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trashy > Organes cibles > Flashcards

Organes cibles Flashcards

1
Q

facteurs déterminants la vulnérabilité aux effets tox: quels sont les déterminants associés à l’exposition au sens large?

A

exposition:
-absorption, distribution
-irrigation sanguine

voie orale–exposition GI, toxicité des AINS, métabolisme

voie pulmonaire/cutanée–tox locale
**déterminants de l’effet intrinsèque à la tox + dose du rx

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Q

facteurs déterminants la vulnérabilité aux effets tox: quels sont les déterminants associés à une sensibilité particulière au sens large?

A

prolifération
synthèses
contenu en lipides
métabolisme, bioactivation/inactivation
pompes, concentrations

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3
Q

dans quel organe y’a-t-il une plus grande distribution?

A

foie

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4
Q

hématotox: quels sont les 3 paramètres possibles associés?

A

troubles de l’hémostase
érythrocytes
leucocytes

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5
Q

hématotox: troubles de l’hémostase
quels sont les signes de tox à ce niveau?

A

baisse du taux de plaquettes (thrombocytopénie), hémorragies (premiers signes de tox)
coagulation (interax)

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6
Q

hématotox: quels sont des BMX associés aux troubles de l’hémostase?

A

nbre de plaquettes
PT, INR, aPPT

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7
Q

hématotox: érythrocytes
quels sont les signes de tox à ce niveau?

A

anémie
diminution de l’hématopoièse
baisse de fonction, synthèse, prolifération, survie des érythrocytes
ROS, mécanisme immuno, formation haptenes…

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8
Q

hématotox: quels sont des BMX associés aux érythrocytes?

A

nbre d’érythrocytes
concentration Hb
HCT

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9
Q

hématotox: leucocytes
quels sont les signes de tox à ce niveau?

A

effets cytotox
bcp de neutrophiles
très vulnérable
sensibilité accrue de la lignée myéloblasique (facteurs immuno.)
agranulocytose (tox immuno.)
anémie aplasique (thrombocytopenie, effets sur lignées hemato.)
effets cancérigènes*

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10
Q

hépatotox: comment cela se fait que la vulnérabilité au stress oxydant n’est pas uniforme dans le foie?

A

concentration intrac. de GSH est plus importe dans la veine porte que la veine centrolobulaire
++effet antiox. via veine porte

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11
Q

quelle est la principale cause de retrait post marketing des rx?

A

hépatotoxicité (défaillance hépatique)

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12
Q

quelle est l’une des plus fréquentes manifestations de toxicité?

A

hépatotoxicité

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13
Q

hépatotox: quels sont les signes de vulnérabilité du à la tox?

A

exposition de premier passage
extraction (lipides, transporteurs, bile)
métabolisme (interax rx, bcp de metabolites de phase I = electrophiles++)

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14
Q

hepatotox: système biliaire
qu’est-ce que cause la cholestase canaliculaire?

A

diminution sécrétion de bile

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15
Q

hepatotox: système biliaire
qu’est-ce que causent les lésions aux canaux biliaires?

A

relâchement phosphatase alcaline

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16
Q

hepatotox: système biliaire
de la cholestase canaliculaire aux lésions aux canaux biliaires, quelles sont les conséquences associées à ces manifestations de tox?

A

risque accrue de tox à cause de l’accumulation hépatique des composés
jaunisse (rétention de bilirubine)
réversibilité en courte expo.
en longue expo. il y a risque de disparition des canaux

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17
Q

hépatotox: qu’est-ce que la stéatose?

A

accumulation de gouttelettes lipidiques

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18
Q

hépatotox: qu’est-ce que la stéatose peut causer (tox) ?

A

dysfonctionnement métabolisme lipidique, mitochondriale
phospholipidose (capture de lipides, cations amphipatiques = apoptose + inflammation = tox)
obésité

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19
Q

hepatotox: lorsqu’il y a accumulation de composés réactifs + formation adduits, il y a lésions et mort cells avec rxn hypersensibilité*. vrai ou faux?

