Pharmacocinétique cours 2 distribution Flashcards
Qu’est-ce que la distribution?
le processus par lequel un médicament quitte la circulation sanguine pour diffuser dans l’espace extravasculaire et les tissus dont le tissu cible.
Vrai ou faux
Nous mesurons la distribution en tenant compte des plusieurs différents compartiments du corps?
Faux
La distribution d’un médicament est mesurée en supposant que le médicament se distribue dans les tissus de l’organisme de façon homogène comme s’il s’agissait d’un
récipient d’eau.
Qu’est-ce que le volume de distribution?
le rapport entre la quantité de médicament dans l’organisme (D) et sa concentration plasmatique (Cp)
Vd =D / Cp
Qu’est-ce que ça veut dire si le volume de distribution d’un médicament est supérieur au volume d’eau du corps d’une personne?
Le médicament va s’accumuler dans les tissus
Le volume de distribution est-il un volume anatomique ou apparent?
Apparent, c’est une constante de proportionnalité entre une quantité administrée et une concentration sanguine retrouvée. C’est le volume d’eau dans lequel le médicament se dissout + le volume de tissu auquel il se fixe.
Quelles sont les valeurs possibles de volume de distribution chez l’homme?
0,05l/kg à 200l/kg
Quel est le pourcentage d’eau dans le corps? Pour un homme de 70kg, cela fait combien de litres d’eau?
50 a 70 % (moins chez les femmes)
42L
Quelle sont les proportions d’eau intra vs extra cellulaire?
2/3 intra
1/3 extra
Si un médicament est présent en forte concentration dans le sang, comment est le volume de distribution?
Petit
Si le médicament est présent peu dans le sang mais plus dans plusieurs organes, muscles et dans le tissu adipeux, comment est le volume de distribution?
Grand
Si une dose de 25 mg d’un médicament est administrée et que la concentration plasmatique (après la distribution) est de 1mg/kg, quel est le volume de distribution?
25mg / 1mg/L = 25L
Quelles sont les étapes qui mène le médicament du territoire vasculaire à son récepteur? (5)
1 sortir du territoire vasculaire
2 diffuser dans l’espace interstitiel
3 traverser les membranes pour rentrer dans la cellule
4 se dissoudre dans l’eau dans la cellule
5 se lier à son récepteur pour déclencher la réponse pharmacologique
Qu’arrive-t-il quand une molécule de médicament libre sort du plasma pour entrer dans le liquide interstitiel?
Une molécule de médicament liée dans le sang est libérée de sa protéine plasmatique.
Quelles sont les trois liaisons tissulaires que peuvent faire les médicaments une fois dans la cellule (autre qu’au récepteur)?
1 être lié comme réservoir/stockage
2 faire une liaison non-spécifique
3 se lier à une enzyme qui va le transformer en métabolite pouvant être éliminé (biotransformation/métabolisme)
Sous quelles formes (2) peut être éliminé le médicament dans la cellule?
Médicament libre
Métabolite
Quels quatre paramètres contribuent à définir la distribution des médicaments?
leurs caractéristiques physicochimiques,
leur liaison aux protéines plasmatiques
leur liaison aux protéines tissulaires et
la perfusion tissulaire.
Quels sont les trois facteurs que prennent en compte les caractéristiques physico-chimiques?
Le poids moléculaire
La liposolubilité
La rapport ionisé/non-ionisé au pH 7.4
Décrire les trois facteurs (poids moléculaire, liposolubilité et rapport ionisé sur non ionisé) lorsqu’ils limitent la distribution.
Poids moléculaire: élevé
Liposolubilité: réduite
Ionisé/non-ionisé: élevé
(ne pénètre pas la membrane plasmique)
De quoi dépend la distribution d’un médicament si celui-ci a des propriétés physico-chimiques qui limitent sa distribution?
Des transporteurs membranaires d’entrée (OATP, OCT, etc.) ou de rejet (MDR1 et autres).
Sous quelle forme un médicament peut-il se déplacer entre le sang et les tissus?
Médicament libre (pas lié à une protéine plasmatique ou tissulaire)
Quelles sont les 4 protéines circulantes?
L’albumine
L’alpha 1 glycoprotéine
La globuline
Les lipoprotéines
Vrai ou faux
Une fois qu’un médicament pénètre dans le sang, il se lie aux protéines plasmatiques en formant un équilibre irréversible entre M-lié et M non-lié.
Faux
L’équilibre est réversible
Laquelle est une constante?
La concentration du médicament libre ou la fraction du médicament libre?
La faction du médicament libre, car elle est indépendante des variations de concentration plasmatiques du médicament.
La concentration de médicament libre varie en fonction du temps.
