Pharmacogénétique Flashcards
Quels 4 cas peuvent survenir à un patient lorsqu’il prend un médicament?
bénéfice, aucune toxicité
Bénéfice, toxicité
Aucun bénéfice, aucune toxicité
Aucun bénéfice, toxicité
Dans quel cas se retrouve en général la majorité de la population?
Bénéfice et aucune toxicité
Qu’est-ce qui explique que 6,7% des gens puissent avoir une réaction sévère au médicament, qu’un médicament puisse être fatal pour 0,32% des gens et pas pour d’autres et que un certain pourcentage des gens ne répondront pas ou mal au traitement?
La variabilité génétique
Comment peut-on améliorer les thérapies en tenant compte de la variabilité génétique?
En identifiant les facteurs associés à la sensibilité différentielle aux médicaments.
Les réactions indésirables peuvent être influencées par des facteurs génétiques en environnementaux, quels sont ces facteurs environnementaux ?
Les médicaments administrés
Les maladies
Autres facteurs (Nutrition, mode de vie, âge , sexe, interactions médicamenteuses..)
Comment peut-on remédier aux problèmes amenés par le régime «la même posologie pour tous»?
Ajuster le traitement en fonction de la génétique
Qu’est-ce que la pharmacogénétique?
Un lien entre la constitution génétique et la réponse thérapeutique, qui tient compte des variations héréditaires et interindividuelles. permet de faire le lien entre génotype et phénotype
Que fut le début de la pharmacogénétique?
Des médecins à Londres en 1975 ont voulu tester si ils réagiraient tous de la même façon à la DÉBRISOQUINE. Ils ont réaliser que certains allaient avoir une chute prolongée de pression alors que d’autres non. Ceci est du au fait que les métaboliseurs pauvres avaient une déficience de CYP2D6 qui ne leur permettait pas de transformer la débrisoquine en métabolite éliminé par les reins.
Quel sont les buts de la pharmacogénétique?
1 Maximiser l’effet du traitement en ciblant les médicaments susceptibles de produire un effet désirable chez les patients.
2 Identifier les individus qui sont à haut risque de subir des effets secondaires indésirables
3 Adapter le traitement en conséquence des facteurs génétiques des patients (en changeant de médicament ou de dose au besoin)
À quoi ça sert de regarder les gènes des patients avant de leur administrer un traitement?
Les gènes produisent les enzymes qui agissent comme médiateurs des effets des médicaments. En regardant les gènes des gens, il serait possible de prédire si ces patients sont susceptibles de bien répondre ou non à un traitement.
Quel impact à la pharmacogénétique en clinique?
Elle augmente la proportion des gens qui ont une réponse favorable à un traitement en prévenant les effets secondaires indésirables (puisque les doses sont mieux ajustées)
Quel pourcentage de nos 3 millards de paires de bases représente nos différences physiques (d’un individu à l’autre)?
0.2%
Quels sont les trois types de polymorphismes?
- SNPs (single nucleotide polymorphism)
- Short indels (quelques pb)
- Polymorphismes de répétition ou de longueur (segments répétés)
Comment sont classés les polymorphismes de répétition?
Selon la longueur du segment qui se répète
Comment se nomme une variation de séquence de l’ADN qui altère une fonction de la cellule?
Les variants fonctionnels
Les variants fonctionnels ont un impact sur quoi?
La réponse aux médicaments
Maladies
Agressions environnementales
À quelle position dans le codon (1,2 ou 3) un SNP pourrait ne pas avoir d’effet?
En position 3
Un changement de base azotée en position 1 ou 2 risque de changer l’acide aminé pour lequel le codon code.
Que peut il arriver si on change le site de liaison de l’ARN polymerase? (Par un polymorphisme)
On peut changer la quantité d’ARNm produite.
Comment les SNPs fonctionnels peuvent affecter la réponse au traitement ?
En modifiant la qualité ou la quantité du produit du gène.
Qu’est-ce que le génotype?
La constitution génétique d’un individu.
