Pharmacocinétique cours 3 élimination/biotransformation Flashcards
Qu’est-ce que l’élimination?
La perte irréversible d’un médicament par l’organisme.
Quels sont les deux processus d’élimination?
La biotransformation (métabolisme) et l’excrétion
Qu’est-ce que la biotransformation?
L’anabolisme et le catabolisme de substances par conversion enzymatique pour augmenter leur solubilité et empêcher qu’elles ne s’accumulent dans l’organisme.
Qu’est-ce que l’excrétion
L’élimination à l’extérieur de l’organisme d’un médicament (en substance mère ou métabolite)
Par quelles voies sortent les médicaments le plus souvent?
Les reins
Le système hépatobiliaire
Les poumons
Quels médicaments peuvent être directement excrétés dans l’urine ou d’autres sécrétions corporelles?
Les médicaments hydrosolubles
Pourquoi la majorité des médicaments sont liposolubles?
Pour faciliter leur pénétration dans la cellule
Pourquoi la majorité des médicaments doivent être biotransformés avant de pouvoir être excrétés?
Car la plupart des médicaments sont liposolubles.
Quel est l’organe de biotransformation par excellence?
Le foie
Quels organes (autres que le foie) font de la biotransformation? (4)
Poumons
Cerveau
Reins
Système gastro-intestinal
Ou se situent les enzymes de biotransformation dans la cellule hépatique?
Le reticulum endoplasmique
Quelles sont deux caractéristiques importantes des enzymes de biotransformation? (2)
Elles ont une spécificité limitée et un grand pouvoir d’adaptation
Qu’entraîne la modification de la structure d’un médicament?
Une modification de son activité pharmacologique.
Vrai ou faux
Les médicaments métabolisés sont toujours moins actifs que leur substance mère.
Faux, ce n’est pas toujours le cas, comme pour la codéine, qui n’est pas active sous sa forme originale, mais est métabolisée en morphine.
Dans la majorité des cas, la forme métabolisée d’un médicament est elle plus ou moins active que la substance mère?
Moins
A quoi servent les enzymes de phase 1?
A ajouter un groupement polaire aux molécules liposolubles (-OH, -NH2, -SH ou –COOH) ou à exposer un groupement déjà présent
Quelles sont les réactions de phase 1? (3)
Oxydation
Réduction
Hydrolyse
Quel est le but des réactions de phase 1?
Rendre les médicaments plus hydrosolubles
A quoi servent les réactions de phase 2?
À ajouter une molécule endogène fortement polaire et rendre le médicament éliminable dans l’eau.
Quel est le principe des réactions de phase 2?
Les réactions de phase II se font par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I. (Conjugaison)
Quelles sont les molécules endogènes fortement polaires ajoutées le plus souvent en phase 2? (3)
Acide sulfurique
Acide glucuronique
Gluthation
Par quelle(s) phase(s) doivent passer les médicaments très lipophiles?
Phase 1 et 2
Par quelle(s) phase(s) doivent passer les medicament peu lipophiles?
Phase 2 (ex: morphine)
Vrai ou faux
La biotransformation de phase 2 peut arriver avant la phase 1.
Vrai
Quelle enzyme fait la biotransformation dans la phase 1?
Le Cytochrome P450 (CYP450)
Qu’est-ce que le CYP450?
Une superfamille d’hémoprotéines situées sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique et pouvant être isolées dans les microsomes.
D’où vient le nom CYP450?
Sa capacité, sous sa forme réduite (Fe2+), de se lier au monoxyde de carbone afin de former un complexe absorbant la lumière à une longueur d’onde de 450nm.
Quels sont les 4 étapes du cycle catalytique du CYP450?
1 liaison du substrat au site catalytique du CYP450
2 réduction du fer en fe2+ par la flavoprotéine réductase
3 liaison de l’oxygène au fer réduit pour former un complexe RH-Fe3+-O2
4 libération du substrat oxydé et d’une molécule d’eau et au retour à l’état nasal du CYP450
La localisation du CYP450 dans la membrane plasmique lipophile du réticulum endoplasmique lui permet de faire quoi?
De biotransformer une grande variété de médicaments liposolubles afin d’en faciliter l’excrétion.
Quels sont 5 types de réactions que peuvent faire les CYP450?
N-Déalkylation
O-Déalkylation
5-Oxydation
Désamination
Hydroxylation aromatique
Qu’est-ce qu’une prodrogue?
Les molécules qui doivent être activées par le CYP450
(Ex: codéine qui doit être déméthylée en morphine pour avoir son effet analgésique
Où trouve-t-on des CYP450 dans le corps
Surtout dans le foie, mais dans tous les organes aussi.