À quelle protéine se lient les médicaments acides (antidiabétiques oraux, anticoagulants, diurétiques, anticonvulsivants, anti-inflammatoires non-stéroïdiens et certains antibiotiques)?
L’albumine (69000 Da)
À quelle protéine se lient les médicaments basiques -bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques, certains anti-arythmiques, morphine, salbutamol et certains antidépresseurs)?
Alpha1-glycoprotéine acide (40 000Da)
Si la protéine plasmatique a une grande affinité pour le médicament, le volume de distribution sera-t-il grand ou petit?
Petit
Quelle protéine plasmatique, entre l’albumine et l’a-glycoprotéine, à la plus grande affinité en général pour les médicaments?
L’albumine
En général, quels médicaments ont le plus grand volume de distribution (acides ou basiques)?
Basiques, car il se lient moins à leur protéine plasmatique, l’a-glycoprotéine
De quoi dépend la liaison du médicament à une protéine plasmatique?
La constante d’affinité de la liaison (Kap) et le nombre de sites de liaison par mole de protéine (n)
Quelle est la capacité de l’albumine plasmatique à se lier avec un médicament? (En mmol/L)
1.2mmol/L car la concentration habituelle de l’albumine dans le plasma est d’environ 0.6 mmol/l (4 gr/100 ml) et l’albumine possède deux sites actifs.
En général, la concentration plasmatique totale requise pour produire un effet clinique est-elle supérieur ou inférieure à la capacité de l’albumine à lier un médicament?
Inférieure
Vrai ou faux
Les sites de liaison de l’albumine ne sont jamais saturés.
Faux
Ils le sont rarement, mais certains médicaments peuvent les saturer.
Que veut dire le fait que les protéines membranaires ne sont pas sélectives?
Elles peuvent lier plusieurs médicaments différents, ce qui veut dire que des interactions médicament-médicament sont possibles
Que peut-il arriver si deux médicaments peuvent se lier à la même protéine plasmatique?
La fraction de médicament libre de chaque médicament peut changer.
Qu’arrive-t-il lorsque la dose thérapeutique approche le point de saturation de la liaison aux protéines?
un ajout de médicament dans le plasma, augmentera la concentration libre du médicament de façon disproportionnée. Doubler la dose d’un tel médicament pourra plus que doubler sa fraction libre, qui est la portion pharmacologiquement active.
Quelle condition doit respecter un médicament A pour impacter la fraction libre d’un medicament B?
Le médicament A doit occuper une proportion significative des sites de liaison à la protéine plasmatique.
Pourquoi peu de médicaments utilisés en clinique affecte la liaison des autres médicaments (si ils sont utilisés ensemble)
Parce qu’ils occupent, à concentration plasmatique thérapeutique, qu’un faible pourcentage des sites disponibles.
Quels médicaments ont une fraction de médicament lié plus élevé à concentration thérapeutique (peuvent déplacer d’autres médicaments)?
Les sulfamidés (occupent 50% des sites de liaisons)
Pour un médicament A déplacé par un médicament B
Si le médicament A a un grand volume de distribution, est-ce que le fait d’ajouter le médicament B aura un impact sur la concentration de médicament A libre dans le plasma?
Non, car le médicament A qui va être libéré des protéines plasmatiques va être distribué dans les tissus (grand volume de distribution) et ne restera donc pas dans le plasma.
Pour un médicament A déplacé par un médicament B
Si le médicament A a un petit volume de distribution, est-ce que le fait d’ajouter le médicament B aura un impact sur la concentration de médicament A libre dans le plasma?
Oui, parce que en n’étant pas beaucoup distribué dans les tissus (petit volume de distribution) le médicament déplacé restera dans le plasma.
Un médicament A a un petit index thérapeutique.
On lui ajoute un médicament B qui le libère des protéines plasmatiques.
Dans quel cas cette interaction peut avoir des conséquences cliniques importantes, si le volume de distribution est grand, ou petit?
Si le volume de distribution est petit, car le médicament libéré reste dans le plasma, ce qui augmente la concentration plasmatique du médicament et risque de la faire dépasser la concentration maximale de l’index thérapeutique (et entraîner de la toxicité).
Pourquoi les protéines plasmatiques ne traversent-elles pas la membrane des capillaires?
Car elles ont un haut poids moléculaire et une faible liposolubilité.
Quel facteur, en rapport avec les liaisons aux protéines plasmatiques, peut limiter la distribution d’un médicament dans l’organisme?
L’affinité de la liaison protéine-médicament
Quels sont les trois équilibres formés par le médicament une fois que celui-ci a atteint la circulation systémique?
