Pharmacocinétique cours 1-2 absorption Flashcards
Qu’est-ce que la pharmacologie?
La science du médicament, l’étude de l’interaction entre le vivant et le matériel chimique/biochimique, l’effet des produits chimiques sur les fonctions biologiques
Ex: éthanol, tropine, nicotine
À quel domaine de la pharmacologie appartient la désintégration et la dissolution d’un médicament?
Le domaine pharmaceutique
À quel domaine de la pharmacologie appartient l’absorption, la distribution, la bio transformation et l’élimination d’un médicament?
La pharmacocinétique
À quel domaine de la pharmacologie appartient l’interaction d’un médicament avec son récepteur?
La pharmacodynamie
À quel domaine de la pharmacologie appartient l’effet ou la réponse d’un médicament
La pharmacothérapie
Quel nom de médicament est le même dans tous les pays, le nom commercial ou générique?
Le nom générique (choisi pas l’OMS)
Vrai ou faux
Il peut y avoir plusieurs plusieurs noms commerciaux pour un même nom générique de médicament.
Vrai, comme dans le cas de l’acetaminophen, vendu sous plusieurs noms dont Tylenol.
Quelles sont les 5 cibles possibles des médicaments.
*les exemples sont des exemples de médicaments
Enzyme (ex: aspirine qui agit sur COX)
Transports (ex: digitaliques, diurétiques)
Synthèse de macromolécules (antibiotiques, anticancéreux, corticostéroïdes)
Récepteurs (ex:opioïdes, bêta-bloquants)
Physicochimiques (ex:anesthésiques, anti-acides…)
Pourquoi dit-on qu’il y a un effet/une dose maximale de médicament?
Car passé un certain point, augmenter la dose de médicament n’augmentera plus l’effet desirable du médicament (son effet thérapeutique) et risque de faire apparaître des effets néfastes.
Vrai ou faux
Chaque effet d’un même médicament a sa propre courbe dose-réponse.
Vrai
Idéalement, un médicament devrait avoir une courbe dose-réponse pour un effet désiré qui ne chevauche pas la courbe dose-réponse d’un effet indésirable (sinon la patient recevant le médicament risque d’en subir les effets toxiques).
Qu’est-ce que l’index thérapeutique?
La marge de manœuvre d’un médicament permettant d’obtenir un effet thérapeutique/pharmacologique sans subir les effets indésirables (toxicité) du médicament.
En général, est-ce meilleur d’avoir un petit ou grand index thérapeutique?
Grand, car le patient sera moins à risque de développer des effets indésirables puisque la marge de manœuvre est plus grande.
Qu’est-ce que la fenêtre thérapeutique?
L’intervalle de concentration du médicament dans le corps qui permet d’avoir un effet thérapeutique sans risque de toxicité (de la concentration efficace minime à la concentration toxique minime).
Dans un graphique de concentration de médicament dans le corps par rapport au temps, que représente la surface sous la courbe?
La quantité de médicament qui a pénétré dans la circulation
Qu’est-ce que la constante d’élimination?
Le rapport entre la quantité de médicament dans le corps et la vitesse d’élimination du médicament. Représente la capacité de l’organisme à éliminer une substance.
Qu’est-ce que le temps de demi-vie?
Le temps nécessaire pour que la moitié de la quantité de médicament ait été éliminée du corps.
Dans quel cas la cinétique d’un médicament est-elle considérée d’ordre premier?
lorsque les vitesses des processus d’absorption, de distribution et d’élimination changent proportionnellement à la quantité ou aux concentrations de médicament
Dans quel cas la cinétique d’un médicament est-elle considérée d’ordre zéro?
Quand la vitesse d’absorption, de distribution et d’élimination n’est pas liée à la concentration des médicaments, son effet est donc impredictible.
Pourquoi en dépassant le nombre de transporteurs d’un médicament, la cinétique de celui-ci devient-elle d’ordre 0?
Car la vitesse d’absorption ne dépend plus de la dose de médicament donnée, mais de la capacité des transporteurs à absorber le médicament.
Qu’arrive-t-il si on dépasse le seuil de saturation d’un médicament?
Il devient d’ordre 0.
Lorsque des transporteurs qui éliminent le médicament sont saturés, la quantité éliminée n’est pas proportionnelle à la concentration plasmatique. Lorsque les transporteurs ne sont pas saturés, l’élimination du médicament est directement proportionnelle (au log de) la concentration plasmatique.
