Cours 10 intégration de la signalisation des récepteurs Flashcards
Quelles deux fonctions sont communes aux protéines membranaires?
-adhésion entre les cellules (cadhérines, intégrines)
-récepteur (réponse intracellulaire)
Quelle partie du récepteur envoie le signal dans la cellule?
La partie intracellulaire
Vrai ou faux
La recherche sur les voies de signalisation ne sert qu’au cancer.
Faux, elle est importante pour les maladies du système cardiovasculaire aussi
À quoi peut servir la liaison d’un leucocyte aux cellules endothéliales des vaisseaux sanguins?
Grâce à leurs récepteurs membranaires compatibles (molécules d’adhésion), les cellules endothéliales peuvent ralentir le trajet des leucocytes et les stabiliser en surface, ce qui envoie un message intracellulaire qui laisse le leucocyte passer à travers l’épithélium (diapédèse).
À quoi adhèrent (molécules d’adhésion) les plaquettes pour fermer une lésion d’un vaisseau sanguin?
Au collagène exposé par la lésion, car c’est un activateur des plaquettes (engage une voie de signalisation intracellulaire qui fait changer la plaquette de forme)
Quel autre effet (à part le changement de forme des plaquettes) est engendré par l’adhésion des plaquettes au collagène?
Déclenchement de la cascade de coagulation qui permet la formation d’un caillot
Comment est déclenché la cascade de signalisation «inside out» lors de la coagulation?
(Le facteur Von Willebrand (VWF) se lie aux molecules d’adhésion, qui activent la PI3K, qui active Akt, qui active NOS, qui active la coagulate cyclase qui active la PKG, qui peut activer des MAPK…)
Le tout a un impact sur l’expression de certaines molécules de surface et donc sur l’adhésion des cellules ensemble (fibrinogène)
Quelle autre façon de communiquer (à part avec des molécules d’adhésion) les cellules utilisent elles?
Via des molécules sécrétées
Quelles sont les trois modes de communication cellule-cellule via des molécules sécrétées?
Autocrine
Paracrine
Endocrine
Qu’est-ce qu’une action/signalisation autocrine? Donner un exemple
Lorsqu’une cellule synthétise des facteurs pour agir sur ses propres récepteurs. Ex: les plaquettes sanguines, lors de leur activation, peuvent libérer de l’ADP qui activera des récepteurs sur ces dernières.
Qu’est-ce qu’une action/signalisation paracrine? Donner un exemple
La cellule sécrète un médiateur qui agit sur une cellule proche (localement).
Ex: Les terminaisons nerveuses
Qu’est-ce qu’une action/signalisation endocrine? Donner un exemple
Le médiateur est synthétisé, exporté via
exocytose dans un milieu extracellulaire (sang, lymphe) et agit sur le tissu cible.
Ex: les hormones (ex: insuline)
Un exemple de communication est la cytokine interleukine-1 dans les monocytes. Lorsqu’elle est produite en réponse à un stimulus externe, elle peut se lier aux récepteurs situés à la surface cellulaire de la même cellule qui les a produits. De quel type de signalisation parle-t-on?
Autocrine
Qu’est-ce que la désensibilisation hétérologue?
Lorsqu’un récepteur est désensibilisé par l’activation d’un autre récepteur (pas nécessairement de la même famille) ou une voie de signalisation autre.
Donner un exemple de désensibilisation hétérologue
Un RCPG se lie à son ligand, ce qui active la protéine G alpha qui active l’effectuer, qui lui active des kinases qui vont phosphoryler un autre RCPG, ce qui empêche ce récepteur de se lier à sa protéine G.
Comment peut-on mesurer la désensibilisation hétérologue?
Grâce à l’AMPc:
Les récepteur B1-adrénergique sont stimulés par un ligand pour activer des protéines kinases… production d’AMPc et on compare ce niveau d’AMPc à celui obtenu lorsqu’un stimulateur direct de la PKA ou PKC est ajouté. S’il y a une diminution de la réponse maximale, c’est à cause de la désensibilisation hétérologue de PKA ou PKC.
