Pharmacologie 2 Flashcards
Par quoi est influencée la distribution (3) ?
Débit sanguin et vascularisation
Capacité du Rx à traverser les membranes
Vitesse de diffusion
La distribution est plus rapide dans les organes à débits sanguins élevés/faibles.
élevés
Par quoi est la distribution est-elle influencée lorsque la diffusion n’est pas un facteur limitant ?
La vascularisation
La capacité du Rx à traverser les membranes et la vitesse de diffusion sont influencés par 3 éléments. Quels sont-ils?
Caractéristiques physioco-chimiques
Capillaires
Liaison protéique
Quels sont les éléments ayant un impact sur les caractéristiques physico-chimiques du Rx?
- Dimension moléculaire
- Degré d’ionisation
- Liposolubilité
+++ Gaz et petites molécules liposolubles
++ Molécules liposolubles
+ Molécules hydrosolubles
Gradient de pression entre le sang et le milieu interstitiel
Quelles sont les deux passages possibles dans les capillaires ?
Passage transcellulaire
Passage paracellulaire
Quels sont les deux moyens du passage transcellulaire ?
- Diffusion
- Transcytose (endocytose + exocytose)
Quels sont les deux moyens du passage paracellulaire ?
- Jonction cellulaire et fente intercellulaire
- Pore ou fenestration
QSJ ?
- Tissu endothélial continu
- Membrane basale complète
- Jonction serrée
- Espace (fente) intercellulaire
Capillaire continu
Où retrouve-t-on les capillaires continus ?
Muscles squelettiques, tissu conjonctif, poumons, peau, cœur
Quelles substances peuvent emprunter les capillaires continus ?
Perméable aux substances liposolubles (O2, CO2, lipides) et solutés hydrosolubles de petites tailles (eau, ions, glucose, acides aminés, urée)
QSJ ?
- Tissu endothélial continu -Membrane basale complète
- Jonction très serrée: circonscrit entièrement les cellules endothéliales
- Pas d’espace intercellulaire
- Présence d’astrocytes et de leurs prolongements sur membrane basale
Capillaire continu :
Capillaire de l’encéphale vers barrière hémato-encéphalique
QSJ ?
- Tissu endothélial continu
- Membrane basale complète - Jonction serrée
- Fente intercellulaire
- Présence de pores ou fenestrations a/n cellules endothéliales
Capillaire fenestré
QSJ ?
- Plus larges et plus sinueux que les autres capillaires
- Grande lumière irrégulière et trouée
- Membrane basale absente ou incomplète
- Moins de jonctions serrées
- Fentes intercellulaires très larges
Sinusoide ou capillaire discontinu
V OU F : il est facile pour une molécule provenant de la circulation d’atteindre le fluide interstitiel cérébral.
FAUX, difficile
V OU F : les capillaires fenestrés sont plus perméables aux liquides et solutés que les capillaires continus.
VRAI
Où retrouve-t-on les capillaires fenestrés ?
Là où se produit une absorption capillaire importante ou la formation de filtrat (reins, villosités de intestin grêle, plexus choroïdes des ventricules cérébraux, certaines glandes endocrines).
Où retrouve-t-on les capillaires sinusoides ou discontinus?
Foie, tissu lymphoïde (rate), moelle osseuse et certaines glandes endocrines
Quelles molécules peuvent emprunter les capillaires sinusoides ?
Les grosses molécules et cellules sanguines peuvent passer du sang aux tissus environnants et vice versa.
Quelle fraction du Rx peut diffuser au travers des membranes biologiques ?
La fraction libre du Rx
La liaision du Rx à une protéine plasmatique contribue à la réduction de la vitesse de distribution et la qté de Rx aux sites d’action. Par conséquent, cette liaison influence : (3)
- le délai d’entrée en action du Rx (augmenté)
- l’intensité de la réponse pharmacologique ( diminuée)
- la durée d’action du Rx ( augmentée)
Qu’est-ce que le concept de réservoir du Rx ?
