Biotransformation Flashcards
Un médicament X (qui est un substrat de la P-glycoprotéine ou MDR1 intestinale, transporteur d’efflux intestinal du coté apical) est administré par voie orale à un patient qui reçoit aussi un inhibiteur des P-glycoprotéines. Comment la cinétique du médicament X sera modifiée? Un seul énoncé est vrai
A. La vitesse d’absorption du médicament X sera augmentée.
B. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et le temps nécessaire pour atteindre Cmax (tmax) augmentent.
C. La Cmax et la surface sous la courbe des concentrations (SSC) augmentent et le tmax ne change pas
D. La Cmax et la SSC diminuent et le tmax ne change pas
E. La demi-vie du médicament X sera augmentée
C, pcq on bloque l’efflux du côté apical, donc on bloque l’élimination du médicament vers la lumière intestinale, ce qui augmente son absorption, mais ne change pas la vitesse.
Lorsque le volume de distribution d’un médicament augmente parce que le patient gagne de la masse adipeuse, cela se fait aux dépens des tissus du compartiment V2, en conséquence, quel énoncé est vrai?
A. La concentration maximale (Cmax) du médicament est plus élevée
B. Le temps nécessaire pour atteindre Cmax (tmax) est plus lent
C. La pente de déclin des concentrations sanguines est inchangée
D. La surface sous la courbe (SSC) est grandement affectée à la hausse
E. L’effet maximal (Emax) et la toxicité sont nécessairement diminués
B
Quel est le but de la métabolisation des médicaments?
Les rendre hydrosolubles pour qu’ils puissent être éliminés par les voies excrétrices du corps, qui opèrent dans des milieux aqueux.
Schématiser les deux phases de la métabolisation des médicaments
Correction diapos 13 et 14 PDF cours 3
Vrai/Faux : la substance active, qui donne l’effet, est toujours la substance mère, soit la substance qui a été administrée
Faux, parfois, un des métabolites de la substance mère peut être l’ingrédient actif. On dit de ces substances mères qu’elles sont des prodrogues
Schématiser le fonctionnement du cytochrome P450 (CYP450)
Correction diapos 18 et 20 PDF cours 3
De quelle réaction est responsable de CYP450?
Oxydation
Nommer et décrire brièvement 2 réactions d’oxydation réalisée par le CYP450
1) N ou O-déalkylation : N pour azote, O pour oxygène ; déalkylation pour soustraction d’un groupement alkyle. Donc soustraction d’un alkyle sur un azote ou un oxygène
2) Désamination : soustraction d’un groupement amine
De quelle phase de la métabolisation est responsable le CYP450?
Phase I, principalement dans le foie
Nommer toutes les isoformes du CYP450 à connaître
- (CYP)1A1 et 1A2
- 2C9 et 2C19
- 2D6
- 2E1
- 3A4
Vrai/Faux : chaque isoforme du CYP450 ne peut biotransformer qu’un substrat, c’est pour ça qu’il y a autant d’isoformes
Faux, chaque isoforme peut biotransformer plusieurs substrats différents à l’aide de diverses réactions
Comment est régulé l’activité du CYP450?
Par induction/inhibition de l’expression de son gène ou inhibition de son activité
Quels sont les trois facteurs pouvant modifier l’activité du CYP450?