Pourquoi les médicaments d’ordre 0 ne sont-ils pas beaucoup utilisés?
Car la réaction du patient est difficile à prédire.
Si l’aire sous la courbe augmente d’un coefficient plus grand que celui de l’augmentation de la dose, s’agit-il d’un médicament d’ordre 1 ou d’ordre 0?
Médicament d’ordre 0
Qu’est-ce qui cause la variabilité de la réponse aux médicaments? (2)
La cinétique du médicament (pharmacocinétique) et l’interaction du médicament avec le récepteur (pharmacodynamie).
Qu’est-ce qu’est la variabilité interindividuelle ?
Le fait qu’une même dose de médicament ne sera pas absorbée, distribuée et éliminée également d’un individu à l’autre.
Quelles sont les 5 voies que peut prendre la substance libre une fois qu’elle a été absorbée?
Elle peut être distribuée à deux endroits; (1) au site d’action, où elle se liera à son récepteur, ou (2) aux tissus, où elle pourra être liée (aux tissus?).
(3) Sinon, elle peut se lier à des protéines plasmatiques dans le sang. (4)Elle peut aussi être transformée en métabolites par biotransformation et ensuite excrété ou (5) directement excrété sous forme de substance libre.
Pourquoi n’y a-t-il pas beaucoup d’absorption dans l’estomac?
Car la surface est petite et il y a peu de transporteurs.
Où se fait la désintégration des médicaments?
Dans l’estomac
Où se fait la dissolution des médicaments?
Dans l’estomac, plus précisément dans les sucs gastriques
Où se fait la mise en contact du médicament?
Dans l’intestin grêle
Quels sont les 6 facteurs modulants l’absorption?
1 la désintégration de la forme pharmaceutique
2 la dissolution du médicament dans le suc gastrique
3 la vitesse de vidange gastrique
4 la mise en contact du médicament avec la paroi intestinale
5 l’absorption du médicament
6 la perfusion intestinale (passage du sang par l’intestin puis la veine porte hépatique pour se rendre au cœur)
Placez les formulations pharmaceutiques selon leur vitesse de désintégration:
Capsule
Comprimé
Comprimé enrobé
Comprimé entérique
Solution
Suspension
Solution > Suspension > Capsule > Comprimé > Comprimé enrobé > Comprimé entérique
À quoi sert-il de faire une formulation “retard” pour un médicament?
Cela favorise une absorption très lente et très soutenue permettant une administration unique par jour.
Quelle est l’étape d’absorption qui confère le plus de variabilité interindividuelle?
La vitesse de vidange gastrique
De quoi dépend la dissolution du médicament dans le suc gastrique?
Les caractéristiques physico-chimiques du médicament et le pH du suc gastrique, car la forme non-ionisée du médicament traverse plus facilement la membrane plasmique.
La plupart de medicament aujourdhui sont-ils des acides/bases forts ou flaibles?
Faibles
Quel est le pH du suc gastrique et qu’est-ce que ça a comme effet sur les médicaments?
Entre 1,5 et 2,5 donc les médicaments acides sont sous forme non-ionisée
Qu’est-ce qui diminue la vitesse de vidange gastrique? (En connaître quelques uns)
L’âge, la grossesse, la présence de liquides chauds, froids ou hyperosmolaires (hypertonique), d’aliments (riches en lipides > riche en protéines > riches en hydrates de carbone), les agents qui dépriment le système nerveux central (anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs, antipsychotiques, alcool), les agents qui activent le système nerveux sympathique (café et thé) et de nombreuses maladies telles que l’hypothyroïdie et l’insuffisance cardiaque.
Qu’est-ce qui accélère la vidange gastrique?
Activation du système nerveux parasympathique (nicotine), les agents qui augmentent la motilité gastrique et l’hyperthyroïdie
Quelles conditions favorisent la mise en contact avec la paroi intestinale?
Les conditions qui accélèrent le péristaltisme et diminuent la viscosité du contenu intestinal favorisent l’absorption du médicament.
Quels sont les modes de transport utilisés par les médicaments dans l’intestin?
Par le biais de transporteurs membranaires et par diffusion passive.
Qu’est-ce qui diminue la perfusion intestinale et donc l’absorption?
L’exercice, la diminution de la pression artérielle ou l’insuffisance cardiaque sévère
Donnez quelques exemples de médicaments acides et basiques.