La combinaison des allèles d’un ou plusieurs gènes.
Qu’est-ce que ça veut dire si on représente un allèle par une lettre majuscule?
Que c’est l’allèle dominant/majeur/plus fréquent
Quand on parle de polymorphisme SNPs, combien d’allèles sont en question?
2 allèles
Quand on parle de polymorphisme SNPs, combien de génotypes sont possibles?
3 (pas de snp, un seul snp, snp sur les deux allèles)
Quand on parle de polymorphismes de répétition, combien d’allées sont en question?
Plusieurs, selon le nombre de répétitions possibles
Combien de génotypes sont possibles pour les polymorphismes de répétition?
Plusieurs selon le nombre de répétitions possibles
À quoi sert la base de donnés des snp?
De savoir où sont situés les SNPs et leur fréquence dans la population
Quels sont les trois bases de donnés / consortiums que nous avons vu en classe?
SNP
PharmGKB (pharmacogenomics knowledge base)
CPIC (clinical pharmacogenetics implementation consortium)
À quoi sert PharmGKB?
A nous renseigner sur les modes d’action des certaines maladies et médicaments.
Établi le lien entre génétique et réponse
Quel est l’objectif du CPIC?
Transposer les résultats des recherches pharmacogénomiques en recommendations spécifiques
Quelles sont les deux approches en pharmacogénétique?
L’approche des gènes candidats
Dépistage génomique
Que nécessite l’approche des gènes candidats?
Des connaissances préalables sur le gène candidat.
À quoi sert le dépistage génomique?
Trouver la region du génome ayant les gènes de susceptibilité sans savoir quels sont ces gènes au préalable.
Qu’est-ce qu’un gène candidat?
Un gène qui code pour des déterminants pharmacocinétique et pharmacodynamiques des effets des médicaments
Quels sont les gènes analysés dans des études pharmacogénétiques ? (3)
- Les gènes contrôlant des enzymes qui métabolisent des médicaments et leurs produits. (Ex gènes codants pour CYP2C19 et CYP2D6)
- Les gènes codants pour des transporteurs (influencent absorption, distribution, métabolisme, excrétion)
- Les gènes codants pour les cibles des médicaments (récepteurs ou enzymes)
Comment fait-on pour évaluer si un SNP est responsable d’un effet sur la réponse au médicament?
On compare la fréquence génotypique/allélique du SNP chez :
Sujets répondants vs. non-répondants
Patients avec toxicité vs. patients sans toxicité
Patients avec différentes réactions pharmacocinétiques au médicament
Qu’est-ce qu’une étude d’association?
Quand on associe une forte prévalence d’un polymorphisme à une maladie / une réponse parce que le polymorphisme est plus présent dans le groupe affecté que le groupe référence.
Ou doit se trouver le polymorphisme pour qu’il soit fonctionnel/qu’il ait un effet sur la réponse au médicament.
Région codante ou région régulatrice du gène qui code pour une enzyme/transporteur/récepteur
Qu’y arrive-t-il si le polymorphisme se trouve sur un gène codant pour une enzyme métabolisant un médicament?
L’activité de l’enzyme sera réduite et donc les concentrations plasmatiques de médicament vont être plus élevées que la normale
Qu’y arrive-t-il si le polymorphisme se trouve sur un gène codant pour un récepteur du médicament?
Le mutant homozygote (deux allèles mutants) ne ressentira quasiment pas d’effet car la cible du médicament est sous-représentée.
Le mutant hétérozygote ressentira plus l’effet du médicament que le mutant homozygote et moins que l’homozygote sauvage
Comment peut on faire le génotypage?
Avec la PCR: visualisation du génotype, amplification de la région du polymorphisme
Quelles sont les trois étapes de la PCR?
- Dénaturation de l’ADN
- Appariement des amorces spécifiques
- Synthèse de l’ADN à partir des amorces
Comment on visualise les résultats d’un test PCR?
Sur un gel ex d’agarose avec différents colorants
Que verrons nous sur un test PCR de génotypage?