A

vrai, avec rxn hypersensibilité en présence d’adduits – mort cell, lésions

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20
Q

hepatotox: une dysfonction métabolique causé par l’accumulation de composés réactifs + adduits mène à la nécrose en maintien d’ATP. vrai ou faux?

A

faux, en absence de rxn hypersensibilité, une dysfonction métabolique avec maintien d’ATP mène à l’apoptose (baisse d’ATP = Nécrose)

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21
Q

hepatotox: quels sont les BMX sériques suggérant signes de tox.?

A

ALP
ALT
TBL

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22
Q

hepatotox: entre ALT et ALP, lequel est le plus spécifique?

A

ALT (alanine aminotransférase), suggère dommage hépatocytaire > 3x supérieure à la marge normale

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23
Q

hepatotox: quel indicateur sérique est plus prédominant en cas de dommage cholestatique?

A

ALP (alcaline phosphatase)

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24
Q

hepatotox: pourquoi on doit combiner ALP avec TBL?

A

car ALP moins spécifique que ALT

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25
Q

toxicité cardiaque: quelles sont les atteintes fonctionnelles possibles?

A

rythme/force de contraction
conductibilité/excitabilité

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26
Q

toxicité cardiaque: quelles sont les atteintes structurales possibles?

A

hypertrophie/mort cardiomyocytes
prolifération fibroblastes
accumulation matrice extrac.
hypertrophie/dilatation de cavité ventriculaire

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27
Q

toxicité cardiaque: que se passe-t-il à mesure que les cardiomyocytes meurent?

A

amincissement de paroi, relachement
=défaillance cardiaque

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28
Q

toxicité cardiaque: ecq les cells cardiaques peuvent se régénérer?

A

non, vont s’hypertrophier, mourir

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29
Q

toxicité cardiaque: exemples classes d’agents pharmacologiques tox?

A

anti arythmiques
inotrophiques
anti hypertenseurs

30
Q

toxicité cardiaque: des rx peuvent mener à l’altération de l’homéostasie du Ca2+ ou voies TK pouvant mener à…

A

la défaillance cardiaque

31
Q

toxicité cardiaque: quels exemples de rx peuvent mener à altération de l’homéostasie du Ca2+/voies TK (2)

A

immunosuppresseurs
anticancéreux

32
Q

toxicité cardiaque: comment le trastuzumab est cardiotox (HER2*) ?

A

Le trastuzumab neutralise HER2, qui est un facteur de résistance au stress et de survie dans les cardiomyocytes

33
Q

toxicité cardiaque: c’est en inhibant quoi qu’il y a plusieurs vulnérabilités cardiovasculaires?

A

kinases

34
Q

cardiotox: exemples de rx causant prolongation du QT et qui ont ét discontinues. (3)

A

terfenadine
sertindole
cisapride
ont tous des effets secondaires/toxiques cardiaques

35
Q

cardiotox: que cause l’inhibition du canal KV11.1 (composé de 4 s.u de hERG) ?

A

prolongation de repolarisation des cardiomyocytes
= augmentation du P.A
=prolongation intervalle QT
=arythmies ventriculaires (torsades de pointe p.ex.)

36
Q

cardiotox: BMX de toxicité cardiovasculaire?

A

mesures écho, ECG
BMX sanguins:
-troponine cardiaque T & I (myocarde)
-BNP (brain natriuretic peptide) via ventricule hypertrophié
-autres en combi: créatinine-kinase & myoglobine

37
Q

neurotox: déterminants de vulnérabilité de tox au SN?

A

-hautes demandes É du SNC
-environnement riche en protéines
-regenerescence neuronale
-conduction électrique
-geometrie neuronale (extension axones)
-BHE

38
Q

neurotox: dans quelles parties du SN la BHE n’est pas présente? qu’est-ce que cela fait?