À mesure que la fraction libre quitte la circulation, le complexe se dissocie et libère le Rx, lequel est disponible pour diffusion. Le complexe Rx-protéine fait effet de réservoir de Rx Þ prolonge la durée d’action du Rx par libération continue.
Quelle est la protéine plasmatique principale ?
Albumine
Avec quoi se lie préférablement :
l’albumine
Alpha-1-glycoprotéine acide
Lipoprotéines
Albumine :
Préférablement les Rx acides faibles
Peut se lier avec les Rx bases faibles
Alpha-1-glycoprotéine acide : médicaments bases faibles
Lipoprotéines : médicaments bases faibles
Quels sont les 4 facteurs qui déterminent la fraction du Rx lié aux protéines plasmatiques ?
Affinité
Saturabilité des sites de liaison
Modifications (augmentation ou diminution) des protéines plasmatiques
Possibilité d’interaction.
QSJ ? Propension d’un Rx à se lier à une protéine plasmatique.
Affinité
QSJ ? Doses élevées
Saturabilité des sites de liaison
QSJ ? Une variation de la concentration de protéines plasmatiques affecte l’équilibre entre la fraction de Rx libre et lié.
Modifications ( augmentation ou diminution ) des protéines plasmatiques:
QSJ ? La présence d’un autre Rx peut entraîner une compétition entre les Rx pour les sites de liaison. Ceci entraîne des variations au niveau de la fraction libre. Cette interaction médicamenteuse peut avoir de graves conséquences (durée, intensité, effets indésirables, effets toxiques)
Possibilité d’interaction
Quels sont les deux effets d’une accumulation tissulaire ?
(1) Diminution de la fraction libre du Rx qui atteint son site d’action
(2) surestimer le volume de distribution du Rx.
Est-ce facile de quantifier les concentrations tissulaires ?
Non, seul le secteur plasmatique est facilement accessible.
Quel est le nom de ce phénomène ?
Volume de liquide corporel dans lequel un Rx semble être dissous à l’équilibre.
Volume apparent de distribution
Le Vd est une mesure directe de _________,
Mesure directe de l’importance de la distribution des rx.
Vd varie d’un Rx à l’autre en fonction de ______
Propriétés physico-chimiques.
Plus la distribution d’un Rx est grande, plus ______ sera sa concentration au site d’action.
Plus la distribution d’un Rx est grande, plus petite sera sa concentration au site d’action.
- Un Rx incapable de traverser les capillaires aura un Vd égal au ______.
- Un Rx capable de traverser les capillaires, mais non les membranes cellulaires aura un Vd égal à celui du liquide ________ et du _______
- Un Rx pouvant traverser toutes les membranes biologiques aura un Vd égal au contenu total en ______.
- Un Rx incapable de traverser les capillaires aura un Vd égal au plasma.
- Un Rx capable de traverser les capillaires, mais non les membranes cellulaires aura un Vd égal à celui du liquide interstitiel et du plasma.
- Un Rx pouvant traverser toutes les membranes biologiques aura un Vd égal au contenu total en eau.
Quel est l’objectif de la biotransformation?
faciliter l’élimination en transformant les molécules lipophiles introduites dans l’organisme en métabolites hydrosolubles
Quel est le principal site de biotransformation?
Le foie
Quels sont les deux rôles de la biotransformation ?
Responsable de l’extinction de l’activité thérapeutique du Rx et de son élimination de l’organsime.
V OU F ; la biotransformation est synonyme de perte d’effet.
FAUX pas toujours
Dans quels cas la biotransformation est-elle un signe d’augmentation de l’effet?
- Toxique
- Plus longue durée d’effet
- Porteurs d’une activité thérapeutique semblable ou différente de la molécule mère
Quels sont les déterminants de la biotransformation ?
F Quantité d’enzyme, de substrat, et de cofacteur
F Affinité du substrat (ou cofacteur) pour l’enzyme
F Vitesse de dissociation du complexe enzyme-substrat
F Présence d’inhibiteurs ou d’inducteurs
Quelles sont les 4 catégories de rxn de biotransfomration?
