pdf-parkinson1 Flashcards
Que vise-t-on lors de la thérapie via les antiparkinsoniens?
↑ effet endogène de la dopamine au SNC
• activation des récepteurs dopaminergiques centraux
(effet agoniste)
↑ synthèse et libération de dopamine
•inhibition du métabolisme de la dopamine
↓ activité des neurones cholinergiques
• Blocage des récepteurs cholinergiques (effet antagoniste)
↓ activité des neurones glutamatergiques
• Blocage des récepteurs glutamatergiques-NMDA (effet antagoniste)

Différentes cibles en lien avec Dopamine
- Inhibiteurs MAO-B (présynaptique)
- Augmenter la synthèse (Levodopa)
- Inhibiteurs COMT centraux(postsynaptique)
- Inhibiteurs COMT périphériques
- Agoniste Dopamine (post)
- Inhibiteurs de la dopamine carboxylase en périphérie
Nommez les alcaloïdes de l’ergot et décrivez leurs rôle.
Alcaloïde de l’ergot:
• Bromocriptine (Parlodel)
• Cabergoline
• Quinagolide
Dérivés synthétiques:
• Pramipexole (Mirapex)
• Ropinirole (Requip)
• Rotigotine (Neupro) –>Timbre
Apomorphine
Leur fonction : ce sont des agoniste dopaminergiques. Habituellement non utilisé pour parkinson comme indication.
Les alcaloïdes de l’Ergot sont peu utilisés pour quelles raisons?
> > Effet inhibiteur sur la sécrétion de prolactine
|»_space; Risque d’ulcères gastroduodénaux, fibrose pleuropulmonaire et des valvules cardiaques
Est-ce qu’un ajustement rénale est nécessaire lors de l’utilisation de Mirapex?
Oui. Car 90% du médicament est éliminé inchangé dans les urines! Cl cr <50 ml/min
L’autre analogue de dopamine : Requip est métabolisé au niveau du 1A2
De quelle manière se donne le Pramipexole et Ropinirole?
On commence à petite dose Pramipexole: 0,125 mg TID puis 0,375 mg/jr après 1 semaine 0,75 mg/jr par semaine
Ropinirole: 0,25 mg TID ↑0,75 mg/ semaine pour 4 semaines puis ↑1,5 jusqu'à la dose de 9mg puis ↑3mg par semaine
Quelle est la particularité de l’apomorphine?
Agit très rapidement.
T 1/2 : = 35 min
pour quelqu’un de complètement de figé.
Nommez les principaux effets indésirables des Agonistes dopaminergiques.
Nausées HTO Somnolence Confusion Hallucinations Troublee du contrôle des impulsions (TCI)
Interaction CYP AD : Ropinirole et Bromocriptine
Ropinirole : CYP 1A2 (majeur) et CYP 3A4 (mineur)
ex. Ciprofloxacine (inh. 1A2)
Bromocriptine: Substrat CYP3A4 (majeur)
ex. Clarithromycine (inh. 3A4)
Les indications des AD
Pour MP?
Pour autres?
Efficacité par rapport aux autres médicaments?
Indication:
Monothérapie stade précoce:
• 1er choix si moins de 60-70 ans
sauf si déficit cognitif, comorbidité ou maladie sévère
• Permet de retarder l’introduction de L-DOPA
↓ risque de complications motrices
Plus efficace que iMAO-B, Amantadine, AntiAch
Moins efficace que L-DOPA
Association possible en stade avancé avec L-DOPA
Autres indications : Dérivés de l'ergot (Bromocriptine) : Hyperprolactinémie, Acromégalie Non-dérivés de l'ergot: Maladie de Willis-Ekbom (restless leg syndrome)
Retrait des AD : Comment?
- Ne pas cesser de façon brusque - :
Retour des symptômes parkinsoniens
- Symptômes de retrait (semblable à cocaïne) - :
Survient chez 15%, risque plus élevé si TCI
Anxiété, dépression, attaque de panique, agitation, irritabilité, idées suicidaires, insomnie, fatigue, douleur généralisée, HTO, diaphorèse, nausées, vomissements, « craving »
> > Retrait se fait sur environ 1 semaine <
V ou F la dopamine traverse la BHE?
