Pharmacogénomique Flashcards
Si on donne la même dose d’un médicament x à une population atteinte de la même maladie, quelle diversité dans la réponse thérapeutique peut-on s’attendre à voir?
Les gens n’auront pas tous la même réaction.
1- Bénéfices sans toxicité
2- Bénéfices avec toxicité
3- Pas de bénéfices, sans toxicité
4- Pas de bénéfices, avec toxicité
De quoi dépend le risque d’une réaction indésirable à un médicament?
Des facteurs génétiques et de l’environnement.
L’environnement comprend : le médicament administré, la maladie, autres facteurs comme la nutrition, le mode de vie, l’âge, le sexe, interactions médicamenteuses…)= tt pas relié à la génétique
Décrivez la pharmacogénétique
C’est un lien entre la constitution génétique inviduelle et la réponse thérapeutique.
Relation entre les variations héréditaires et la variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments.
Lien entre génotype et phénotype.
Nommez 2 phénotype dans le métabolisme
Métaboliseurs lents
Métaboliseurs rapides
Expliquez le traitement individualisé fait grâce à la pharmacogénomique?
En connaissant les différents polymorphismes des individus au niveau génomique, on peut ajuster à la hausse ou à la baisse la dose du médicament, limitant ainsi le nombre de patients ayant une réponse non favorable. On peut également utiliser un médicament alternatif pour éviter les réponses non favorables si on sait qu’un patient va mal réagir au premier médicament.
De quelle nature peuvent être les polymorphismes ou variations génétiques?
1) Polymorphisme de nucléotide unique (SNP pour single nucleotide polymorphism) : changement d’un nucléotide, on aura des allèles de simple nucléotides
2) Courts indels : insertion ou délétion de plusieurs nucléotides
3) de répétition : lorsqu’une séquence se répète un nombre variable de fois, on aura des allèles 2R (2 répétition), 3R (3 répétition), etc.
Quel pourrait être l’effet d’un SNP fonctionnel sur la réponse à un médicament?
Les SNP fonctionnels peuvent modifier la quantité ou la qualité de produits du gène (ARNm/protéines) et peuvent affecter directement la réponse au traitement
Nommez et expliquez les deux approches en pharmacogénétique.
1) des “gènes candidats” : nécessite connaissances préalables sur le gène d’intérêt
2) Dépistage génomique : utilisé pour trouver région du génome ayant un gène d’intérêt sans connaître celui-ci
Quels gènes sont impliqués dans la pharmacocinétique et doivent ainsi être analysés dans des études de pharmacogénomique?
- Gènes de transporteurs
- Gènes du métabolisme
Quels peuvent être les “gènes candidats” dans l’approche du même nom?
Quels peuvent être les “gènes candidats” dans l’approche du même nom?
Gènes qui codent des déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la réponse,
Comme :
- Gènes codants les enzymes métabolisant les drogues
- Gènes codants les transporteurs d’influx ou d’efflux
- Gènes codants les récepteurs de médicaments
- Autres
Tous ces gènes peuvent avoir un impact sur l’absorption, la distribution, l’excrétion, le métabolisme et les cibles des médicaments, donc sont des candidats à étude
Comment procède-t-on habituellement au génotypage des patients?
En faisant une PCR, ou une amplification de la région avec le polymorphisme pour identifier le phénotype.
Combien est-ce qu’un SNP a d’allèles?
2 (A et G)
Combien de génotypes d’un SNP dans une population?
3 (AA, AG, GG)
Un SNP (allèle mineur) diminue l’activité de l’enzyme métabolisant. Cette enzyme est important pour l’inactivation d’un médicament. Si un individu a 2 copies de l’allèle mineur, quel changement dans la concentration du médicament on s’attend à voir?
Augmentation! Si on diminue la capacité de métaboliser un médicament, il va rester plus longtemps dans le sang et les concentrations vont augmenter.
On a comparé la fréquence génotypique d’un SNP dans le gène codant pour le transporteur d’un médicament entre patients qui ont bien répondu au médicament et non-répondeurs. Le résultat indique que la fréquence génotypique est comparable entre deux groupes. Est-ce que SNP joue un rôle dans l’efficacité du traitement?