A

-ganglions
-glandes pituitaire, pinéale
-noyaux
-foetus/new-born
en n’ayant pas de BHE, moins safe from toxicity, peut y avoir de la tox hors de la BHE

39
Q

neurotox: entre les axones longs et courts, lesquels sont plus vulnérables à la toxicité? Pourquoi?

A

axones longs; une fois dégénérés, c’est à remplacer

40
Q

neurotox: comment les agents bivalents (chimio alkylants) peuvent-ils induire de la tox neuronale?

A

par oxydation, induction de pontages entre neurofilaments, ce qui interfère dans le transport neuronal, le cytosquelette (maintien)
altération de l’homéostasie des axones, dérèglement+perturbation

41
Q

neurotox via microtubules axonaux: que se passe-t-il au niveau des axones si nous inhibons la polymérisation des microtubules?

A

atrophie axonale
déficit moteur léger
(réversible)

42
Q

neurotox via microtubules axonaux: que se passe-t-il au niveau des axones si nous inhibons la dépolymérisation des microtubules?

A

plus sévère que la polymérisation
perte de conductance réversible
dégénerescence permanente
déficit sensoriel

43
Q

neurotox via myéline: entre la regénerescence des cellules de Schwann SNP et SNC, lesquelles sont plus vulnérables et pourquoi?

A

SNP plus vulnérables car les faisceaux sont bcp plus longs
les corps cellulaires non protégés par la BHE (contrairement aux corps SNC)

44
Q

neurotox: qu’est-ce qui peut arriver en cas de toxicité synaptiques?

A

toxidromes (syndromes tox)
comme anticholinergique, sympathomimétique, cholinergique, opioide et bzd

45
Q

neurotox: tox syst. visuel
vulnérabilités?

A

flot sanguin élevé
métabolisme rétinal important
exposition aux UV
pas de barrière sang/rétine

46
Q

neurotox: quel effet indésirable est courant chez les agents anticancer alkylants, anti métabo, inhibiteurs mitotiques?

A

toxicité de la rétine

47
Q

neurotox: par quoi est due la toxicité rétinale causée par les agents anticancer?

A

forte expression de Na+K+ATPase dans la rétine
=vision altérée

48
Q

toxicité rénale: vulnérabilités

A

-filtration, concentration
-métabolisme, bioactivation
-sites d’interax.
-possibilités de tumeurs
néphron

49
Q

toxicité rénale: le glomérule se regénère. vrai ou faux

A

faux

50
Q

toxicité rénale: entre le glomérule, le tubule proximal et l’hanse de helé/tubule collecteur/distal lequel est le site principal de toxicité? pourquoi?

A

le tubule proximal
épithélium très perméable
on peut voir de la tox. cellulaire
interactions
très actif (transport de réactifs)
site important d’expression de CYP450 = bioactivation

51
Q

toxicité rénale: glomérule
qu’est-ce qui cause la toxicité principalement au niveau du glomérule?

A

complexes immunitaires
dimères Hb
activation leucocytaire
excès vasoconstricteurs
cytotox endothéliale, vasoconstriction – baisse de FGL

52
Q

défaillance rénale: est-ce que les lésions sont détectables?

A

non détectables fonctionnellement, mais le seront jusqu’à un seuil significatif de lésion/perte de néphron (unités de base)

53
Q

Quels sont les objectifs du PSTC (predictive safety testing consortium)

A

la meilleur science
consensus actif
partage des risques/coûts associés au dev.
partage de connaissances…
permet le développement actif, coopératif
assurer meilleure innocuité/efficacité du rx

54
Q

quel est le signe de Z pour la majorité des test en études non cliniques/cliniques?

A

Z<0

55
Q

qu’est ce que la performance diagnostique d’un test?

A

évaluée en comparaison le test de ref sans erreur

56
Q

performance diagnostique d’un test: comment appelle-t-on des cas toxiques qui sont correctement diagnostiqués toxiques?

A

vrais positifs
(ou des sains diagnostiqués comme faux positifs)

57
Q

performance diagnostique d’un test: comment appelle-t-on des cas toxiques qui sont diagnostiqués sécuritaires?

