LMC Flashcards
Quelle est la définition de la LMC?
Syndrome myéloprolifératif : hémopathie chronique caractérisée par une prolifération de la lignée granuleuse sans hiatus de maturation. Liée à une anomalie clonale de la cellule souche hématopoïétique multipotente
Quelles sont les anomalies retrouvées à l’hémogramme, dans le cadre d’une LMC?
Hyperleucocytose avec myélémie sans hiatus de maturation, thrombocytose fréquente (rarement thrombopénie) et anémie normochrome normocytaire arégénérative
Le myélogramme est-il utile au diagnostic de LMC?
Il est indispensable au diagnostic et le confirme : hyperplasie granuleuse et augmentation des mégacaryocytes
Quels examens sur la moelle permettent de poser le diagnostic de LMC?
Caryotype (recherche du chromosome Philadelphie) et recherche par RT-PCR du transcrit de fusion Bcr-Abl par biologie moléculaire
Qu’est-ce que le chromosome Philadelphie?
Translocation de l’oncogène abl (chromosome 9) sur la région bcr (chromosome 22)
Quelle est la conséquence, dans la LMC, de la translocation (9;22)?
ARNm chimérique à l’origine de la synthèse d’une tyrosine-kinase activatrice de la prolifération cellulaire. Le transcrit Bcr-Abl est aussi à l’origine de l’accutisation des LMC
Quelle est l’évolution sans traitement d’une LMC?
Phase chronique (3-4 ans), accélération avec AEG (1-2 ans), accutisation (survie de 6 à 8 mois)
Quel est le traitement de première ligne de la LMC?
Utilisation d’inhibiteurs de tyrosine-kinase : imatinib, dasatinib, nilotinib. Efficacité par compétition avec l’ATP au niveau de la tyrosine-kinase
Quels sont les traitements de seconde ligne de la LMC?
Hydroxyurée, Interféron alpha + Aracytine, greffe de moelle allogénique (seul traitement curatif)
Quelle est la surveillance de l’efficacité d’un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase?
Tous les trois mois, quantification par qPCR de l’ARNm Bcr-Abl
Quel est le traitement adjuvant au traitement de fond de la LMC?
Anti-hyeruricémiant
Définition Gène de fusion BCR-ABL1
Translocation (9 ;22) (q34 ;q11)
Nouveau gène BCR-ABL fonctionnel -> trancrits en ARNm et traduit en protéine (BRC-ABL) de MM 210kDa
Activité tyrosine-kinase activée en permanence :
- Alteration de l’adhésion des cellules au stroma de la moelle : myélémie
- Prolifération cellulaire
- Résistance à l’apoptose
- Instabilité génomique
Il existe plusieurs réarrangements en fonction du point de cassure de l’ADN : protéines de plusieurs MM
Chromosome Phi non spécifique de la LMC : également dans les LAL de l’adulte et de l’enfant (mauvais pronostic) et dans de rares cas de LAM
Facteurs favorisants
Radiations ionisantes, benzène
Les 4 syndromes pyéloprolifératifs
LMC
Thrombopénie essentielle
Maladie de Vaquez (polyglobulie essentielle)
Splénomégalie myéloïde
Signes cliniques de la LMC
Découverte parfois fortuite : hyperleucocytose et myélémie sur NFS systémique
Diagnostic en phase chronique avec état général encore conservé
Syndrome tumoral : Splénomégalie isolée, volume variable, pesanteur de l’hypochondre gauche.
Aucune adénopathie
Crise de goutte
Asthénie et signes généraux possibles : pertes de poids, sueurs nocturnes
Rarement, complications révélatrices : hémorragies/thromboses, infarctus osseux, rupture splénique…
De quel examen est constitué le diagnostic biologique de la LMC ?
Hémogramme
Myélogramme (non indispensable pour le diagnostic mais indispensable pour connaitre la phase de la maladie)
Biopsie ostéo-médullaire (rarement réalisée) mais non utile au diagnostic
Frottis
Cytogénétique : caryotype médullaire et FISH
Biologie moléculaire
Hémogramme de la LMC
Hyperleucocytose franche : 100G/l (médiane) parfois >1000G/l : prédominance sur les neutrophiles (polynucléose neutrophile), parfois discrète sur les éosinophiles et les basophiles (basophilie, discrète éosinophilie)
Myélémie importante (myélocytes et métamyélocytes neutrophiles et quelques promyélocytes)
Blastose <2%
Aucune dysgranulopoïèse
Anémie modérée inconstante normochrome normocytaire arégénérative (par insuffisance médullaire +/- hypersplénisme).