Les génotypes recherchés ex: GG GC CC et possiblement quel individu a quel génotype.
- Un SNP (l’allèle mineur) diminue l’activité de l’enzyme métabolisant. Cette enzyme est importante pour l’inactivation d’un médicament. Si un individu a 2 copies d’allèle mineur, quel changement dans la concentration du médicament on s’attend à voir :
Diminution
Augmentation
Aucun changement
Augmentation
- On a comparé la fréquence génotypique d’un SNP dans le gène codant pour le transporteur d’un médicament entre patients qui ont bien répondu au médicament et non-répondeurs. Le résultat indique que la fréquence génotypique est similaire entre deux groupes. Est-ce ce SNP joue le rôle dans l’efficacité du traitement.
Oui
Non
Non, il doit y avoir une différence entre les deux groupes si SNP joue un rôle
À quoi sert la warfarine?
Prévient et contrôle la thromboembolie en inhibant la reductase de l’époxyde de la vitamine K (VKORC1) ce qui limite la quantité de vitamine K (qui est nécessaire pour la coagulation)
Vrai ou faux
En inhibant VKORC1, on augmente la quantité de vitamine K disponible pour faire des facteurs de coagulation.
Faux, en inhibant VKORC1, on inhibe la synthèse le vitaminé K réduite qui sert à faire des facteurs de coagulation
+ VKORC1 = + coagulation
Par quoi est inactivé la warfarine (en majorité)?
Par CYP2C9
Comment mesure-t-on l’efficacité d’un anticoagulant pour un patient ?
En utilisant RIN (rapport international normalisé) pour comparer le temps de coagulation du sang du patient à la normale
Vrai ou faux
La dose de warfarine nécessaire afin d’atteindre un RIN thérapeutique est la même d’un patient à l’autre.
Faux, elle varie beaucoup. Réponse sous-optimale (efficacité plus faible=risque de thrombose) ou toxicité (trop de médicament = saignement)
Qu’arrive-t-il si on est sous le RIN thérapeutique (<2)?
Risque de thrombose
Sous efficacité
Qu’arrive-t-il si on est au dessus du RIN thérapeutique? (>3)
Risque de saignement
Trop de médicament
Effets secondaires
De combien varie la dose de warfarine selon le patient?
De 16 fois
Combien de polymorphismes sont connus pour CYP2C9
2
1er: allèle majeur=C, allèle mineur=T
2e: allèle majeur =A, allele mineur=C
Quand on parle des deux polymorphismes du CYP2C9, que représentent les chiffres 1, 2 et 3?
1: on retrouve l’allèle majeur pour les deux sites
2 et 3: on retrouve un allèle mineur à un des sites => polymorphismes fonctionnels (changement d’Aa diminue activité enzymatique)
Les patients qui ont l’allèle 2 (mineur) auront ils besoin d’une plus grande ou plus petite dose de warfarine?
Plus petite, car leurs CYP2C9 ne métabolisent pas la warfarine avec autant d’efficacité.
Les patients qui présentent un polymorphisme pour un des allèles du CYP2C9 sont-ils plus ou moins à risque de toxicité si ils recoivent une dose normale de warfarine?
Ils sont plus à risque, car le médicament est moins bien métabolisé.
Ou se trouve le SNP qui agit sur la transcription de vkorc1?
Sur le promoteur, c’est un site de liaison pour un facteur de transcription
Quel est le SNP du vkorc1?
Le G est remplacé par un A
Quelle est la conséquence du polymorphisme A (sur vkorc1)?
Il y a moins de synthèse d’ARNm
Si on a moins d’ARN m et moins de vkorc1, a-t-on besoin de plus ou moins de warfarine pour avoir l’effet anticoagulant?
Moins, car il y a moins de cibles à inhiber
En résumé, dans quels deux cas doit-on diminuer la dose de warfarine?
Si on a des mutations qui diminuent:
-l’activité des CYP2C9
-la transcription de vkorc1
CYP2C9 et vkorc1 sont des exemples de quelle approche de recherche en pharmacogénétique?