Faux
Sauf la dopamine destiné au CTZ
Quels sont les médicaments disponibles du L-DOPA
Levodopa/Benserazide (Prolopa)
Levodopa/Carbidopa (Sinemet, DuoDopa)
Levodopa/Carbidopa/Entacapone (Stalevo)
Pour quelle raison la Levodopa ne se trouve pas seul?
Puisqu’elle dégradé dans l’intestin et dans le cerveau.
On inhibe avec des inhibiteurs des enzymes inhibiteurs:
En périphérie
Benserazide, Carbidopa –> ⛔AADC (Inhibiteur de la dopa-décarboxylase (IDD)) empêche formation de dopamine en périphérie, qui traverse pas BHE)(↓Dopamine)
Entacapoe, Tolcapone –> ⛔COMT (↓3OMD)
SNC:
Selegiline, Rasagiline -> ⛔AADC
Tolcapone -> ⛔COMT
L-DOPA et dopamine
précurseur de la dopamine
subit une réaction de décarboxylation dopa-decarboxylase AADC
L-DOPA : PK
Absorption.
Distribution
Délai d’action
Absorption :
Compétition avec des AA
Rapide
Irrégulière
Distribution:
petite portion se rend au cerveau
compétition avec des AA pour traverser BHE
Délai d’action:
15-30 min
Inhibiteur de la dopa-décarboxylase : fonction et avantages
Fonction : Empêche la décarboxylation de L-DOPA en dopamine au niveau périphérique
INACTIF si administré seul sans L-DOPA
Avantages:
- diminution dose administré de L-DOPA
- Temps de demi-vie augmente
L-DOPA : Effets indésirables
Début de tx vs Long terme
Début de tx: Nausées: prendre avec nourriture dose graduelle 75 mg minimum de carbidopa ou benserazide HTO, étourdissements 75 mg minimum de carbidopa ou benserazide Constipation
Long terme:
** COMPLICATIONS MOTRICES : plus que les autres AP **
Hallucinations et confusion
L-DOPA : interactions
•Antiacides Absorption incomplète •Fer : 2h avant ou après Chélation de L-DOPA •Nourriture Éviter de prendre L-DOPA avec repas hautement protéiné Pertinent surtout en stade avancé 1h d'écart --> Attention à dénutrition chez les parkinsoniens
L-DOPA : Indications
• Agent le plus efficace • Effet sur la maladie de Parkinson : Améliore la rigidité et la bradykinésie Effet moindre sur tremblement Amélioration initale (parole, déglutition, instabilité posturale)
* 1er choix* MONOTHÉRAPIE STADE PRÉCOCE**
pour les patients âgé >60-70 ans
Patients <60-70 ans avec des troubles cognitifs comorbidité ou maladie sévère
STADE PRÉCOCE : TID-QID
STADE AVANCÉE : AD 10 PRISES PAR JOUR
C’est quoi la période ‘‘Lune de miel’’
C’est une bonne réponse à la médication durant les 2 à 5 premières années du tx.
Observé durant le traitement avec L-DOPA.
Comparez les avantages entre les AD et L-DOPA
Agonistes dopaminergiques : 2-3 semaines pour réponse
- Pas besoin d’être converti pour être efficace
- Administration moins fréquente (T 1⁄2 plus longue)
- Stimulation plus uniforme au niveau des récepteurs dopaminergiques (moins pulsatile)
- Moins de complications motrices que L-Dopa
L-Dopa : 2-3 jours pour réponse
- Le plus efficace
- Gold standard
-Titration de dose plus rapide = réponse initiale plus rapide
- Mieux toléré : surtout chez patients âgés
Nommez l’inhibiteur de COMT
Entacapone, Tolcapone
Est-ce que les inhibiteurs du COMT traverse la BHE?
Les iCOMT ne traverse pas la BHE!
Effets indésirables des iCOMT
Effets avec augmentation dopamine: • No/Vo • Diarrhée • Dyskinésie : à surveiller • Hallucinations
Coloration urine, sueur, salive (orange-brun)
SI écrasé coloration dentiers **
Nommez les iMAO-B
Selegiline (Eldepryl)
Rasagiline (Azilect)
Les MAO : Fonctions
MAO-B : Désamine dopamine au cerveau
MAO-A: Désactive catécholamine et les vasopresseurs alimentaires (Tyramine)
L’inhibition de la MAO-B est réversible ou irréversible?