Parfois pas d’anémie
Numération plaquettaire normale ou augmentée
Hyperuricémie et hyperuraturie
Vitamine B12 augmentée
Lysozyme sérique et urinaire peut être élevé
Myélogramme de la LMC
Moelle hypercellulaire avec hyperplasie granulocytaire neutrophile
Conservation de la pyramide de maturation
Absence d’anomalie cytologique notable
Absence d’excès de blastes : <5%
Excès de basophiles et d’éosinophiles
Mégacaryocytes nombreux : taille réduite et à noyau rond
Histiocytes d’aspect bleu de mer (macrophage du tissu conjonctif)
Frottis de la LMC
Parfois dacryocytes si volumineuse spénomégalie
Cytogénétique
Caryotype médullaire :
Méthode de référence pour détecter le chromosome Philadelphie -> observation d’anomalies additionnelles et permet d’apprécier l’évolution clonale
FISH :
Permet la détecter des fusions BCR-ABL1 non vues au caryotype ou en cas d’échec du caryotype : impossible d’observer les anomalies additionnelles
Translocation LMC
Translocation t(9 ; 22)(q34 ; q11) acquise et clonale retrouvée dans 95% des cas
Translocation réciproque et équilibrée entre les bras longs de chromosomes 9 et 22 et fusion des gènes ABL1 et BCR : généralement la seule anomalie cytogénétique au diagnostic en phase chronique
Chromosome 9 : gène ABL
Chromosome 22 : gene BCR
Chromosome Philadelphie : chromosome 22 raccourci
Biologie moléculaire LMC
: présence constante du transcrit de fusion BCR-ABL1 et du gène hybride bcr-abl
Diagnostic différentiel LMC
Autre SMD (myélofibrose idiopathique)
Métastases médullaires de cancers solides
Régénération médullaire
Réactions leucémoïdes : infections, Sd inflammatoire massif, cancer du poumon
Caréctéristiques phase chronique
Survie médiane 35-65 mois sans traitement -> durée moyenne de 4ans
Etat général conservé, complications possibles, normalisation clinique /biologique sous traitement
Critère :
- blastes < 15%
- blastes + myéloblastes < 30%
- basophile < 20%
- plaquettes > 100G/L
Scores pronostiques calculés en fonction de quels critères ?
Age Taille de la rate Numération plaquettaire Basophiles sanguins Eosinophiles sanguins Blastes sanguins
Anomalies cytogénétiques additionnelles retrouvées chez 80% des patients en phase accélérée et phase blastique
Trisomie 8
Trisomie 19
Isochromosome 17q
Duplication du chromosome Ph…
Caractéristiques phase accélérée LMC
Dans moins de 10% des cas
Passage rapide en phase blastique en absence de ttt en 3 à 9mois
Accélération de l’hyperleucocytose, dégradation clinique, majoration du contingent blastique
Critères cliniques : sueurs nocturnes, perte de poids, douleurs osseuses, réapparition de la splénomégalie qui devient réfractaire au traitement
Critères biologiques : 1 seul suffit parmi :
- Blastes sanguins ou médullaires entre 10 et 19%
- Basophiles sanguins >20%
- Thrombopénie persistante (<100G/l) sans réponse au ttt
- Persistance ou majoration de la leucocytose et/ou de la splénomégalie sans réponse au ttt
- Présence d’anomalies clonales « majeures » dans les cellules Ph+ : duplication du chromosome Ph, trisomie 8, isochromosome 17q, trisomie 19, anomalie 3q26
Caractéristiques phase blastique LMC
Risque abaissé à 1 à 2% par an depuis l’arrivée des inhibiteurs de tyrosine kinase
Evolution inéluctable, de mauvais pronostic.