Combien d’isoformes existe-t-il du CYP450?
Plus de 130
Vrai ou faux
Certains métabolites actifs formés par le CYP450 sont toxiques.
Vrai, c’est le cas de l’acétaminophène
En temps normal, comment est métabolisé l’acétaminophène?
47-62% glucoronidation
25-36% sulfaté
Faible pourcentage transformé en NAPQI
Qu’arrive-t-il lorsque l’on inhibe les voies de glucoronidation et de sulfatation de l’acétaminophène?
Une plus grande proportion d’acétaminophène sera transformé en NAPQI (hépatotoxique) par CYP2E1.
Qu’arrive-t-il lorsqu’il y a une forte dose d’acétaminophène dans le corps?
Une plus grande proportion sera transformé en NAPQI (hépatotoxique) par CYP2E1.
Qu’arrive-t-il quand l’on prend de l’alcool (un inducteur de CYP2E1) avec de l’acétaminophène?
Une plus grande proportion sera transformé en NAPQI (hépatotoxique) par CYP2E1.
Avec quoi conjugue-t-on le NAPQI pour le neutraliser?
Le gluthation
Que ce passe-t-il lorsque la quantité de NAPQI surpasse la capacité de conjugaison du gluthation?
Hépatotoxicité
Vrai ou faux
Chaque isoforme n’est impliqué que dans la biotransformation d’une substance.
Faux, chaque isoforme est impliquée dans la biotransformation d’un vaste spectre de substances
Vrai ou faux
Chaque substance ne peut être métabolisée que par un isoforme.
Faux, certaines substances peuvent être métabolisées par plusieurs isoformes.
Comment sont classés les isoformes qui n’ont que 40% de similarité entre leurs séquences protéiques?
Dans des familles différentes
Dans quelle classe sont placées les protéines qui ont 40% à 55% de similarité?
Dans la même famille
Comment sont classées les protéines qui ont plus de 55% de similarité?
Dans la meme sous-famille
Quelle famille du CYP450 est responsable de la biotransformation de plus de 60% des médicaments qui sont prescrits?
La sous-famille 3A(4/5/7)
Quelles autres 3 isoformes sont important dans le métabolisme des médicaments
2D6, 2C19, 2C9
Quels sont les trois modes de régulation de l’expression des isoformes du CYP450?
– Polymorphisme
– Inhibition
– Induction
Quels deux types de substance peuvent induire le CYP450?
Son substrat
Une substance qui n’est pas son substrat (inducteur)
Comment fonctionne l’induction?
Induction de l’expression protéique via récepteurs nucléaires (PXR, CAR, RXR)
Augmentation de l’activité enzymatique
Hausse de biotransformation des médicaments
Diminution de l’intensité et de la durée de l’effet
Quelles sont les 6 étapes de l’induction enzymatique?
- Activation des récepteurs nucléaires
- Translocation nucléaire
- Dimerisation
- Synthèse d’ARNm
- Migration ARNm aux ribosomes
- Synthèse CYP et migration au RE
Combien de temps est nécessaire pour que l’induction se manifeste?
D’une à plusieurs semaines, selon le médicament
Combien d’inducteurs sont connus aujourd’hui?
Plus de 300
Qu’est-ce qu’un inhibiteur?
Un médicament qui inhibe la biotransformation d’un autre médicament.
Comment fonctionne l’inhibition?
Diminue vitesse de biotransformation
Augmentation intensité et durée de l’effet
Peu mener à toxicité
Quels sont les trois modes d’action des inhibiteurs?
-diminuent synthèse CYP450 en inhibant la transcription des gènes (par des récepteurs nucléaires)
-détruisent CYP450
-forme avec lui un complexe inactif (réversible ou irréversible)
Quels sont les trois principaux types d’inhibiteurs?
Les interactions médicamenteuses
Les pathologies (Maladies hépatiques, Infections sévères, Insuffisance rénale)
Les produits naturels
Quel rôle autre que la biotransformation de médicaments a le CYP450?
-Biotransformation/catabolisme des composés endogènes
-Synthèse de composés endogènes (vitamines, cholestérol)
Quel est l’inhibiteur le plus connu du CYP3A4 intestinal?
Le jus de pamplemousse
Comment fonctionne l’inhibition par le jus de pamplemousse?
Les flavonoïdes inhibent de façon irréversible l’activité métabolique du CYP3A4, ce qui augmente la biodisponibilité des médicaments.
