Klinisk farmakologi

Question 1

Terapeutic drog monitoring (TDM) är relevant för

• Vissa läkemedel (doserings- och terapistyrning)
• Missbrukssubstanser (även LM)
  
  • Cannabis
  • Opiater
  • Centralstimulerande medel
  • Hallucinogener
  • Läkemedel som är narkotikaklassade
• Dopingsubstanser
  
  • Syntetiska eller androgena anabola steroider
  • Testosteron eller derivat som bibehåller testosteroneffekt
  • Tillväxthormon
  • Kemiska substanser som ökar produktion eller frigör ex testosteron eller tillväxthormon
• Akut toxikologi

Ge exempel på läkemedel relevanta för TDM, alltså det är viktigt att följa koncentration

Answer 1

• CNS-aktiva läkemedel som antidepressiva, antipsykotika och antiepileptika
  
  • Lipofila och därför svåra dosera
• Immunsuppressiva läkemedel (vid transplantation)
  
  • Risk för avstötning eller för hög risk för biverkan
• Antibiotika (toxiska och antituberkulosmedel)
  
  • Gifitghet (smal terapeutisk bredd)
• Hjärtfarmaka som digoxin och vissa antiarytmika
  
  • Är den verkligen antiarrytmisk
• Cytostatika som metotroxat

Question 2

Koncentrations-effektkurva

Hur ska man tänka här gällande effekt?

Answer 2

• Vi satsar på 80 % effekt
• Men det blir mer komplicerat i verkligenheten
• Upp och nervänt U mkt använt vid TDM

Question 3

Koncentrations-effektkurva

• Vi satsar på 80 % effekt
• Men det blir mer komplicerat i verkligenheten
• Upp och nervänt U mkt använt vid TDM

Kom ihåg att nedan kan skilja i enskilt fall

• Koncentrationen = mål (styr effekten)
• Dos = medel
• Dos ej koncentration

Vi vet för många läkemedel gäller att:

• 5-10 x Css variation (i koncentration vid steady state) vid samma dos hos brandmän, men
  
  • 50-100 x Css variation vid samma dos i populationen i stort!!

Lipofila substanser genomgår en uttalad detoxifiering (biotransformation) i kroppen

• Fass 1-metabolism ger antingen
  
  • Aktiv metabolit
  • Inaktiv metabolit
• Beroende på aktivitet så blir det olika intressant att titta på modersubstans

Vad är viktigt att veta gällande P450-eznymer gällande olikheter?

Answer 3

• CYP3A4
  
  • 75 % av läkemedelsmetaboliserande enzym i kroppen
  • Ingen unik nedärvning (ej heller CYP1A2)
  • Men kan inhiberas och induceras på olika sätt (ex andra LM), därför stor spridning även här
• CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19
  
  • Polymorfa CYP-isoenzymer
    
    • Alltså undergrupper av dessa nedärvt
    • Interetniska skillnader ex
    • 5-10 % uttrycker ex inte CYP2D6

Question 4

P450-enzymer

• CYP3A4
  
  • 75 % av läkemedelsmetaboliserande enzym i kroppen
  • Ingen unik nedärvning (ej heller CYP1A2)
  • Men kan inhiberas och induceras på olika sätt (ex andra LM), därför stor spridning även här
• CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19
  
  • Polymorfa CYP-isoenzymer
    
    • Alltså undergrupper av dessa nedärvt
    • Interetniska skillnader ex
    • 5-10 % uttrycker ex inte CYP2D6

Exempel Lamotrigin

• Metaboliseras av CYP-3A4
• Vid behandling av epilepsi, liksom vid läkemedelsbehandlning av många andra kroniska sjukdomar är det vanligare att någon form av kombinationsterapi
  
  • Induktorer: ex karbamazepin
  • Inhibitorer: ex valproat

Huvudkrav vid provtagning vid terapeutic drog monitoring (TDM)?

Answer 4

• Prov taget i
  
  • Steady state = jämviktskoncentration (Css)
    
    • 5 halveringstider (97 av steady state)
  • Dalvärde (dvs innan nästa tillförsel)
    
    • Ger mer relevant information (toppvärdet kan variera med kost etc)

Question 5

Varför TDM inom exempelvis psykiatri om man inte har lyckats definiera ett koncentrations-effektsamband på gruppnivå för psykofarmaka?

Answer 5

• Jo för att psykiatri kännetecknas av bland annat:
  
  • Multidimensionell (mjuk) diagnostik (inga objektiva parametrar som ex blodtryck)
  • Skovvis förlöpande sjukdom med fluktuerande och varierande symtomatologi (vad är biverkan, vad är progression av sjukdom liksom)
  • Uttalat individspecifik farmakokinetik pga lipofila läkemedel, med dessutom oftast sent insättande slutlig klinisk effekt
  • Non-compliance ej ovanligt
  • Polyfarmaci vanligt

Question 6

Flaskhalsar för lyckad CNS-farmakabehandling

• Många olika
  
  • Olika beredningar (olika galenisk profil 😊)
  • Patienten kanske inte vågar ta den
  • Olika metabolisering
  • Hela omgivningen påverkar också patienten
• Med TDM och genotypning av enzymer kommer vi förbi detta

Vad innebär TDM-nouveau och varför är det bra?

Answer 6

• Ge en deprimerad patient sina LM, utvärdera hur det gått efter några veckor
• Vi vet var man bör ligga i koncentration
• Intra-individuell referens vid TDM-nouveau (TDM med patienten som longitudinell ”egenkontroll”)
  
  • Individanpassat
  • Kostnadseffektivt
  • Vetenskapligt baserat
• Olika orsaksförklaringar till varför effekten kan variera efter hand
  
  • Ex skov, minskad LM-metabolism, mer biverkan, minskad absorption, tveksam compliance
  • Vi kan sedan anpassa dos, öka, minska, motivera patienten osv