Acides: pénicillines, statines, anticoagulants, anticonvulsants
Basiques: opioïdes, anesthésiques, antidépresseurs, antipsychotiques, acétaminophène
Quel est le pH de l’intestin grêle? Et qu’est-ce que cela permet?
6, permet diffusion passive des formes ionisées
À quoi sert l’efflux par la membrane apicale?
Sortir les médicaments/toxines qui entreraient par accident
Qu’arrive-t-il si on bloque l’efflux par la membrane apicale?
L’entièreté du médicament sera absorbé, ce qui peut mener à la toxicité
Quelle est une des protéines de transport les plus importante dans l’efflux par la membrane apicale?
MDR1
De quoi dépend la vitesse d’absorption d’un médicament (d’ordre 1)?
De la dose administrée et de la constante (de vitesse?) d’absorption, qui elle même dépend des caractéristiques des membranes à traverser, les propriétés physicochimiques du Rx et les différents facteurs modulant son absorption.
De quoi dépend la vitesse d’élimination d’un médicament?
De la dose administrée et de la constante d’élimination
À quel moment la concentration du médicament absorbé est-elle maximale?
Lorsque la vitesse d’absorption = vitesse d’élimination (Cmax et Tmax)
Au moment même de l’administration d’un médicament, qu’elle est la vitesse d’élimination de celui-ci?
0
À quel moment la vitesse d’élimination est-elle maximale?
Quand la concentration de médicament dans le corps est maximale (à Cmax).
Qu’arrive-t-il quand la vitesse d’élimination dépasse la vitesse d’absorption?
La concentration de médicament descend.
Qu’arrive-t-il quand la vitesse de désintégration, dissolution et vidange gastrique (ka) diminue?
Ex: quand on mange
Cmax diminue
Tmax augmente
Pente/vitesse d’élimination ne change pas
Demi-vie ne change pas~
Aire sous la courbe ne change pas
Qu’arrive-t-il quand la vitesse de désintégration, dissolution et vidange gastrique (ka) augmente?
Ex: dompéridone accélère vidange gastrique
Cmax augmente
Tmax diminue
Pente/vitesse d’élimination ne change pas
Demi-vie ne change pas~
Aire sous la courbe ne change pas
Pourquoi quand ka diminue, Cmax diminue?
Lorsque ka diminue, la vitesse d’absorption dA/dt va ralentir et en conséquence, la Cmax sera plus petite parce que le médicament pénètre dans la circulation sanguine plus lentement
Pourquoi quand ka diminue, Tmax augmente?
a)la quantité de médicament dans l’intestin diminue et
en conséquence dA/dt diminuent plus lentement,
et
b) la vitesse dE/dt augmente plus lentement parce
que la quantité X dans le sang augmente plus lentement.
En conséquence, le temps nécessaire pour atteindre l’égalité dA/dt = dE/dt est plus long.
Pour quel type de médicament (prise unique ou prise multiple) la variation de vitesses de désintégration, dissolution et vidange gastrique aura-t-elle un impact sur l’effet thérapeutique? (Diapo 54)
Les médicaments à prise unique car leur effet est étroitement lié à la Cmax.
Qu’est-ce qui ralentit la vitesse d’absorption? (4)
Aliments (riches en lipides et hyperosmolaires)
Vieillissement, grossesse
Pathologies (hypothyroidie, gastroparésie, insuffisance cardiaque)
Médicaments (opiacés, anti-dépresseurs, anxiolytique)
Qu’est-ce qui accélère la vitesse d’absorption?
Pathologies (hyperthyroïdie et diarrhées)
Médicaments (5-TH: dompéridone, métoclopramide)
Qu’est-ce que le transport passif?
Le mouvement d’une substance qui suit son gradient
Qu’est-ce que le transport Actif?
Le mouvement d’une substance contre son gradient (nécessite de l’énergie)
Quelles sont les deux sortes de transport actif?
Le transport primairement actif (not my words la gang), qui utilise directement de l’ATP (ABC/ATP binding cassette)
Le transport secondairement actif, qui utilise majoritairement le gradient de sodium pour faire du transport symport et antiport (SLC/solute carrier)
Donnez un exemple de transporteurs ABC et SLC.
ABC B1: MDR1
SLC 22A: OCT
Où retrouve-t-on des transporteurs?