Vrai ou faux
Le récepteur B1AR peut désensibiliser le récepteur B2AR et vice versa.
Vrai
Vrai ou faux
Si un récepteur 1 est incapable de désensibiliser les récepteurs 2 et 3, les récepteurs 2 et 3 seront incapables de désensibiliser le récepteur 1.
Faux, 2 et 3 pourraient être capables de désensibiliser le récepteur 1 (voir exemple diapo 17)
Qu’est-ce qui permet la désensibilisation hétérologue?
La présence de sites sérine/thréonine et des séquences compatibles à proximité (+absence de facteurs encombrants)
Quels sont les trois acides aminés qui sont le plus souvent phosphorylés par les kinases?
Sérine, thréonine, tyrosine
Vrai ou faux
Si le site pour la phosphorylation par PKA du récepteur B1-adrénergique est absent, en présence de dibutyryl cAMP, le récepteur ne se désensibilisera pas d’un facon homologue.
Faux, il ne se désensibilisera pas de façon hétérologue, il pourrait se désensibiliser de façon homologue.
Qu’est-ce que la défaillance (insuffisance) cardiaque?
Quand le cœur n’est plus capable de pomper assez de sang pour répondre aux demandes du corp, souvent après un infarctus du myocarde. (Fraction d’éjection inférieure à la normale, 25-45% au lieu de 67%)
Quelles sont les altérations des voies de signalisation adrénergiques dans la défaillance cardiaque? (5)
-baisse du nombre de récepteurs B1AR (aussi moins couplés à leur protéines G?)
-B2AR pas de changement de nombre mais moins efficaces (découplés)
-rapport B1AR/B2AR change (impact sur désensibilisation hétérologue)
-certaines kinases (GRK2) impliquées dans la désensibilisation homologue peuvent augmenter en nombre et en efficacité
-protéine G alpha i, qui inhibe l’adénylate cyclase, augmente=>Moins d’AMPc
Vrai ou faux
Traiter les patients avec insuffisance cardiaque avec des bêta-bloqueurs serait une bonne idée, sachant que le système adrénergique est déprimé?
Vrai, parce que les bêta bloqueurs augmentent le nombre de récepteurs présents à la surface membranaire, ce qui permet de stimuler la voie de signalisation activée par la norépinéphrine.
Pourquoi y a-t-il une augmentation de la synthèse de récepteurs B1AR quand leur voie de signalisation est inhibée?
Parce que la cellule essaie de compenser la diminution de signalisation
Quelles sont les conséquences des dommages au myocarde?
(Stress myocardique+moins perfusion périphérique qui mène à la sécrétion de norépinéphrine) le tout mène à:
-diminution de récepteurs B1AR
-ischémie
-trop de cathécholamine=toxicité (nécrose)
-remodelage du cœur/hypertrophie (qui mène à mort cellulaire/apoptose)
Que montre la courbe de survie de patients traités avec vs sans b-bloqueurs?
Les patients traités avec bêta blogueurs survivent plus longtemps
Comment a-t-on traité les patients de l’hôpital sacré cœur qui possédaient une mutation dans le gène qui code pour le récepteur de la vasopressine?
*la mutation avait comme effet de changer la conformation des récepteurs ce qui empêchait l’expression des récepteurs en surface membranaire. Les patients souffraient de polyurie.
On leur a donné des antagonistes du récepteur, qui ont changé la conformation des récepteurs et augmenté leur synthèse ce qui a permis leur expression sur la membrane.
Quelles sont les deux façons d’augmenter le nombre de récepteurs?
-Transplantation (Transplantation cardiaque augmente b2AR)
- En présence d’un antagoniste (agoniste inverse)
Dans quel phénomène le NF-kB joue-t-il un rôle?
L’inflammation
Quelle est la cascade de signalisation qui active NF-kB?