IRRÉVERSIBLE.
Nommez les iMAO-B et décrivez leurs paramètres pharmacocinétiques :
Biodisponibilité et Métabolites actifs
- Nom : Selegiline et Rasagilline
Selegiline:
Irréversible pour 1-3 jours
Faible biodisponibilité : premier passage hépatique important
Métabolites actifs : L-amphétamine, L-méthamphétamine
Rasagiline
Irréversible ad 1 semaine
Métabolisé en aminoidan
Quelle est la particularité avec les iMAO-B par rapport à la sélectivité?
Les iMAO-B deviennent non-sélectifs (inhibiteurs MAO A et B) à dose élevée.
Selegiline : 10 mg
Rasagiline : 2mg
Effets indésirables:
Selegiline
Rasagiline
Selegiline : surtout insomnie et nervosité
Rasagiline : mieux toléré
Est-ce qu’on a besoin de cesser graduellement les iMAO-B?
Aucun sevrage est nécessaire car son inhibition est irréversible : avantage de cette classe.
Décris le lien entre le système dopaminergique et cholinergique.
Il semble avoir un équilibre entre les 2 dans le SNC.
Perte de dopamine = ↑ relative de sensibilité à l’acétylcholine (Ach) au niveau du striatum => tremblements
Anticholinergiques – précautions et contre-indications:
Glaucome à angle fermé Hypertrophie bénigne de la prostate Rétention urinaire Démence (troubles cognitifs) Obstruction gastro-intestinale Patient de 60-70 ans et plus...
Anticholinergiques - Indications
Efficacité: 30% chez 70% des patients
1) Tremblement au repos presque exclusivement chez Patient de moins de 60 ans avec sx
prédominants de tremblement
2) Prise en charge des symptômes parkinsoniens d’origine médicamenteuse
Quel est le mécanisme d’action de l’Amantadine?
…Mécanisme exact non élucidé…
antagoniste du récepteur glutamatergique N-méthyl-D-aspartate (NMDA) (glutamate)
↑ libération de dopamine
↓ recapture de dopamine
stimuler les récepteurs dopaminergiques
effet anticholinergique

Faut-il ajuster l’Amantadine en Insuffisance rénale?
Oui!
Élimination du mx 90% forme inchangée
Effets indésirables Amantadine?
Nausées, cauchemars surtout
aussi : insomnie, hallucinations, HTO
cas de Livedo reticularis (1-5%)
décoloration violacée tachetée de la peau
Quelle est la principale indication de l’Amantadine?
** Principale utilitée **:
Diminution des dyskinésies induites par la L-Dopa
Pas de tachyphylaxie (étude AMANDYSK) Retour des dyskinésies si arrêt après 3,4 ans
Parfois utilisé en ** Stade précoce**
Utilisé comme Antiviral.
Parmi les complications motrices du traitement au Levodopa on note la présence de plusieurs phases:
(Wearing OFF)
(delayed ON)
réponse (ON-OFF)
Parler de chacun
Épuisement de fin de dose (Wearing OFF)
Baisse de l’effet de L-Dopa dans les 4h suivant la
dernière dose (↓ durée d’action) –> Sx parkinsoniens
Délai de démarrage prolongé (delayed ON) –> mvt random pas rapport
Fluctuation imprévisible de la réponse (ON-OFF) Transitions rapides et erratiques entre périodes ON et
OFF –> plus de mvts pas rapport
Quelles sont les solutions pour: Wearing OFF
Wearing OFF = épuisement fin de dose --> Besoin globale = ↑ dopamine on peut réduire l'intervalle ou augmenter dose Plus de données (Niveau A) --> Ajout Entacapone --> Ajout iMAO-B
Moins de données (Niveau B)
- Agonistes dopaminergiques
- ↓ 15% off
- Sinemet CR
Si très sévères: écraser Sinemet + mélanger avec boisson gazeuse
Quelles sont les solutions pour: Delayed ON
Prendre à jeun avec boissons gazeuse
Restriction en protéines
Éradiquer H. pilori
Quelles sont les solutions pour: Fluctuation imprévisible de la réponse (ON-OFF)
AJOUT :
ICOMT
AD
IMAO-B
Cause de dyskinésie en monothérapie
Levodopa ˃ agonistes dopaminergiques ˃ IMAO-B
TROP DE DOPAMINE