A

faux négatifs

58
Q

à quoi sert l’analyse ROC?

A

optimiser la sélection du seuil de tox
de comparer la performance diagnostique des tests entre eux

59
Q

sensibilité?

A

capacité de détecter un positif (signal de tox)

60
Q

spécificité?

A

capacité d’identifier un négatif (comment le test réparti les items non tox.)

61
Q

entre la précision et l’exactitude, qu’est-ce qui est plus important?

A

exactitude
précision est une dispersion autour de la moyenne, de ce qu’on veut

62
Q

entre la sensibilité et la spécificité, qu’est-ce qui est plus important?

A

dépend du contexte;
-au début on va vouloir détecter toute manifestation de toxicité possible (faux positifs + vrais positifs) spécificité
-ensuite on va se concentrer sur les vrais positifs seulement (sensibilité)

63
Q

quels sont les critères d’évaluation des BMX de tox?

A

test analytique validé
biologiquement plausible
mécanisme connu
forte association à pathologie
fiabilité pour plusieurs types de rx, pour les 2 sexes, plusieurs espèces
permet localisation site/type de lésion
facile d’accès via fluides
dépend de l’expo + doses

64
Q

processus des essais non cliniques:
quel est l’objectif premier?

A

identifier les meilleurs BMX prédictifs possibles (+diagnostiques) pour la toxicité qui est spécifique à un organe ou tissu cible via les modèles animaux au meilleur pouvoir prédictif pour la toxicité en clinique

65
Q

comment allons-nous identifier les meilleurs BMX

A

comparaison entre les usuels et exploratoires en faisant des GLP et non GLP, études en collab avec d’autres agences/compagnies (consortium) = optimisation de ce qu’on veut identifier

66
Q

comment allons-nous sélectionner les meilleurs BMX de tox? quelles questions se poser? (4)

A
  • quelles sont les molécules tox pour notre organe/tissu cible (MoTox??)
    -types de BMX usuels/exploratoires (imagerie, anatomique…)
    -standards de ref? sur quoi se comparer? permet de valider que la cible est atteinte, quantification des niveaux de dommages associés à la toxicité, histologie/fonctions.
    -modèle animal avec le plus grand pouvoir prédictif (on veut le modèle le + représentatif, complet pour les études cliniques et prévoir ce qui peut arriver en termes de tox.)
67
Q

suite à l’identification des BMX, essai non cliniques…
on teste plusieurs molécules tox selon un éventail de dose et durée d’admin.
on fait quoi ensuite?

A

analyse ROC pour optimiser la sensibilité + spécificité

ensuite on valide les données pré-cliniques en cliniques (PoC a venir)
sélection des BMX + performants
intégration dans DEC phase I-II en comparaison avec des BMX usuels

68
Q

qu’est ce qu’on veut avec le score z?

A

faible dispersion
large fenetre therapeutique

69
Q

pourquoi la valeur seuil est importante?

A

permet de poser un diagnostique + ou - de part et d’autre (si chevauchement=risques de se tromper)

70
Q

plus AUC est grande plus…

A

le test est prédictif (capable de donner une bonne sensibilité ET bonne spécificité)

71
Q

en performance: pk cest important de tester différentes molécules?

A

car peuvent avoir des MoTox différents, mais tjrs sur le même organes
certains auront ROS, d’autres vont créer électrophilic metabolites, d’autres vont créer phospholipidose…
provoquent apparition du même BMX, mais n’indique pas le mécanisme, qu’il y a la tox no more.

72
Q

neurotox: 2 mécanismes impliqués dans les déficits sensoriels x moteurs axonal?

A

1) inhibiteurs de la polymérisation des microtubules (colchicine) = déficit moteur léger x réversible (atrophie axonale)

2) inhibiteurs de la dépolymérisation des microtubules / stabilisateurs des microtubules (paclitaxel) = déficit léger à sévère sensoriel (dégénerescence axonale, mauvaise conductance…)

trashy (10 decks)

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