Combien de temps est nécessaire à ce que l’activité du CYP3A4 revienne à la normale après un seul vers de jus?
3 jours
Vrai ou faux
Le pamplemousse est le seul fruit à avoir cet effet d’inhibition.
Faux, le pomelo, les oranges de Séville et les caramboles ont le même effet, c’est pourquoi les médicaments ne devraient jamais être administrés avec des jus de fruits.
Comment évaluer l’activité métabolique des CYP450?
En mesurant le ratio urinaire de substance mère par rapport à la concentration de métabolites.
Est-ce que tout le monde a la même quantité d’isoformes CYP450 fonctionnels?
Non à cause des polymorphismes et de la variabilité génétique
Qu’arrive-t-il à la quantité et l’activité des CYP450 avec l’âge?
Elle diminue
Quels sont les conséquences d’un métabolisme plus rapide?
Cmax diminue
SSC diminue
Réponse diminue
La liaison entre le médicament et le cofacteur ajouté à la phase 2 est de quelle nature?
Covalente
Quelles sont les principales réaction de la phase 2 (6)?
La glucoronidation
La sulfination
L’acetylation
La méthylation
La conjugaison au gluthation
La conjugaison avec un acide aminé
À quel endroit est conjugué le cofacteur sur le médicament?
Sur un groupement fonctionnel qui aura été exposé ou ajouté lors de la biotransformation de phase I.
Est-ce possible qu’un conjugué produit en phase 2 soit hépato ou néphro-toxique?
Oui
Quels sont le cofacteur et la transférase impliqués dans la glucuronidation?
Cofacteur: UDP glucuronic acid
Transférase: UDP glucuronisyl transférase
Quels sont le cofacteur et la transférase impliqués dans l’acétylation?
Cofacteur: Acetyl-CoA
Transférase: N-Acetyltransférase (cytosol)
Quels sont le cofacteur et la transférase impliqués dans la méthylation?
Cofacteur: S-Adenosyl-methionine
Transférase: transméthylase
Vrai ou faux
Il y a plusieurs isoformes de chaque enzyme.
Vrai
Qu’est-ce qui peut induire ou inhiber une enzyme de phase 2? (4)
– Médicaments
– Produits naturels
– Polymorphisme
– Pathologies
Quelles enzymes, celles de phase 1 ou 2, sont impliquées dans la détoxification des endo et xénobiotiques?
Les enzymes de phase 2
Quel est l’ordre d’importance des organes en termes de biotransformation?
Le foie
L’intestin
Le cerveau
Le poumon
Le rein
La peau
Quel pourcentage du débit sanguin est reçu par le foie?
30%, soit 1,5L/min
D’où vient le sang qui arrive au foie (et en quelles proportions)?
75% par la veine porte en provenance de l’intestin et arrivant par les veine splanchniques (premier passage)
25% par l’artère hépatique (métabolisme systémique)
Pourquoi le foie est-il bien placé pour métaboliser les médicaments? (2)
- Il contient de grandes quantités d’enzymes
- Il est grandement perfusé, ce qui lui permet de recevoir une grande quantité de médicaments
Comment le médicament fait-il pour atteindre les enzymes dans la cellule?
Il entre par diffusion passive ou par transporteurs membranaires (OATP, OAT, OCT)
Comment le médicament, métabolisé ou non, fait-il pour ressortir de la cellule?
Il passe par le transporteur MDR1
Qu’est-ce que la vitesse d’excrétion d’un médicament (définition, unité de mesure, variables)?
Quantité de médicament qui est éliminée par unité de temps
Masse/temps ex: mg/min
Variables: capacité de l’organisme à éliminer le médicament, concentration plasmatique du médicament
Quel est le terme plus adéquat pour parler d’élimination d’une substance de l’organisme?
La clairance
Qu’est-ce que la clairance (définition et unité de mesure)
La capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le médicament du sang
ou Volume de sang totalement épuré du médicament par unité de temps
Volume/temps ex: ml/min
La clairance est-elle associée directement ou indirectement à la vitesse d’excrétion et la concentration plasmatique, respectivement?
Vitesse d’excrétion: directement (plus clairance rapide, plus excrétion rapide)
Concentration plasmatique: indirectement (plus concentration petite, plus clairance rapide)
Si la clairance dépend de la Ve (vitesse d’excrétion) et Cp (concentration plasmatique) et que Ve change proportionnellement à Cp, qu’est-ce que cela a pour effet sur la clairance?
La clairance est une constante
Lorsque le médicament est éliminé par le rein, on parle de quelle sorte de clairance?