1) Polymorphismes (plus important)
2) Inhibition
3) Induction
Caractériser et comparer un inhibiteur réversible et irréversible
Réversible :
l’inhibiteur et le médicament original compétitionnent pour le même CYP, donc la substance avec la plus grande affinité pour CYP se liera, et l’autre devra attendre l’étendue de sa demi-vie pour avoir son tour
Irééversible:
Plus rare
Dépends de la fixation covalente d’un métabolite à l’enzyme
Inactivation plus longue
=molécule est coincée ds enzyme et reste bloquée jusqu’à dégradation
Quels sont les principaux facteurs d’inhibition du CYP450
- Interactions médicamenteuses
- Pathologies
- Produits naturels
TRUC : mêmes facteurs que pour transporteurs intestinaux
Caractériser et expliquer le fonctionnement de l’induction des CYP450
- Il reflète une augmentation de l’activité transcriptionnelle ou une stabilisation de l’ARN messager
- Activation de récepteurs nucléaires (PXR, CAR et RXR)
- Processus plus lent (7-10 jours)
Nommer et expliquer les trois principales réactions de conjugaison ayant lieu en phase II, leurs enzymes responsables, et leur substrat
.Glucuronidation:
Enzyme: UDP glucoronysyl trasferase
Substrat: alcools, phénols, acides carboxyliques
Acétylation:
Enzyme: N-acétyltransférase
Substrat: amines
Méthylation
Enzyme: Transmethylase
Substrat: amines, catecholamines
Vrai/Faux : il existe aussi plusieurs isoformes de chaque enzyme de phase II
vrai
Quels facteurs peuvent inhiber ou induire les enzymes de phase II?
Médicaments
Produits naturels
Polymorphisme
Pathologies
Expliquer ce qu’un défaut de l’isoforme UGT1A1 de l’UDP glucuronosyltransférase peut entraîner selon sa fonction
maladie de Gilbert:
billurunine doit être conjugué à UGTA1 pour être éliminé.
Si mutation=> accumulation ds sang
Quel organe est le plus important dans la métabolisation?
le foie
Définir temps de demi-vie
Temps nécessaire pour que la qté de médoc dans le sang diminue de 50%
Définir clairance
Volume de sang totalement épuré de médoc par unité de temps
- directement associée à V elimination et indirect à Cp (inverse proportionnel)
Nommer et expliquer les trois facteurs qui modulent l’élimination métabolique
-L’entrée du substrat dans la cellule
- Le débit à l’organe
- La liaison aux protéines plasmatiques
- L’activité enzymatique (clairance intrinsèque)
Comparer les médicaments débit-dépendants et indépendants à l’aide entre autre de la formule de la clairance hépatique
Débit indépendant = Q»»»
Donc: Cl.h= Cl.i x Fp=> juste infliencés par enzyme
débit dépendant = Cl.i»»>
Cl.h= Q
Dire si oui, ou non, chacun des facteurs suivant a un effet sur la clairance hépatique des médicaments débit-indépendants et dépendants :
A. Induction et inhibition d’enzymes
B. Changement de l’affinité médicament-protéines plasmatiques
C. Changement de débit
D. Polymorphismes génétiques
Débit indépendant: A. oui b. Oui c. Non D. Oui
Débit indépendant
A.Non
B.non
C.oui
D. oui si grosse mutation
Vrai ou faux. Les médicaments doivent absolument être sous forme liposoluble afin d’être éliminés dans l’urine.
Faux. Ils doivent être sous forme hydrosoluble afin d’être éliminés dans l’urine.
Quel type de réactions ont lieu dans la phase 1 de l’élimination?
Ce sont des réactions qui ont pour but de rendre une molécule plus hydrophile. Peut être des réactions d’ajout d’un groupement polaire, ou même des réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse.
Quel type de réactions ont lieu dans la phase 2 de l’élimination?
.Ce sont des réactions de conjugaison. Il y a ajout d’une molécule endogène polaire à un médicament, souvent sur un groupe mis en évidence par les enzymes de phase I.
Vrai ou faux. Il est impossible qu’un médicament passe directement en phase 2, sans passer par la phase 1.
Faux. C’est possible si le médicament est assez polaire ou hydrophile pour ne pas subir de réactions enzymatiques de phase 1.
Comment se nomme la famille d’enzyme qui participe aux réactions enzymatiques de phase 1?
Cytochrome P450 (CYP450)
Où est situé le CYP450?
Dans la membrane lipidique du RE
Expliquez brièvement le cycle catalytique du CYP450.