– Réactions d’oxydation
– Réactions de réduction
– Réactions d’hydrolyse
– Réactions de conjugaison ou de synthèse
Quelles sont les rxn de la phase I ?
Oxydation, réduction, hydrolyse
Quelles sont les rxn de la phase II ?
Conjugaison
Quelle est la première étape de la biotransformation ?
Les réactions de phase I
V OU F : les métabolites sont éliminés après avoir subit la phase I.
FAUX, éliminés après la phase II
Qu’est-ce qu’une pro-drogue ?
Rx qui devient actif après avoir subi une biotransformation
Quels sont les intérêts d’une pro-drogue ? (4)
- absorption et distribution d’un Rx peu liposoluble
- durée d’action d’un Rx trop rapidement éliminé
- observance chez le patient (masquer le goût d’un Rx)
- promouvoir une libération plus ciblée du principe actif
Quelle rxn de la phase I est la plus imporatnte ?
Oxydation
Où s’effectuent les rxn d’oxydation ?
Elles s’effectuent dans de nombreux tissus, mais surtout au niveau du Foie
Quel est le système enzymatique catalysant les rxn d’oxydation?
Cytochromes P450
Où a lieu la rxn de réduction?
Flore bactérienne
Niveau hépatique
Quelles sont les enzymes spécifiques de la réduction ?
Catalysée par enzymes spécifiques dont la NADPH-cytochrome P450 réductase
QSJ ? voie métabolique banale ou mineure
hydrolyse
QSJ ? Rxn dans le foie, différents tissus et plasma
Hydrolyse
La rxn de conjugaison entre ______ et _____.
Une molécule médicamenteuse (ou métabolite de la phase I) et un groupement hydrophile.
La rxn de conjugaison est caralysée par _____ (enzyme).
Des transférases
V OU F : la conjugaison nécessite de l’ATP
VRAI
Quelle est la résultante finale sur les effets des Rx ?
–Inactivation du Rx
–Excrétion du Rx
Quelle est la plus fréquente des conjugaison?
La glucuroconjugaison
Où sont situées les enzymes microsomiales ?
Principalement localisées dans hépatocytes, a/n du réticulum endoplasmique et mitochondries.
Autres organes: poumons, reins et intestins
À quel type de molécules les enzymes microsomiales sont elles accessibles seulement ?
Les molécules liposolubles.
Quelles enzymes contribuent activement à l’inactivation des Rx pris par voie orale lors du premier passage hépatique et jouent un rôle majeur dans la plupart des réactions d’oxydation des Rx ?
Les enzymes microsomiales
Enzymes dans les microsomes hépatiques et impliqués dans la rxn d’oxydation pour plusieurs Rx ?
Cytochrome P-450
Quelle est la particularité avec le cytochrome P-450 ?
Ces oxydases sont inductibles et peuvent également être inhibées. Différents substrats peuvent induire ou inhiber des isoformes différentes.
La diminution de la vitesse de biotransformation de B conduit en une _________ de son activité.
La diminution de la vitesse de biotransformation de B conduit en une augmentation de son activité.
Quels sont les facteurs physico-chimiques influencant la biotransformation?
– Structure chimique du médicament
– Sa liposolubilité
– Concentration d’enzymes, substrats et cofacteurs
Quels sont les facteurs individuels influencant la biotransformation?
–Différences inter-individuelles d’ordre génétique (polymorphisme)
–Différences entre populations.
Ex.: les autochtones d’Amérique du Nord et d’Australie ont une activité ̄ de l’acétaldéhyde déshydrogénase ® difficulté à métaboliser l’alcool.
Quels sont les facteurs physiologiques ?
–L’âge (immaturité ou perte de performance des systèmes enzymatiques) –Malnutrition Þ réduction de la synthèse protéique
–L’irrigation sanguine du foie (apport en O2)
–Maladie hépatique (ex. cirrhose)
–Variation du pH plasmatique ou de la température corporelle
Quels sont les facteurs biochimiques ?