Dans l’intestin (absorption), cœur, poumons, cerveau, seins, reins(+excretion) et dans le foie (+excrétion)
Vrai ou faux
Les transporteurs de type ABC peuvent transporter des substances de l’intérieur de la cellule vers l’extérieur (efflux) et le contraire (influx).
Faux
Ce sont les transporteurs de type SLC qui peuvent faire les deux, les ABC ne peuvent transporter que dans le sens de l’efflux.
Quelles sont trois catégories de transporteurs ABC?
MDR: multidrug resistance
MRP: multidrug resistance protein
BCRP: breast cancer resistance protein
On dit resistance protein pcq ces transporteurs permettent aux médicaments de ressortir des cellules de l’intestin, ce qui empêche son absorption.
Quels sont trois des catégories de transporteurs SLC (acide et basique)?
OATP: organic anion transporting polypeptide (acide)
OCT: organic cation transporter (basique)
OAT: organic anion transporter (acide)
L’efflux par quelle membrane permet l’absorption d’un médicament, apicale ou basolatérale?
La membrane basolatérale (sang)
Quelle sorte de transport est peu utilisée par les médicaments?
La diffusion passive
Quels sont trois transporteurs (SLC) favorisant l’absorption?
OATP, OAT, OCT
Que font les transporteurs d’influx dans l’intestin (OCT1, OCTN2, OATPB, PEPT1, MCT1)?
Transportent les substances surtout selon leur affinité afin de favoriser la biodisponibilité.
Quels sont trois transporteurs qui diminuent l’absorption?
MDR1 (P-gp), BRCP et MRP
Que font les transporteurs d’efflux dans l’intestin (Pgp, BRCP, MRP2,MRP3)?
Diminuent la biodisponibilité
Qu’arrive-t-il si on bloque les transporteurs d’influx de la membrane apicale?
L’absorption diminue
Cmax diminue
Qu’arrive-t-il si on bloque les transporteurs d’effluents de la membrane apicale?
L’absorption augmente
Cmax augmente
Qu’arrive-t-il si la quantité de médicament absorbé augmente?
Cmax augmente
Aire sous la courbe augmente
Vitesse d’absorption et d’élimination augmente proportionnellement donc Tmax ne change pas
Ka et kel ne changent pas
Qu’arrive-t-il si la quantité de médicament absorbé diminue?
Cmax diminue
Tmax inchangé
Aire sous la courbe diminue
Quels sont les 4 facteur qui influencent la quantité de medicament absorbée?
- pH intestinal
- Réactions avec aliments ou médicaments
- Variations de l’expression des transporteurs type: MDR, BRCP, MRP, OATP/OAT, OCT, etc.
- Métabolisme dans la paroi intestinale
CAS#1
Pourquoi la cholestyramine de Mme auralenti a-t-elle diminué l’effet de son médicament habituel?
Parce que la cholestyramine bloque les transporteurs OATP, ce qui diminue l’influx du médicament et réduit la dose absorbée par la patiente (diminue aussi Cmax)
CAS#2
Pourquoi l’effet du médicament de madame Vadeboncoeur a-t-il été amplifié par le jus de pamplemousse?
Parce que le jus de pamplemousse bloque les transporteurs d’efflux de la membrane apicale MDR1, ce qui augmente la quantité de médicament absorbé (augmente Cmax)
Quels sont les 4 facteurs qui influencent les transporteurs?
- Produits naturels
- Interactions médicamenteuses (si deux médicaments utilisent le même transporteur)
- Génétiques (erreurs dans l’ADN causent des erreurs lors de la synthèse)
- Pathologies (peuvent modifier les transporteurs intestinaux)
Comment sait-on que le jus de pamplemousse a un effet sur les transporteurs intestinaux?
Parce que la concentration de médicament (felodipine) augmente quand celui-ci est pris oralement avec le jus vs sans, mais pas quand le médicament est administré par intraveineuse avec du jus vs sans.
Quels sont trois paramètres qui augmentent avec la prise de jus de pamplemousse (en bloquant les MDR1)?
Cmax
La réponse thérapeutique
Les effets indésirables
Pourquoi le jus de pamplemousse cause-t-il une plus grande différence d’absorption pour un médicament tel que la felodipine que pour la caféine?
Parce que la caféine est peu transportée par efflux apical, tandis que la felodipine est hautement transportée par efflux apical (MDR1).
Qu’est-ce qui permet au jus de pamplemousse d’inhiber les transporteurs MDR1?