La clairance rénale ou urinaire
Lorsque le médicament est éliminé par biotransformation, on parle de quel type de clairance?
La clairance métabolique
Comment appelle-t-on la clairance quand on fait référence à un seul organe?
Clairance hépatique, pulmonaire, intestinale…
Qu’est-ce que la clairance intrinsèque?
La capacité maximale d’un organe à épurer une substance en absence de facteurs limitants.
De quoi dépend la capacité du foie à biotransformer un medicament (clairance hépatique)? (3)
- L’activité du système enzymatique (clairance intrinsèque Ci)
- La liaison du médicament aux protéines plasmatiques (fraction libre fp)
- Le débit sanguin hépatique (Q)
Dans quel cas la liaison du médicament aux protéines plasmatiques est il un facteur limitant de la biotransformation hépatique?
Quand l’affinité du médicament pour la protéine plasmatique est plus grande que son affinité pour le système enzymatique.
Si le médicament a une meilleure affinité pour le système enzymatique que pour les protéines plasmatiques, la liaison aux protéines plasmatiques est-elle un facteur limitant la biotranformation?
Non
Si le débit est supérieur à la clairance intrinsèque, celui-ci est-il un facteur limitant la biotransformation?
Non
Dans quel cas le débit est-il un facteur limitant la biotranformation hépatique?
Si la clairance est proche ou supérieure au débit (le médicament est métabolisé au fur et a mesure qu’il entre dans le foie, les enzymes ne sont jamais saturées, le métabolisme dépend dont du be dit hépatique)
De quel type de médicament s’agit-il si le débit hépatique surpasse de loin la capacité du foie à métaboliser le médicament (Q»Cli)?
Débit dépendant ou débit Independant?
Débit indépendant, car peu importe la vitesse à laquelle le médicament est apporté au foie (débit), le système enzymatique est saturé, il élimine le médicament aussi vite qu’il peut mais n’a pas le temps de tout métaboliser ce qui lui est amené par le sang.
De quel type de médicament s’agit-il si le débit est inférieur à la clairance (Cli»Q)?
Débit dépendant ou débit independant
Débit dépendant, car le médicament est metabolisé dès qu’il arrive dans le foie, donc plus le débit est grand, plus le médicament est éliminé rapidement et vice versa.
Le métabolisme de quels médicaments ne dépend pas de la fraction libre?
Les débit dépendant (rapides) ou débit indépendant (lents)
Les débit dépendants (rapides) car ceux-ci on une si grande affinité pour les enzymes que même si le médicament est lié à une protéine plasmatique, il va abandonner sa liaison pour aller se lier à l’enzyme dans le foie, donc la fraction libre n’a pas d’effet sur la clairance.
Quels médicaments sont fortement liés aux protéines plasmatiques?
Débit dépendant ou indépendant
Les débit indépendant, car l’affinité du médicament pour les protéines plasmatiques est plus grande que pour les enzymes hépatiques
Si une enzyme a un polymorphisme, est induite ou inhibée, dans quel cas il y aura plus de répercussions sur la clairance?
Débit dépendant (rapides) ou indépendant (lents)
Les débits indépendants (lents), car il y a déjà peu d’enzymes, donc ex: réduire de moitié le nombre d’enzymes qui fonctionnent va grandement diminuer la clairance
Au contraire, les débits dépendants (rapides) ont déjà un excédant d’enzymes fonctionnelles, donc en enlever ou en ajouter fera peu de différence.
Si le débit change, le métabolisme de quels médicaments sera affecté?
Les débit dépendant, car si le médicament se rend moins vite au foie, il sera éliminer moins rapidement
La clairance des médicaments débit indépendant dépend de quel(s) facteur(s)?
La clairance intrinsèque (enzymes) et la fraction libre du médicament
La clairance des médicaments débit dépendant dépend de quel(s) facteur(s)?
Le débit hépatique
Si un médicament a un grand premier passage, y a t’il une grande différence entre l’administrer oralement vs intraveineux?
Oui, car en passant par le foie, le médicament va être métabolisé et possiblement inactivé, donc une plus petite qté va se rendre à la circulation systémique (plus petite biodisponibilite)
Quel est l’avantage pharmacologique des médicaments débit indépendants?
Il sont peu affectés par le premier passage (pcq il y a moins d’enzymes pour les métaboliser) donc il a une biodisponibilité similaire orale vs intraveineuse
Exemples médicaments débit indépendants
les anticonvulsivants, les antidiabétiques oraux, les anticoagulants, la théophylline, les anti-inflammatoires non- stéroïdiens, les benzodiazépines et certains antibiotiques.