–Interaction médicamenteuse (compétition, inducteur, inhibiteur)
Quels sont les 4 effets d’une inhibition enzymatique du cytochrome P-450 ?
Diminution de l’activité enzymatique et diminution de la biotransformation
Augmentation de l’intensité de réponse
à cet autre Rx et/ou de sa durée d’action
Quels sont les 4 effets d’une induction enzymatique du cytochrome P-450 ?
Augmentation de l’activité enzymatique et augmentation de la biotransformation
Diminution de l’intensité des réponses de cet autre Rx et /ou de sa durée d’action
L’alcool en aigu induit une ______ enzymatique du cyto p-450 vs l’alcool en chronique induit une ______ du cyto p450.
L’alcool en aigu induit une inhibition enzymatique vs en chronique une induction enzymatique.
QSJ ?
– Modification de la structure chimique du Rx.
– Altération de l’activité du médicament afin de favoriser son excrétion.
Biotransformation
QSJ ? L’action d’un médicament peut aussi être terminée suite à une redistribution tissulaire. Le médicament est emmagasiné dans un site différent de celui où il agit. Ex: les graisses
La redistribution tissulaire
QSJ ? Processus par lequel une substance est éliminée de l’organisme ® mouvement
inverse à celui de l’absorption. L’excrétion peut avoir lieu sans modification chimique de la substance éliminée ou après que celle-ci ait subi une ou des modifications chimiques.
L’excrétion
Quelle est la principale voie d’excrétion des substances non volatiles et hydrosolubles produites ou acquises dont les Rx et leurs métabolites ?
Les reins
Quelle est la principale voie d’excrétion pour les molécules hydrosolubles ?
Foie (élimination biliaire)
QSJ ? Certains Rx ou leurs métabolites peuvent être sécrétés dans la bile et déversés dans les intestins. À partir de l’intestin, les substances peuvent être excrétées ou ré-absorbées dans le sang.
Cycle entéro-hépatique
Quelle est la voie d’excrétion pour les substances hydrosolubles ?
Tube digestif et élimination fécale
QSJ ? application en toxicologie judiciaire.
Alcool test
Voie d’élimination des substances volatiles.
Poumons
L’unité structurelle et fonctionnelle du rein
Néphron
Quels sont les 3 processus importants d’excrétion rénale ?
1-Filtration glomérulaire (capillaire glomérulaire Þ tubule)
2-Sécrétion tubulaire
(capillaire péritubulaire Þ urine tubulaire)
3-Réabsorption tubulaire
(urine tubulaire Þ capillaire péritubulaire)
QSJ ? première étape de formation de l’urine et d’excrétion des Rx dans l’urine.
Filtration glomérulaire
Quelle est la force qui détermine la vitesse de filtration glomérulaire ?
Gradient de pression
Cette vitesse de filtration glomérulaire dépend du débit sanguin rénale et de la concentration plasmatique du Rx ______
Cette vitesse dépend du débit sanguin rénale (1200 ml de sang/min®650 ml plasma/min) et de la concentration plasmatique du Rx non lié.
À quoi sert la sécrétion tubulaire ?
Permet aux Rx ayant échappé à la filtration glomérulaire d’être excrétés
Comment fonctionne la sécrétion tubulaire ?
Fonctionne par transport actif
Quel est le rôle de la réabsorption tubulaire ?
Permet aux Rx filtrés de retourner dans la circulation Þ Prolonge durée d’action.
Réabsorption tubulaire : Mouvement s’effectuant par diffusion ______ et dépend des propriétés physico- chimiques du Rx
Mouvement s’effectuant par diffusion passive et dépend des propriétés physico- chimiques du Rx
QSJ ?
Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps par les reins (ml/min)
Clairance rénale
Quelle est la mesure faite pour mesurer la compétence glomérulaire ?
La clairance rénale de la créatinine (métabolite endogène) est une mesure de la compétence glomérulaire (test utile en clinique).
QSJ ? Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps par le foie (ml/min)
Clairance hépatique
QSJ ? Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps par excrétion biliaire (ml/min).
Clairance biliaire