Les flavonoïdes
Quelques exemples de produits naturels qui ont un impact sur les transporteurs
Réglisse, ail, piment noir, équinacée, ginseng…
Exemple de DDI (drug-drug interaction)
L’atorvastatine en bloquant la P-gp, augmente les concentrations de la digoxine à cause:
- absorption augmente
- élimination diminue
Risque de toxicité
Exemple de polymorphisme/mutation d’un gène
Mutation du gène MDR1:
C3435T = SNP silencieux qui diminue l’expression de la protéine et entraîne des répercussions sur la cinétique des
médicaments
Pour une mutation telle que de passer de CC à TT dans un gène de MDR1, il est possible que le génotype TT permette une plus grande absorption d’un médicament.
En diminuant le métabolisme (dégradation), est-ce qu’on augmente ou diminue la quantité absorbée de médicament?
Augmente
Quelle est une des enzymes de dégradation les plus importantes dans les entérocytes?
Le cytochrome P450 (CYP450)
Quel est l’inconvénient physiologique incontournable de l’administration per os (par la bouche) des médicaments?
Ils doivent traverser l’intestin et passer par le foie par le système porte avant de rejoindre la circulation systémique.
Qu’est-ce que l’effet de premier passage intestinal? (2)
L’élimination présystémique intestinale
1) CYP3A4 : inactive médicament en transformant en métabolite inactif
2) Glycoprotéines P (Pgp) : transporteur d’efflux apical
Qu’est-ce que l’effet de premier passage hépatique? (2)
L’élimination présystémique hépatique
1)inactivation totale ou partielle du médicament grâce à de nombreuses enzymes
2) transporteurs excrètent médicaments dans la bile
Quel est un exemple de médicament qui ne peut pas être administré par voie orale en raison du phénomène de premier passage?
La nitroglycérine
Quels sont les trois endroits où il y a présence du phénomène de premier passage?
Intestin
Foie (très important)
Poumons (peu important)
Vrai ou faux
L’administration par inhalation des médicaments permet seulement une action locale ?
Elle permet une action locale ou systémique, car la substance peut être absorbée par l’épithélium pulmonaire et les muqueuses du tractus respiratoire.
Vrai ou faux
L’administration de médicaments peut également s’effectuer par voie locale par l’application sur des muqueuses ou sur la peau.
Vrai, c’est le cas des muqueuses conjonctivales, naso-pharyngées, oro-pharyngées, vaginales, coliques et urétrales
Quel est le mécanisme d’action de l’administration par voie transdermique?
Nécessite l’utilisation d’un dispositif thérapeutique (timbre ou patch) qui permet :
diffusion de la substance à travers l’épiderme
absorption du médicament par capillaires du derme qui mène à circulation systémique
Quelles voies d’administration évitent l’effet de premier passage? (9)
*100% biodisponibilité
1) muqueuses nasopharyngées
2) sub-lingual
3) intraveineuse
4) inhalation (1er passage poumons négligeable)
5) intra-rectal (passe par veine hémorroïdale inférieure)
6) intramusculaire (vaccin)
7) sous-cutanée
8) intradermique
9) voie péridurale, intrathécale
Quelles-sont les trois conséquences de la réduction du premier passage?
- Augmente la biodisponibilité
- Augmente les concentrations sériques (plasmatiques)
- Favorise l’apparition de toxicité
Quels sont les 4 mécanismes de réduction du premier passage?
- États pathologiques (insuffisance rénale, états inflammatoires ou septiques)
- Effets des médicaments
- Jus de pamplemousse
- Autres (ex: polymorphisme)
Définition biodisponibilité
fraction ou le pourcentage d’un médicamnet qui après son administration atteint la circulation systémique
Comment calcule-t-on la biodisponibilité?
Biodisponibilité = SSC (orale) / SSC (injection) X 100
*administré par voie ___
Qu’est-ce que la bio équivalence?
La comparaison de deux formulations pharmaceutiques contenant la même substance active afin de déterminer si elles se comportent de façon similaire.
À quel moment acceptons-nous la bio équivalence de deux médicaments?
lorsque les valeurs de Cmax, tmax et SSC de la formulation à l’essai ne diffèrent pas
de plus de 20% à la hausse ou à la baisse des valeurs de la formulation référence (80-125%).
(Au Québec, la bioéquivalence sous-tend le droit de substitution par les pharmaciens.)
