétiques additionnelles
29
Q

Complications LMC

A

Thromboses artérielles et/ou veineuses

Hémorragies : par anomalies quantitatives et qualitatives des plaquettes

Infarctus splénique

Hyperuricémie : crise de goutte, colique néphrétique

Complications des ttt

30
Q

Facteurs de mauvais pronostic d’une LMC

A

Grand âge

Volumineuse splénomégalie
Forte leucocytose initiale

Eosinophilie et basophilie initiales importantes

Thrombopénie et thrombocytose

Anémie

Myéloblastes et myélocytes > 20%

Anomalies caryotypiques surajoutées au chromosome Phi

Mauvaise réponse au ttt

31
Q

Différentes stratégie thérapeutiques LMC

A

ITK

Traitement de référence en phase chronique

Stabilisation de la protéine BCR-ABL sous forme inactive par occupation de la poche de liaison à l’ATP

ITK 1ère génération : Imatinib
ITK 2ème génération : Nilotinib (efficacité supérieure à l’Imatinib), Dasatinib (efficacité supérieure à l’Imatinib
ITK 2ème génération : Bosutinib, Ponatinib (seul efficace sur les mutations T315I)

Arrêt possible dans un cadre protocolaire chez des patients avec un transcrit indétectable pdt au moins 2ans -> suivi moléculaire étroit

Effet synergique des ITK avec l’IFNα-pégylé

HYDROXYUREE

En courte période pour diminuer rapidement la leucocytose avant l’initiation du traitement par ITK

ALLOGREFFE DE CSH

Pour patients intolérants ou résistants aux ITK, indiquée en cas de crise blastique après chimiothérapie intensive (pour sujets jeunes, HLA compatible)

AUTOGREFFE DE CELLULES SOUCHES SANGUINES

Si allogreffe est impossible

INTERFERON PEGYLE

Possible dans la grossesse, effet réducteur sur le nombre de cellules chromosome Phi

32
Q

EI Imatinib

A

Toxicité hématologique (leucopénie, anémie, thrombopénie), digestive (NV, diarrhée), musculaire (crampes), œdèmes et HS

-> Surveillance de l’hémogramme tous les 15j pdt 3 mois

33
Q

Nilotinib

A

Augmentation du risque CV (augmentation cholestérol, et de la glycémie)

Augmentation de l’allongement du QT

34
Q

Dasatinib

A

Troubles digestifs, (diarrhées, vomissements), épanchement pleural, rétention hydrique, HTA pulmonaire

35
Q

Réponse hématologique complète sous TTT par ITK

A

Normalisation de la numération globulaire

formule leucocytaire sans blastes ni promyélocytes, et avec moins de 5% de myélocytes + métamyélocytes

Absence de signes d’atteintes extramédullaires

36
Q

Réponse cytologique complète sous TTT par ITK

A

Absence (0% de réponse complète) ou diminution de métaphases Ph+ (réponse partielle : 1-35%) dans la moelle osseuse

37
Q

Réponse moléculaire complète sous TTT par ITK

A

Evaluée grâce à la technique PCR permettant de quantifier le gène BCR-ABL.

Se définit par des pourcentages de ratio BCR-ABL/ABL < 0.01 ou < 0.0032%.

38
Q

Réponse optimale aux ITK de 1ère ligne

A

A 3mois du ttt : réponse cytogénétique majeure (mitoses Ph+ <35%) et/ou taux de transcrit normalisé <10%

A 6mois de ttt : réponse cytogénétique complète (0% de mitoses Ph+) et/ou taux de transcrit normalisé <1%

A 12mois de ttt ou à tout moment : maladie résiduelle moléculaire <0.1%

39
Q

A quoi est liée la résistance aux ITK

A

A la pharmacocinétique du médicament

A la modification quantitative de la cible oncogénique

A la modification qualitative de la cible oncogénique

A d’autres facteurs