Ovanliga ärftiga sjukdomar

Question 1

Ge exempel på olika typer av kromosomavvikelser

Answer 1

• Numeriska
  
  • Triploidi, aneuplodi (trisomi, monosomi)
• Strukturella
  
  • Translokation, inverersion, isokromosom (två kopior från mamma eller pappa), ringkromosom, deletion, duplikation

Question 2

Monogena sjukdomar

• Genvariant (mutation) i en enda gen leder till sjukdomen

Exempel?

Answer 2

• Cystisk fibros
• Huntingtons sjukdom

Question 3

• Fenotyp (karaktäristika)
  
  • Nackspalten mäts hos gravid
  • Ögon som kines
  • Platt mellanansikte
  • Hjärtmissbildning

Vad beskrivs?

Answer 3

Trisomi 21

Question 4

Syndromdiagnostik

Hur kan det gå till övergripande?

Answer 4

• Sjukhistoria och sjukdomsförlopp
• Utvecklingsanamnes
  
  • Litet huvud vid födsel, eller avstannat, fontaller?
• Tillväxt
• Graviditet, förlossning, neonatal period
• Laboratorietester, bild-undersökningar
• Familjehistoria
• Dysmorfologisk undersökning

Question 5

Waardenburg syndrom

• Fenotyp
  
  • Hörselnedsättning
  • Pigmentavvikelser
  • Håret (annan färg på något ställe)

Kabuki syndrom

• Fenotyp
  
  • Ögonen ser nästan målade ut
  • Avvikelser på händer/fötter
• Genotyp
  
  • Tillväxthämning, hjärtfel, extremitetsavvikelser, skelettförändringar
  • Utvecklinghämning

Williams syndrom

• Fenotyp
  
  • Bred mun
  • Stjärnmönster i iris
• Genotyp
  
  • Kognitiv funktionsnedsättning
  • Distanslös, mingelpratande, glada, aldrig rädda

Vi ska kliniskt kunna vara uppmärksamma när vi ser vissa avvikelser

Answer 5

Vi behöver alltså inte kunna massa ovanliga sjukdomar

Question 6

Vad innebär karyotypning?

Answer 6

• Utgår från vita blodkroppar
• Vi kan se trisomi 21, 18 och Turners syndrom ex
  
  • Trisomi 21 har oftast en fritt liggande 21 alternativt topp på någon av de andra kromosomerna (obalanserad translokation)
• Fördelar
  
  • Påvisar balanserade kromosomala avvikelser som inversioner och translokationer, samt strukturella avvikelser som ex ringkromosom
• Begränsningar
  
  • Upplösning
  • Odlingsartefakter

Question 7

Karyotypning

• Utgår från vita blodkroppar
• Vi kan se trisomi 21, 18 och Turners syndrom ex
  
  • Trisomi 21 har oftast en fritt liggande 21 alternativt topp på någon av de andra kromosomerna (obalanserad translokation)
• Fördelar
  
  • Påvisar balanserade kromosomala avvikelser som inversioner och translokationer, samt strukturella avvikelser som ex ringkromosom
• Begränsningar
  
  • Upplösning
  • Odlingsartefakter

Om kromosomundersökning är normal går vi vidare med –> microarray (ej sekvensering)

Vad innebär detta?

Answer 7

• Detekterar kopietalsavvikelser
  
  • Deletioner (loss)
  • Duplikationer (gain)
• Normal
• Patogen
• Oklar klinisk relevans
• Exempel
  
  • 22Q11-deletion
    
    • Psykomotorisk funktionsnedsättning
    • Intellektuellt nedsatt
• Indikation
  
  • Psykomotisk utvecklingsförsening, intellektuell funktionsnedsättning, autism
  • Multipla missbildningar, dysmorfologi
  • Fosterdiagnostik: missbildningar, balanserad translokation hos föräldrar, tidigare barn med deletion- eller duplikationssyndrom, ev vid hög KUB-risk
  • Föräldra-analys för att avgöra om det skett de novo eller nedärvt

Question 8

Massiv parallellsekvensering (MPS) – next generations sequencing (NGS)

Vad innebär ovan och vilka varianter finns det?

Answer 8

• Genpaneler
  
  • Riktad analys av gener som har koppling till patientens frågeställning
  • In silico analys av sjukdomsgrupper
• Exomsekvensering
  
  • Alla proteinkodande genregioner
  • 1-2 % av det humana genomet
• Helgenomsekvensering
  
  • Hela genomet (drygt 3 miljarder baser), vi får även introner
  • Inkl. kopietalsavvikelser

Question 9

Hur ska man tänka kring val av metod (gentestning) vid ovanliga sjukdomar?

Answer 9

• Ex cystisk fibros
  
  • Förändrad svettfunktion, en gen kopplad till detta
  • Vid specifik fenotyp kan vi be att få titta på bara detta, alltså bara denna genen
• Vid hörselnedsättning kanske vi istället får göra genpanel inriktad på detta
• Vid intellektuell funktionsnedsättning (medelsvår) får vi titta bredare à kromosomundersökning eller micro array
• Flicka som är tillväxthämmad och inte kommer in i pubertet à eventuellt Turners syndrom à kromosomundersökning
• En som ser ut som klassiskt Downs syndrom –> karyotypning

Question 10

Terminologi – variant/mutation

• Klassificering av genetiska förändringar
  
  • Patogen (klass 5)
  • Troligtvis patogen (klass 4)
  • Oklar betydelse (VUS) (klass 3)
  • Troligen benign (klass 2)
  • Benign (klass 1)
• Bedöm varianterna
  
  • Är de på en plats som är mkt genetiskt konserverad så är det ofta en viktig del
  • Påverkar den genetiska förändringen läsramen
  • Påverkar den funktion (finns det rapporter om att barn ex blir sjuka)

Vad är vanligast typ av sjukdom: nedärvningsmönster osv?

Answer 10

De novo eller recessiv sjukdom vanligast