Le récepteur se lie au ligand, ce qui lui permet de phosphoryler IKK. IKK phosphoryle NF-kB sur sa partie IkBa, ce qui lui permet de se détacher de ses protéosomes inhibiteurs et de pénétrer dans le noyau pour favoriser la transcription de protéines pro-inflammatoires.
L’interleukine-1B est activée par quelle molécule? Quelle molécule favorise sa transcription?
La caspase-1
NF-kB favorise sa transcription
Définition apoptose
processus de mort cellulaire qui est déclenché par une auto-destruction de la cellule en réponse à un signal. C’est une voie essentielle pour que le corps se développe correctement.
Quelle est la molécule effectrice de l’apoptose?
Principalement la caspase 3
Quelles sont les deux voies de signalisation qui déclenchent l’apoptose?
Une voie extrinsèque et une voie intrinsèque
Quelle est la voie de signalisation extrinsèque?
Le récepteur PNFa active la caspase 8 qui a son tour active la caspase 3 en lui coupant un bout.
Quel est le lien entre les deux voies de signalisation de l’apoptose (extrinsèque et intrinsèque)?
La caspase 8 (extrinsèque) libère des protéines BID qui permettent la libération de cytochromes C par la mitochondrie
Quelle est la voie de signalisation intrinsèque?
Un manque d’oxygène (par exemple) peut causer la libération de cytochromes C par la mitochondrie, les cytochromes C peuvent activer la protéine kinase 9. La protéine kinase 9 appartient à une structure moléculaire; l’apoptosome. L’apoptosome active la caspase 9 qui a son tour active la caspase 3.
Pourquoi l’apoptose ne crée pas d’inflammation?
Parce que la cellule forme de petites vésicules qui vont être «bouffées» par les autres cellules.
Vrai ou faux
L’apoptose est toujours liée à une situation pathologique.
Faux
Comment l’oxyde nitrique (NO) favorise la vasodilatation? (Cascade de signalisation)
Le NO active la guanylate cyclase. La guanylate cyclase génère du GMPc à partir de GTP. Le GMPc active la PKG. la PKG à trois effets:
-Relaxation du muscle lisse (par la myosine phosphatase)
-Inhibition plaquettaire (par vasopressine)
-changement d’expression génique (facteurs de transcription)
La PKG active le phospholamban en le phosphorylant, à quoi sert le phospholamban?
Impliqué dans le recaptage du calcium par les SERCA => relaxation
Le phospholamban non-phosphorylé (sous sa forme inactive) bloque le passage des ions Ca du cytoplasme vers le réticulum sarcoplasmique. Qu’y arrive-t-il si on fait un knock out du gène du phospholamban?
Il y aura plus de Ca dans le réticulum sarcoplasmique et moins dans le cytoplasme
Le récepteur de la rhodopsine (vision) appartient à quelle famille récepteurs?
Les RCPG
Quelle est la cascade de signalisation déclenchée lorsque le récepteur de la rhodopsine est stimulé par la lumière?
Active la protéine Gt (?) qui active la phosphodiestérase qui transforme le GMPc en GMP. Le canal sodique est bloqué = hyperpolarisation
Qu’est-ce qui fait que lorsqu’on regarde un point au milieu d’un cercle (diapo 35), on finit par le plus voir le cercle?
Nos récepteurs sont désensibilisés
Quel effet à l’angiotensine sur la pression sanguine?
Elle la fait augmenter
Le récepteur de l’angiotensine II (AT1) est un récepteur de quelle famille?
RCPG (7 domaines transmembranaires)
Quelle protéine G alpha est activée par le récepteur AT1 et quel est son effet?
Gq = activation de PLC (augmente Ca intracellulaire)
Quelle autre protéine G alpha (à part Gq) est activée par AT1 et quel est son effet?
Gi = diminution de production d’AMPc
Il est possible que les récepteurs AT1 activent G12-13, quel effet serait engendré?
aurait un effet sur le squelette de la cellule
Qu’y arrive-t-il quand les bêta arrestines se fixent aux récepteurs?