Exemples de médicaments débits dépendants
les anesthésiques locaux, les bêtabloquants, les bloqueurs des canaux calciques, les antidépresseurs, la mépéridine, la morphine, la lidocaïne, certains antihypertenseurs, le salbutamol et la cyclosporine
Qu’est-ce que la demi vie?
temps nécessaire pour que les concentrations du médicament dans le sang ou la quantité de médicament dans le corps diminuent de 50%
Quels sont les facteurs qui influencent le temps de demi vie?
La vitesse d’élimination et le volume de distribution
A quoi sert le temps de demi vie?
À établir l’intervalle posologique
A quoi sert le fait d’avoir une intervalle posologique moindre ou égale au temps de demi vie?
Minimiser les fluctuations plasmatiques entre les doses
Après combien de temps considère-t-on qu’il n’y a plus de médicament chez un patient ( en théorie vs en clinique )?
Théorie: 7 fois la demi vie
Clinique: 5 fois la demi vie
Effet de l’augmentation de la clairance sur les différentes variables cinétiques
diminue la Cmax, le tmax et la SSC et augmente la pente du déclin des concentrations plasmatiques et donc diminue la demi-vie
Effet de la diminution de la clairance sur les variables cinétiques
augmente la Cmax, le tmax et la SSC et diminue la pente du déclin des concentrations plasmatiques et ainsi augmente la demi-vie
Est-il possible que la clairance d’un médicament change mais pas la réponse pharmacologique?
Oui, si le métabolite créé est aussi actif que la substance mère
Si les métabolites sont inactifs, que faut-il faire si la clairance d’un médicament augmente?
Augmenter la dose
Si la clairance diminue, que faut-il faire?
Diminuer la dose
Quels sont les 4 facteurs qui influencent la clairance métabolique?
Les produits naturels
Les interactions médicamenteuses
La génétique
Les pathologies
Les interactions médicamenteuses peuvent avoir un effet sur quels facteurs de la clairance?
Le débit
La clairance intrinsèque
La liaison aux protéines plasmatiques
(Tous les facteurs)
Exemples d’inhibiteurs enzymatiques (de la biotranformation hépatique)
la cimétidine, le diltiazem, la nifédipine, le clotrimazole, le kétoconazole, l’allopurinol, l’érythromycine, la troléandomycine, le chloramphénicol, les contraceptifs oraux, la quinidine et les benzodiazépines
produits naturels tels que les jus de fruits, les antioxydants et les vitamines ou de grandes doses d’alcool
Qu’est-ce que l’induction enzymatique?
L’augmentation de la quantité de l’enzyme par l’accroissement de l’ARNm qui code l’enzyme
Exemples d’inducteurs enzymatiques
L’exercice, le tabac, une alimentation riche en protéines, l’alcool en quantité modérée
Sur quels médicaments les interactions med-med ont-elles un effet?
Débit dépendant ou independant
Débit indépendants (lents)
Qu’est-ce qui peut faire changer le débit hépatique? (Et aura un effet sur la clairance des médicaments débit-dépendants) (4)
- Les diurétiques
- Les vasodilatateurs (utilisés pour traiter l’hypertension et l’angine)
- Bêta bloquants (bradycardie, diminue débit cardiaque)
- Bloqueurs de canaux calciques
Pourquoi la perfusion hépatique diminue avec l’âge?
Car le débit cardiaque diminue
La clairance augmente ou diminue avec l’âge?
Elle diminue
Une raison pourquoi un bébé aurait une clairance plus lente
La capacité du nouveau-née à conjuguer des substances endogènes ou exogènes est très diminuée et les réactions de phase II sont plus lentes.
Qu’arrive-t-il quand on a une pathologie hépatique chronique (cirrhose)?
Moins masse hépatique, Moins hépatocytes, Moins enzymes
Diminution clairance médicaments débit indépendants
Moins albumine, Plus fraction libre
Comment est affectée la clairance de médicaments débits dépendants en cirrhose?
Débit diminue car perfusion diminue donc clairance diminue
Les maladies infectieuses et inflammatoires s’accompagnent d’une réduction de la quantité des enzymes de phase I, quelles sont les conséquences?
L’oxydation des médicaments débit indépendants est diminuée
Quelles pathologies peuvent diminuer l’activité des CYP450?
L’insuffisance respiratoire chronique et l’hypoxie aiguë
Affecte surtout dès début indépendants
Comment la réduction du débit cardiaque influence la clairance des médicaments débit dépendants?
Diminue la perfusion splanchnique et hépatique