1 Dans le sang entre le médicament libre et le médicament lié aux protéines plasmatiques (Kap)
2 Entre le médicament libre dans le sang et le médicament libre dans les tissus (modulé par gradient de concentration)
3 Dans les tissus entre le médicament libre et le médicament lié aux protéines tissulaires
Quelle constante représente l’affinité entre le médicament et les protéines tissulaires?
Kat (entre Mt et Mt-Pt)
Quelle constante représente l’affinité entre le médicament et les protéines plasmatiques?
Kap (entre M et M-Pp)
Quelle constante est plus grande quand le volume de distribution est petit, Kap ou Kat?
Kap car le médicament est retenu dans le plasma
Si Kap<Kat, est-ce que le volume de distribution va être petit ou grand?
Grand, car l’affinité des protéines tissulaires pour le médicament est plus grande ce qui fait sortir le médicament du plasma
Est-ce possible qu’un médicament aie un grand volume de distribution et un grand Kap? Si oui quels sont ces médicaments
Oui si Kat est suffisamment plus grand que Kap, le médicament se liera de préférence aux protéines tissulaires.
Ex: les médicaments basiques
En général, quels médicaments ont une constante d’affinité plus forte pour les protéines plasmatiques?
Les médicaments acides (fixés à >70%)
Ex: les anticonvulsivants, les antidiabétiques oraux, les anticoagulants, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les diurétiques et certains antibiotiques.
En général, quels médicaments ont une constante d’affinité plus forte pour les protéines tissulaires?
Les médicaments basiques
Ex: antidépresseurs tricycliques,
antipsychotiques, antiarythmiques, β-bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques et morphine
Combien de temps est nécessaire pour qu’un médicament soit complètement distribué dans le système circulatoire?
Quelques minutes, car le volume sanguin total est pompé par le cœur à chaque minute (6L/min)
Quels tissus reçoivent le médicament rapidement et en grandes quantités?
Les tissus très bien perfusés
Le territoire à équilibre rapide représente quel pourcentage du poids corporel?
10%
Quel pourcentage du début cardiaque est reçu par le territoire à équilibre rapide?
70%
Quels organes font partie du territoire à équilibre rapide?
Reins, foie, cœur, poumons, rate, intestin et cerveau
Le territoire à équilibre lent représente quel pourcentage du poids corporel?
90%
Le territoire à équilibre lente reçoit quel pourcentage du débit cardiaque?
30%
Quels organes font partie du territoire à équilibre lent?
Muscles, peau, tissus adipeux et os
Quelles sont les conséquences d’une diminution de perfusion tissulaire (2)?
La vitesse de distribution va diminuer
Les concentration plasmatiques vont rester élevées plus longtemps
Certaines situations pathologiques limitent la perfusion de certains tissus (hypotension importante, état de choc), quelles sont les conséquences?
Ralentissement de la vitesse de distribution
Diminution du volume de distribution
Qu’est-ce qui commence une fois que le médicament entre dans le sang? (2)
1 il commence à être éliminé
2 il commence à diffuser vers les tissus
À quel moment cesse la diffusion du médicament du sang vers les tissus?
Après 1-5h, quand la concentration du médicament libre dans les tissus est égale à la concentration dans le sang
Qu’est-ce que la redistribution?
Quand les concentrations de médicament libre dans le sang et dans les tissus sont égales, le médicament arrête de se déplacer vers les tissus. L’élimination du médicament dans le sang se poursuit, et la concentration plasmatique devient inférieure à la concentration tissulaire, ce qui crée un gradient du tissus vers le plasma. Le médicament fixé dans le tissu revient donc dans le sang.
La redistribution contribue-t-elle au déclin de la concentration plasmatique du médicament? (Son élimination)
Non, elle continue à augmenter la concentration plasmatique du médicament (ralentit le déclin dans le sang)
Qu’arrive-t-il quand quelqu’un gagne du poids (volume de distribution augmente)?
- Moins de médicament reste dans le sang
- Une plus grande fraction de médicament va se lier aux tissus
- Cmax diminue
-Tmax augmente - Vitesse d’élimination diminue (kel x Cmax)
- plus grande quantité de médicament devant revenir des tissus
- diminution de la pente de déclin de la concentration plasmatique
Quels sont les effets (3) de l’augmentation du volume de distribution?
1 diminution des concentrations initiales de médicament dans le sang
2 augmentation des concentrations finales de médicament dans le sang
3 prolongation de l’élimination du médicament.
Quelles sont les conséquences sur les paramètres cinétiques lorsque le volume de distribution diminue?