-Internalisation des récepteurs par vésicules de clathrine ou caveolae
-Activation d’autres voies de signalisation (Akt, ERK, JNK, p38, NO)
Où vont les récepteurs une fois qu’il sont internalisés?
-Sur la membrane nucléaire (augmente transcription angiotensinogène et autres)
-Dans des endosomes précoces (retour à la membrane rapide (rab4) ou lent (rab11) ou dégradation (rab7))
Quelles molécules qui ont été crées pour traiter l’hypertension, entres autres, agissent sur l’angiotensine? (3)
- Skiren qui inhibe la libération de rénine (qui converti l’angiotensinogène en angiotensine 1)
- Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (empêchent de transformer ang1 en ang2)
- Sartan = Inhibiteur du récepteur AT1
Quel est le deuxième rôle de l’enzyme de conversion?
Transformer la bradykinine en peptides inactifs, les inhibiteurs de ECA causent donc une accumulation de bradykinine qui se manifeste par la toux.
Vrai ou faux
Il n’y existe qu’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine.
Faux, beaucoup de compagnies pharmaceutiques essaient de développer la nouvelle «meilleure» molécule, donc il y en a une grande variété d’efficacité variable.
Qu’y arrive-t-il quand une molécule, ex: un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine, qui est découverte est plus efficace que celles qui existent déjà?
Elle devient la nouvelle référence.
Vrai ou faux
Toutes les sortes de produits de l’angiotensinogène mènent à une vasoconstriction.
Faux, l’angiotensine 1-7 mène à la vasodilatation par une voie de signalisation activée pas le récepteur MAS (effets contraires de l’angiotensine II/1-8)
Quelle est la molécule qui permet au virus COVID-19 de pénétrer dans la cellule?
Le récepteur ACE2
Pourquoi les gens qui souffraient d’hypertension auraient-ils pu être plus à risque par rapport à la COVID-19?
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE) et les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (ARBs), donné aux gens qui font de l’hypertension, stimulent la production des récepteurs ACE2 (qui permettent au virus d’entrer dans la cellule)
Ils n’ont pas souffert plus que les autres finalement
Qu’y arrive-t-il si une souris a une mutation dans son gène du récepteur de l’angiotensine qui fait qu’il est continuellement actif (n’a pas besoin de l’angiotensine pour être actif)?
Sa pression artérielle est beaucoup trop haute, il y a fibrose et hypertrophie du cœur, augmentation de la fréquence cardiaque, sécrétion d’aldostérone.
Quel gène est responsable de la mutation qui mène à une affinité réduite des récepteurs AT1 pour le losartan (ARB)? Comment compense-t-on cette mutation?
A163T, il faut augmenter la dose de Losartan pour qu’il soit efficace
Pour la mutation qui mène à une diminution de l’affinité de l’Ang II pour son
récepteur,
Quels gènes en question et quelles sont les conséquences?
S6P, G45R, F204S , baisse de pression
Pour la mutation qui mène à une affinité du récepteur augmentée pour l’angiotensine et ses antagonistes
Quels sont les gènes en question et quels sont les effets?
N235R et F293R, l’affinité augmentée pour l’angiotensine mène à de l’hypertension
La thrombine est une molécule de quelle sorte?
Sérine protéase
Sous quelle forme retrouve-t-on normalement la thrombine?
Sous sa forme inactive (prothrombine)
Fonction thrombine
- Favorise la coagulation en
* Transformant les brins de fibrinogène en fibrine - Impliquée dans la cicatrisation
Combien de sous types de récepteurs sont activés par la thrombine? Ce sont des récepteurs de quelle sorte?
4 RCPG (PAR: protease-activated receptors)
Ou retrouve-t-on les PAR1?
Sur les plaquettes
Comment les récepteurs de la thrombine sont-ils activés?