Non, la fréquence est la même est on cherche des variations et une surreprésentation d’un allèle entre deux population à comparer pour affirmer que le gène joue un rôle.
La concentration de warfarine chez un individu ayant deux copies *2 ou *3 de CYP2C9 est :
a) Plus grande
b) Plus petite
c) Inchangée
Le variant diminue l’activité de l’enzyme, donc plus de warfarin
Quelle est la cible de la Warfarin?
La warfarine est largement prescrite pour prévenir et contrôler la thrombo-embolie
Quel enzyme est impliqué dans le métabolisme de la warfarin? Est-ce qu’il peut avoir des polymorphismes?
CYP2C9
Allèle mineurs changés par AA
1= sauvage= allèle majeur a 2 positions
2,3,4,= ordre chrono de diff polymorphisme deteminé par allele mineur
Qu’est ce qui a été remarqué au niveau génomique chez les patients stabilisés avec une thérapie de warfarin à faible dose?
Ils portent le variant 2 du CYP2C9 car celui ci diminue l’activité enzymatique.
Ceci inactive le médicament et donc on a une concentration plus grande dans le système
Si on donne une dose standard de Warfarin à une personne porteuse de l’allèle *2 ou *3 de CYP2C9, quels seront les effets? Quelle dose aurait-on du donner et pourquoi?
Les porteurs de l’allèle CYP2C9 *2 ont besoin de doses de warfarine réduites pour atteindre le RIN requis
Ils ont une probabilité plus élevée de développer de complications majeures (saignements), si traités avec les doses standards
Si on diminue la capacité de la warfarin de se lier à sa cible VKORC1, doit-on augmenter ou diminuer la dose du médicament?
Réduire (c’est le cas des variants 2 et 3)
Par quel enzyme est métabolisé le métoprolol (béta-bloquant)?
.via le cytochrome p-450 2D6 (CYP2D6) hépatique
Vrai ou faux. Le CYP2D6 est faiblement polymorphe
F:
Le gène CYP2D6 est hautement polymorphe
Plus de 70 allèles différents ont été décrits
Décrivez les différentes catégories de polymorphismes du CYP2D6.
1) Métaboliseurs extensifs (ME)-les individus ayant l’allèle (*1)
2) Métaboliseurs intermédiaires (MI)
3)Réduction d’activité enzymatique causée par la substitution de la séquence d’acides aminés
4)Métaboliseurs ultrarapides (MU)-
la duplication génique
Quel enzyme métabolise les SSRI?
CYP2D6
Concernant les métaboliseurs UM pour les SSRI…
Discutez de :
- Métabolisme (augmenté ou diminué)
- concentration (augmenté ou diminué)
- Réponse (échec du traitement (sous-efficacité) ou toxicité (effets secondaires)).
- Alternative suggérée par le CPIC
- M augmente
- C diminue
- R= Échec de traitement
- Médoc alternatif
Concernant les métaboliseurs PM pour les SSRI…
Discutez de :
- Métabolisme (augmenté ou diminué)
- concentration (augmenté ou diminué)
- Réponse (échec du traitement (sous-efficacité) ou toxicité (effets secondaires)).
- Alternative suggérée par le CPIC
- M diminué
- C augmente
- R effet secondaire
- Médoc alternatif
Une personne prend de la codéine. En fonction de son polymorpisme pour le CYP2D6, indiquez la quantité de morphine qui se retrouvera chez cet individu :
- Métaboliseur rapide
- Métaboliseur lent
- Métaboliseur ultrarapide
MR: la proportion de morphine produite équivaut en moyenne à 10 %
ML: 0 morphine
MU: +++ morphine
Quelles sont les recommendations concernant la prise de codéine pour les gens avec un polymorphisme de 2D6 :
- UM :
- PM:
.UM: Trop de morphine = effets secondaires ==> doit éviter codéine
MP= pas assez de morphine donc échec ==> doit éviter codéine
comment marche la warfarine?