Transformation en LAM dans 70% des cas et en LAL dans 30% des cas -> réaliser la cytochimie et l’immunophénotypage des blastes
Tableau clinique d’une LA : AEG, syndrome tumoral (splénomégalie, adénomégalie), parfois localisations extramédullaires, signes d’insuffisance médullaire (anémie, hémorragie, infection)
Insuffisance médullaire sur la biologie : anémie et thrombopénie
MYELOGRAMME INDISPENSABLE
Critère biologique : 1 seul suffit :
- Blastes sanguins ou médullaires >20%
- Prolifération blastique extramédullaire
- Présence de grands amas de blastes à la biopsie ostéo-médullaire
- Recherche d’anomalies cytogénétiques additionnelles
Complications LMC
Thromboses artérielles et/ou veineuses
Hémorragies : par anomalies quantitatives et qualitatives des plaquettes
Infarctus splénique
Hyperuricémie : crise de goutte, colique néphrétique
Complications des ttt
Facteurs de mauvais pronostic d’une LMC
Grand âge
Volumineuse splénomégalie
Forte leucocytose initiale
Eosinophilie et basophilie initiales importantes
Thrombopénie et thrombocytose
Anémie
Myéloblastes et myélocytes > 20%
Anomalies caryotypiques surajoutées au chromosome Phi
Mauvaise réponse au ttt
Différentes stratégie thérapeutiques LMC
ITK
Traitement de référence en phase chronique
Stabilisation de la protéine BCR-ABL sous forme inactive par occupation de la poche de liaison à l’ATP
ITK 1ère génération : Imatinib
ITK 2ème génération : Nilotinib (efficacité supérieure à l’Imatinib), Dasatinib (efficacité supérieure à l’Imatinib
ITK 2ème génération : Bosutinib, Ponatinib (seul efficace sur les mutations T315I)
Arrêt possible dans un cadre protocolaire chez des patients avec un transcrit indétectable pdt au moins 2ans -> suivi moléculaire étroit
Effet synergique des ITK avec l’IFNα-pégylé
HYDROXYUREE
En courte période pour diminuer rapidement la leucocytose avant l’initiation du traitement par ITK
ALLOGREFFE DE CSH
Pour patients intolérants ou résistants aux ITK, indiquée en cas de crise blastique après chimiothérapie intensive (pour sujets jeunes, HLA compatible)
AUTOGREFFE DE CELLULES SOUCHES SANGUINES
Si allogreffe est impossible
INTERFERON PEGYLE
Possible dans la grossesse, effet réducteur sur le nombre de cellules chromosome Phi
EI Imatinib
Toxicité hématologique (leucopénie, anémie, thrombopénie), digestive (NV, diarrhée), musculaire (crampes), œdèmes et HS
-> Surveillance de l’hémogramme tous les 15j pdt 3 mois
Nilotinib
Augmentation du risque CV (augmentation cholestérol, et de la glycémie)
Augmentation de l’allongement du QT
Dasatinib
Troubles digestifs, (diarrhées, vomissements), épanchement pleural, rétention hydrique, HTA pulmonaire
Réponse hématologique complète sous TTT par ITK
Normalisation de la numération globulaire
formule leucocytaire sans blastes ni promyélocytes, et avec moins de 5% de myélocytes + métamyélocytes
Absence de signes d’atteintes extramédullaires
Réponse cytologique complète sous TTT par ITK
Absence (0% de réponse complète) ou diminution de métaphases Ph+ (réponse partielle : 1-35%) dans la moelle osseuse
Réponse moléculaire complète sous TTT par ITK
Evaluée grâce à la technique PCR permettant de quantifier le gène BCR-ABL.
Se définit par des pourcentages de ratio BCR-ABL/ABL < 0.01 ou < 0.0032%.
Réponse optimale aux ITK de 1ère ligne
A 3mois du ttt : réponse cytogénétique majeure (mitoses Ph+ <35%) et/ou taux de transcrit normalisé <10%
A 6mois de ttt : réponse cytogénétique complète (0% de mitoses Ph+) et/ou taux de transcrit normalisé <1%
A 12mois de ttt ou à tout moment : maladie résiduelle moléculaire <0.1%
A quoi est liée la résistance aux ITK
A la pharmacocinétique du médicament
A la modification quantitative de la cible oncogénique
A la modification qualitative de la cible oncogénique
A d’autres facteurs