L’approche des gènes candidats
Donnez un exemple d’une approche de dépistage génomique.
L’approche pan-génomique
Que fait-on dans une recherche dont l’approche est pan-génomique?
On regarde l’ensemble des SNP du génome en association avec la dose
Par rapport aux individus sans allèles *2 ou *3, la concentration de warfarine chez un individu ayant deux copies d’allèles *2 ou *3 de CYP2C9 est :
a. plus grande
b. plus petite
c. inchangé
A
Dose nécessaire diminuée
Vrai ou faux
Le CYP2D6 a peu de polymorphismes connus.
Faux
Plus de 70 allèles différents ont été décris
Quel sont les 4 possibilités de metaboliseurs pour le CYP2D6?
- Métaboliseur extensif
- Métaboliseur ultra rapide
- Métaboliseur intermédiaire
- Métaboliseur pauvre
Quelle est la recommendation d’ajustement de dose pour des patients qui ont un score d’activité enzymatique de moins de 1?
De diminuer la dose
Comment mesure ton l’activité du CYP2D6?
En utilisant le rapport métabolique, qui est le rapport entre la récupération urinaire du composé d’origine vs son métabolite.
Si le rapport métabolique montre qu’il y a plus de médicament que de métabolite dans l’urine, de quel type de Métaboliseur s’agit-il?
D’un Métaboliseur pauvre
Pour une dose de médicament standard, quels metaboliseurs ressentiront l’effet?
Les métaboliseurs extensifs (courte durée)
Les métaboliseurs intermédiaires (longue durée)
Pour une dose de médicament standard, quels metaboliseurs ne ressentiront pas l’effet?
Les ultra rapides (échec de traitement, concentration reste sous seuil thérapeutique)
Les pauvres (effets toxiques, concentrations surpassent la fenêtre thérapeutique)
À quoi servent les bêta-bloquants?
La réduction de morbidité et de mortalité à la suite de l’hypertension, de coronaropathie ou d’insuffisance cardiaque chronique (maladies cardiovasculaires)
Le métoprolol (b-bloquant) agit contre quels récepteurs?
Bêta-1-adrénergique
Par quoi est métabolisé le métoprolol?
CYP2D6
Qu’arrive-t-il chez les metaboliseurs pauvres dans la réponse au métoprolol?
-La thérapie pourrait être plus efficace chez les MP grâce à des concentrations plasmatiques plus élevées
-La thérapie pourrait être plus toxique
-L’élévation des concentrations de métoprolol pourrait contribuer à l’apparition d’effets secondaires (bradycardie, aggravation de l’insuffisance cardiaque)
Combien d’allèles non fonctionnels de CYP2D6 causent une concentration plus élevée de métoprolol? (0, 1 ou 2)
2
À quoi servent les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine?
Efficace dans le traitement de la dépression, sérotonine module l’humeur et les émotions
Par quoi sont métabolisés les ISRS?
CYP2D6
Quelle est la cible des ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine)?
Le transporteur de la sérotonine (5-HTT)
Quelles sont les conséquences et recommendations du CPIC pour les métaboliseurs ultra rapides dans le cas des ISRS?
Le métabolisme est plus actif
La concentration plasmatique diminue
Échec de traitement
Recommendation: médicament alternatif
Quelles sont les conséquences et recommendations du CPIC pour les métaboliseurs pauvres dans le cas des ISRS?
Le métabolisme diminue
Les concentrations plasmatiques augmentent
Effets secondaires
Recommendation: médicament alternatif
Dans quel cas un polymorphisme fonctionnel de CYP2D6 peut diminuer l’effet du médicament?
Quand le métabolisme de CYP2D6 active le médicament
Ex: codéine
Quelles sont les conséquences et recommendations du CPIC pour les métaboliseurs ultra rapides dans le cas de la codéine ?
La concentration de morphine augmente
Effets secondaires néfastes (toxicité)
Recommendation: traitement alternatif
Quelles sont les conséquences et recommendations du CPIC pour les métaboliseurs pauvres dans le cas de la codéine?