Cmax augmente
Tmax diminue
SSC inchangée
Pente de déclin augmente
Effet/toxicité dépend du médicament/tissu cible
Est-ce que les changements de volume de distribution ou de concentrations plasmatiques ont un effet prédictible sur la réponse pharmacologique?
Non
Dans une situation clinique où un changement de volume de distribution survient, est-ce utile de mesurer la concentration plasmatique d’un médicament pour en ajuster la dose?
Pas vraiment, il est préférable de surveiller les changements de la réponse pharmacologique pour ajuster la dose en consequence.
Quels sont les impacts de l’obésité sur la composition corporelle?
Baisse masse musculaire
Baisse eau corporelle
Augmentation masse graisseuse
Pour un médicament qui ne se distribue pas dans l’excès de graisse, doit on utiliser le poids corporel idéal ou réel pour calculer la dose?
Le poids corporel idéal
Pour un médicament qui se distribue dans l’excès de graisse, doit on utiliser le poids corporel idéal ou réel pour calculer la dose?
Le poids corporel réel
Pour les enfants, considérant le fait que leur taut d’eau corporelle est supérieur aux adultes, comment ajuster les doses de médicament?
Généralement, il faut augmenter les doses en mg/kg. Il est préférable d’ajuster les doses selon la surface corporelle.
Pendant le vieillissement, la synthèse de l’albumine est diminuée ou augmentée?
Diminuée
Quelle est la conséquence de la diminution d’albuminé chez les personnes âgées?
De fortes doses peuvent saturer le nombre de sites de liaison aux protéines plasmatiques et ainsi augmenter la fraction libre de certains médicaments.
Quels sont les trois facteurs qui augmentent la fraction libre de médicament chez les personnes?
L’hypoalbuminémie
Présence de multiples médicaments
Masse musculaire diminue et masse du pannicule adipeux augmente
Quel est l’impact de l’insuffisance cardiaque sur la distribution d’un médicament?
Diminution de la perfusion, peut nécessiter une réduction de dose de jusqu’à 50%.
Diminution de la distribution
Quel est l’impact de l’insuffance rénale sur la distribution d’un médicament? (2)
1 Perte de protéines plasmatiques dans l’urine = diminution de liaison aux protéines
2 Substrats endogènes normalement éliminés par les reins se fixent aux protéines plasmatiques restantes = diminution de la liaison aux protéines
Augmentation de la fraction libre
Qu’est-ce qui est spécial des cellules endothéliales des capillaires cérébraux?
Elles ont des jonctions serrées continues
De quelle façon un médicament pénètre à travers des cellules à jonctions serrées?
Par transport trans-cellulaire (et non paracellulaire)
Pourquoi le ratio de médicament ionisé vs non-ionisé est plus important pour la pénétration du médicament dans le cerveau?
Parce que le médicament dépend grandement de sa liposolubilité pour sortir des capillaires cérébraux (traverser la barrière hémato-encéphalique).
Est-ce que les médicaments peuvent pénétrer dans le système nerveux central par des transporteurs spécifiques qui transportent normalement des nutriments et substances endogènes?
Oui
Un médicament peut-il pénétrer dans le cerveau par un autre moyen que par le sang?
Oui, par le liquide céphalo-rachidien
Quels transporteurs restreignent la pénétration des médicaments dans le cerveau?
Les transporteurs membranaires d’efflux sur le côté luminal sanguin (font face au sang) des cellules épithéliales
Pourquoi une infection bactérienne pourrait permettre une meilleure pénétration des médicaments dans le cerveau?
Car elle déclenche une réaction inflammatoire qui peut diminuer l’expression des transporteurs membranaires d’efflux du côté luminal sanguin.
Vrai ou faux
Les médicaments peuvent causer des anomalies du fœtus en développement.
Vrai
Nommez trois déterminants importants dans le passage des médicaments dans le placenta.
1 Liposolubilité
2 Degré de liaison aux protéines plasmatiques
3 Degré d’ionisation des acides et bases faibles
Pourquoi un fœtus pourrait-il séquestrer un médicament (le «voler» du sang de la mère)?
Parce que le plasma fœtal est légèrement plus acide, donc les fractions ionisées de médicaments basiques y sont séquestrées.
Qu’est-ce qui limite l’exposition du fœtus aux agents potentiellement toxiques?
Les transporteurs d’efflux du placenta
Vrai ou faux
Le placenta est une barrière absolue au passage des médicaments.
Faux, car il y a un grand nombre de transporteurs d’influx. Le fœtus est jusqu’à un certain point exposé à tous les médicaments administrés à la mère.
Faut-il généralement augmenter ou diminuer les doses de médicaments en cours de grossesse?
Augmenter, car le volume de distribution augmente (placenta + fœtus)