-inhibe la réductase de l’époxyde de la vitamine K pour limiter la qté de vitamine K réduite
====> celle ci est un cofacteur nécessaire à la coagulation
qu’est-ce que le métoprolol
bêta-bloquant efficace qui agit de façon ponctuelle contre les récepteurs bêta 1 adrénergique
usage des bêta-bloquants
Les bêta-bloquants sont souvent utilisés dans la thérapie pour les maladies cardio-vasculaires
Ils sont efficaces pour la réduction de morbidité et de mortalité à la suite de l’hypertension, de coronaropathie ou d’insuffisance cardiaque chronique
cmt marchent les ISRS
- Le neurotransmetteur sérotonine (5-HT) est impliqué dans la modulation de l’humeur et des émotions.
- Le transporteur de la sérotonine (5-HTT) joue un rôle crucial dans la terminaison de la neurotransmission de la 5-HT; représente une cible pour les ISRS
Qu’est-ce que le rapport métabolique d’un médicament, et comment l’interprète-t-on?
= Substance mère/métabolite
==> grand rapport = peu de métabolites= MP
==> petit = bcp de métabolites = MU
Vrai/Faux : le métoprolol sera plus efficace et/ou toxique chez les métaboliseurs lents, expliquer
La thérapie pourrait être plus efficace chez les MP grâce à des concentrations plasmatiques plus élevées
La thérapie pourrait être plus toxique
==> ES
Quel type de médicament est le tamoxifène, et quels sont ses effets et son mécanisme général?
=un anti-oestrogène qui agit en inhibant la liaison d’oestrogène aux récepteurs d’oestrogène.
- Inhibe alors l’expression des gènes controlés par l’oestrogène, et donc arrête prolifération tumeur
Décrire la relation entre les polymorphismes de CYP2D6 et l’importance de la réponse à la codéine
Certains polymorphismes font des métaboliseurs trop lents ou trop rapides, rendant soit un effet thérapeutique inexistant ou un effet toxique
Vrai/Faux : le tamoxifène suit le même modèle que la codéine quant à ses relations avec les polymorphismes du CYP2D6
Vrai
Résumer par un schéma les relations entre les médicaments métabolisés par le CYP2D6 et ses polymorphismes
CYP2D6 en PM
Pour Inactivation ISRS & metroplol=== diminution activité enzumatique = augmente medoc = toxicité
Pour activation codéine & taxomfène== diminution activité= baisse métabolites actifs = thérapie moins efficace
Quels sont les effets de la 6-mercatopurine (6-MP) et son mécanisme général?
La 6-mercaptopurine (6-MP) est le composant importants de la thérapie de la LLA, puisque produit TGN
==> composé actif
Qu’est que la TPMT, son rôle et l’impact de ses polymorphismes sur le traitement de la leucémie lymphoblastique aigue chez l’enfant?.
Si trop TGN=> toxique
TPMT est alors la pour éliminer le suplus
Vrai/Faux : dans le cas des polymorphismes du TPMT, il faut réduire davantage la dose pour un wt/v que pour un v/v
Faux:
Chez pop. hétérozygote= plus de TGMT
Chez pop. homozygote= peu= plus gros risque toxicité
Quels sont les effets du méthotrexate (MTX(Glu)n) et son mécanisme général?
Inhibe TS.
TS = enzyme pour cell prolifréente car catalyse la transformation de dUMP en dTMP
===>baisse synthèse nucléique
====> accumulation de dUMP= anormal= apoptose
Quels sont les allèles possibles de la TS, et quel génotype cause problème, comment?
Segment d’ADN de 28 pb répété 2 fois == allèle 2R, trpis fois = 3R (celui la a plus de problème)
Vrai/Faux : le génotype 3R/3R de la TS signifie qu’on doit augmenter la dose de MTX(Glu)n pour avoir le même effet, expliquer
Vrai:
Ceci affecte transcription
3R= inntroduit un site additionel facteur transcription et augment ARNm et donc protéine
==> ainsi, Si on a plus de cibles= pas assez suffisant si on donne dose standards donc fait rechute
Métabolisme actif du tamoxifène
via CYP2D6= endoxifen
INR
- le rapport entre le temps de coagulation du sang du patient et le temps standardisé de coagulation
importance de INR
- le rapport entre le temps de coagulation du sang du patient et le temps standardisé de coagulation
La dose de warfarine nécessaire afin d’atteindre un RIN requis varie beaucoup entre les individus
Efficacité plus faible ou toxicité (saignements)