Concentration de morphine diminue
Echec de traitement
Recommendation: traitement alternatif
Dans quel cas un bébé pourrait être surexposé à la codéine?
Si la mère est métaboliseur ultra rapide ou pauvre?
Ultra rapide
Qu’est-ce que le tamoxifène?
Un anti-estrogène, il bloque la liaison des estrogènes à leur récepteurs
Utilisé dans le traitement du cancer du sein car bloque des facteurs de croissance nécessaire à la prolifération de la tumeur
Le CYP2D6 active-t-il ou inactive-t-il le tamoxifène?
Il l’active, c’est le métabolite créé qui est responsable de l’efficacité clinique (l’endoxifène)
Est-il possible qu’il y ait une plus forte prévalence de polymorphismes pour certains allèles dans certaines ethnies?
Oui, ex pour le CYP2D6
Qu’y arrive-t-il si un individu est homozygote pour un allèle contenant un polymorphisme fonctionnel du CYP2D6 et on lui administre du tamoxifène?
Il y aura moins de métabolite actif et donc moins d’effet (plus petite espérance de vie)
Quels médicaments sont inactivés par le CYP2D6?
Les ISRS et le métoprolol (b-bloquant)
Quels sont les médicaments qui sont activés par CYP2D6?
La codéine et le tamoxifène
Par rapport aux autre groupes métaboliques du CYP2D6, la concentration de morphine chez un individu étant MP et traité par codéine est:
a. plus grande
b. plus petite
c. inchangé
B
Par rapport aux autre groupes métaboliques du CYP2D6, la concentration de ISRS chez un individu étant UM est :
a. plus grande
b. plus petite
c. inchangé
B
Quel est le composant important de la thérapie de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA)
La 6-MP (mercaptopurine)
Est-ce que la 6-MP est active?
Non, elle doit être transformée en TGN (thioguanine nucleotide)
Qu’y arrive-t-il si on a trop de TGN
Toxicité hématopoïétique (baisse de la fonction de la moelle osseuse) myélosuppréssion
Comment évite-t-on la toxicité de TGN?
Avec l’enzyme TPMT (inactivation)
Qu’est-ce qui arrive si on inhibe TPMT?
On aura trop de TGN et risque de toxicité
Dans le traitement à la 6-MP, à quelle étape y a-t-il un effet génétique?
Dans la transformation du 6-MP en TGN, l’enzyme TPMT, qui diminue la quantité de TGN produit, peut être affectée par des polymorphismes qui diminuent son activité
Les polymorphismes de TPMT diminuent son activité, quelles sont les conséquences sur le patient?
Il y aura plus de TGN donc un plus haut risque de toxicité
Doit on donner une plus petite ou plus grande dose de 6-MP à qqun qui a une mutation génétique du TPMT?
Une plus petite dose
Vrai ou faux
Une personne sur 300; ces gens ont besoin de seulement 6-10 % de la dose standard du médicament, et, si traités avec la dose pleine, développent une myélosuppression sévère.
Vrai
Vrai ou faux
Pour les génotypes de la TPMT, les hétérozygotes ont une fonction plus réduite que les homozygotes variants.
Faux, ils ont une fonction plus réduite que les homozygotes sauvages, mais meilleure que les homozygotes variants
Comment fonctionne le traitement au MTX?
MTX diminue l’activité de TS
TS est responsable de transformer dUMP en dTMP
Quand MTX diminue TS, il y a augmentation de l’incorporation d’uracile dans l’ADN, ce qui mène à l’apoptose (des cellules cancéreuses)
Ou se trouve le polymorphisme qui impact l’effet du MTX?
Dans le gène qui code pour l’enzyme TS
Comment le polymorphisme de l’enzyme TS affecte-t-il l’effet du MTX?
Le polymorphisme est une répétition qui permet d’augmenter la transcription du gène codant pour TS. Dans ce cas, il y a une surexpression de la cible du médicament (MTX) et son effet est diminué (saturation incomplète)