En gros, c’est une boucle d’oxydoréduction. Le médicament se lie au CYP450. Ce dernier contient une molécule d’hème, avec du fer. Il y a couplage avec la flavoprotéine réductase, qui est une donneuse d’électrons. Le fer est donc réduit. De l’oxygène se lie au fer réduit, et il y a formation d’un complexe médicament-fer-O2. Le substrat est oxydé et libéré, devenu plus hydrophile avec le gain d’une molécule -OH. Il y a aussi formation d’une molécule d’eau qui est libérée.
Vrai ou faux. Il existe une seule type de réaction d’oxydation faite par le CYP450.
Faux! Il existe plusieurs types de réactions selon le médicament et sa structure chimique. Oxydation, déalkylation, désamination, déméthylation… etc
Vrai ou faux. Les CYP450 sont seulement présent au niveau du foie.
Faux. Ils sont présents au niveau hépatique et extra-hépatique.
Vrai ou faux. Il n’existe qu’un seule CYP450.
Faux! Il existe plus de 130 isoformes.
Expliquez comment sont classés les différents membres de la famille de CYP450.
Ils sont classés en fonction de leur % de similitude en familles et en sous-familles.
- Plus de 40% de similarité : Même famille! (CYP1)
- Entre 40 et 55% de similarité : Sous-familles différentes (CYP1A et CYP1B)
- Plus de 55% de similarité : Membres d’une même sous-famille (CYP1A1 et CYP1A2)
Quelle sous-familles de CYP450 est impliquée dans la biotransformation de plus de 60% des médicaments prescrits?
3A
Nommez les 4 sous-familles du CYP450 qui contiennent des polymorphismes (donc ceux à retenir pour le cours)
3A (3A4,3A5, 3A7), 2C9, 2C19, 2D6
Quels sont les rôles du CYP450?
- Biotransformation de composés exogènes. Chaque isoforme biotransforme plusieurs substrats via plusieurs réactions. Il peut y avoir formation de métabolites inactifs ou actifs.
- Biotransformation/catabolisme de composés endogènes
- Synthèse de composés endogènes.
Lorsque le Vd d’un médicament augmente parce que le patient gagne de la masse adipeuse, cela se fait aux dépens des tissus du compartiment v2, en conséquence, quel énoncé est vrai :
a) Cmax augmente
b) Tmax augmente
c) SSC augmente
d) Pente de déclin ne change pas
e) Emax et toxicité sont diminuées
.B est vrai
Quelles sont les principales voies par lequel le médicament et leurs métabolites quittent le corps?
Foie & rein
Quels 2 processus mènent à l’élimination médicamenteuses?
l’asportption et le métabolisme
Quelles sont les effets si on diminue la clairance métabolique sur…
Cmax :
Tmax :
Pente de déclin :
SSC :
Emax toxicité :
Cmax :augmente
Tmax :augmente
Pente de déclin : baisse
SSC : augmente
Emax toxicité : augmente
Quelles sont les effets si on augmente la clairance métabolique sur…
Cmax :
Tmax :
Pente de déclin :
SSC :
Emax toxicité :
Cmax : baisse
Tmax : baisse
Pente de déclin : augmente
SSC : baisse
Emax toxicité : baisse
Qu’est ce que la clairance intrinsèque?
dépend du débit sanguin hépatique (QH), de l’activité enzymatique
étapes induction
- . Activation des récepteurs nucléaires
- Translocation nucléaire
- . Dimérisation
- Synthèse ARNm
- . Migration ARNm aux ribosomes
- Synthèse
métabolisme de 1er passage
qui ne rejoint pas la circulation systémique
métabolisme systémique
Une fois le médoc a atteint la circulation systémique=> foie metabolise et pas intestin
rôle CYP450
-Biotransformation des composés exogènes
Métabolites inactifs ou actifs (prodrogues)
Biotransformation/catabolisme des composés endogènes
-Synthèse de composés endogènes