Le ligand du récepteur est sur son bout extracellulaire, mais il est bloqué par l’extrémité de la chaîne. Une fois coupé par la thrombine, le ligand (qui fait partie de la chaîne peptidique) peut se lier au récepteur pour l’activer.
Le récepteur de la thrombine peut activer trois protéines G alpha différentes, quelles sont elles et quels sont leurs effets?
Gaq: sécrétion et aggregation plaquettaire
Ga12/13: changement de forme des plaquettes
Gai/z: activation plaquettaire
Comment un récepteur de la thrombine qui est actif, peut-il se désensibiliser?
Ubiquitine se lie au récepteur pour favoriser son action, la désubiquitination déclenche un signal qui attire un adapteur pour amener le récepteur dans un lysosome.
Où se trouvent normalement les récepteurs de la thrombine?
Internalisés dans des endosomes (quelques uns en surface) = internalisation constitutive
Vrai ou faux
La phosphorylation de certains résidus peut être importante dans la désensibilisation (des récepteurs de la thrombine?)
Vrai: serines thréonine
À quoi peut-on s’attendre si un récepteur de la thrombine (PAR) a une mutation qui ne lui permet pas d’activer la protéine G alpha q?
Il y aura moins de Ca intracellulaire. Le calcium est nécessaire pour permettre aux vésicules (qui contiennent des facteurs nécessaires à la coagulation) de se vider a l’extérieur de la cellule.
= pas d’agrégation plaquettaire
En quoi l’acide arachidonique peut-il être transformé? (7)
-PGI2/prostacycline (vasodilatateur)
-TXA2/thromboxane A2 (favorise thrombose)
-Autres prostaglandines
-leucotriènes
-HETEs
-EETs
-isoprostanes
Les anti-inflammatoires traditionnels bloquent COX-1, COX-2, ou les deux?
Les deux
À quoi servent les inhibiteurs de COX-2, qui n’inhibent pas la COX-1
Dans les maladies inflammatoires, il y a augmentation de l’expression de COX-2 (inductible)
Quelle est la différence majeure (a eu des répercussions réelles) entre les inhibiteurs de COX-1 et 2 vs les inhibiteurs de COX-2 seulement
Les inhibiteurs de cox-1 et 2 bloquaient à la fois la synthèse de thromboxane (active les plaquettes) et de prostacycline (vasodilatateur), l’inhibition des deux effets s’annulait.
Les inhibiteurs de cox-2 annulaient l’effet de vasodilatation de la prostacycline, mais le thromboxane restait actif, et il y avait donc plus d’activation plaquettaire et plus de risque de thrombus
Comment fonctionne l’aspirine?
Elle inhibe la transformation d’acide arachidonique en endoperoxydes cycliques
Sur quoi agit le clopidogrel/triclopidine (agent anti-plaquettaire)
Sur l’expression des GPIIb/IIIa (aggregation plaquettaire)
À quoi servent les leucotriènes?
Favorisent le chimiotactisme (ex: pour suivre une bactérie)
Quels métabolites des omégas 6 favorise la vasodilatation?
PGI2= prostacycline
Quels métabolites des omégas 6 favorisent l’activation des plaquettes?
TXA2 (thromboxane A2)
(Leucotriène 4 activation des neutrophiles)
Les thromboxanes A3, et les leucotriènes 5 produits par les omégas 3 sont ils plus ou moins actifs que leurs homologues des omégas 6?
Moins actifs
Vrai ou faux
Le TXA2 et TXA3 ont une efficacité équivalente (vasodilatation).
Vrai
L’EPA (Omega 3) sous l’action de COX-2 donne quoi?
Des resovines de type E (RvE)
Le DHA (Omega 3) sous l’action de COX-2 donne quoi?
Des resolving de type D
À quoi servent les résolvines?
Ralentir et atténuer l’inflammation
Les resolvines agissent sur quel type de récepteur?
Les RCPG
Combien de mg d’oméga 3 devrions nous prendre à tous les jours?
500, mais accumulable
