COURS 6: DEVIS ADAPTATIF, SENSIBILITÉ ESSAI

Question 1

devis adaptatifs

Answer 1

devis qu’on peut modifier selon les résultats de l’analyse intérimaire

Question 2

études adaptatives

Answer 2

conception des essais qui utilise des données ACCUMULÉES pour décider comment MODIFIER certains éléments de l’étude sans affecter l’intégrité/validité de l’essai

Question 3

avantages des études adaptatives (3)

Answer 3

-économique (temps, argent, efficacité)
-éthique (économie de sujets)
-amélioration des fondements scientifiques pour prise de décision

Question 4

problèmes avec études adaptatives (2)

Answer 4

-levée de l’insu = biais
-taux du risque alpha haussé

Question 5

types d’adaptations (5)

Answer 5

critère d’allocation
critère d’échantillonnage
critère d’arrêt, départ, poursuite
critère de décision
devis homogène seamless

Question 6

adaptation du critère d’allocation; 2 types qui pourraient nécessiter ajustement du ratio d’allocation

Answer 6

selon la réponse
selon covariable

Question 7

adaptation du critère d’échantillonnage; 2 façons qu’on peut ajuster l’effectif

Answer 7

-avec insu (no alpha risk used) – lorsque variabilité du critère primaire incertaine
-sans insu – lorsque amplitude de l’effet incertaine

Question 8

adaptation des critères d’arrêt, de départ, de poursuite

Answer 8

ajustement selon réponse
arrêt de l’étude selon innocuité/efficacité/futilité
prolongation de l’étude si effet désiré non atteint yet

Question 9

adaptation du critère de décision (jugement); risques

Answer 9

peut remettre en cause l’intégrité de l’essai
on doit vraiment bien justifier sur le plan clinique les changements apportés qu’en au critère d’efficacité/paramètre primaire (très peu suggéré de faire ca tho)

Question 10

devis seamless homogène

Answer 10

combine 2 essais en 1
-plus long, combine objectifs phase II et III (utilisation mêmes sujets en III)

Question 11

ce qui faut impérativement faire en devis seamless

Answer 11

tjrs prendre décisions en amont (voir plus loin) pcq pas de breaks entre phase II et III

Question 12

différence entre études phase II et III traditionnelle vs devis seamless (devis adaptatif combinant II/III)

Answer 12

en traditionnel; on a le temps d’analyser les résultats en phase II et prendre des décisions en fct des résultats
en seamless; pas de temps à perdre on pense d’avance et au fur et à mesure pour make sure tout est ok

Question 13

difficultés du devis seamless (4)

Answer 13

-nbre de grp de tx peut changer
-taille d’échantillon peut changer donc aviser les centre pour recrutement de sujets
-consentement éclairé à modifier après analyse intérimaire
-bcp interax avec agences réglementaires

Question 14

adaptations souvent acceptées (3)

Answer 14

-allocation basée selon la réponse obtenue du sujet
-re-estimation en insu du n
-arrêt de l’essai a cause d’innocuité, efficacité, futilité

Question 15

adaptations controversées (2)

Answer 15

-re-estimation en ouvert* de n
-essais en devis seamless

Question 16

adaptations inacceptables (3)

Answer 16

-enrichissement NON PLANIFIÉ de la pop
-changement du paramètre d’efficacité primaire
-changement du choix du test stats
basically tout ce qui touche la question de recherche; si on change critère d’efficacité, la population cible…

Question 17

différence entre adaptation prospective, ad hoc et rétrospective

Answer 17

prospective; planifié et explicité dans protocole, qui nécessite analyse intérimaire

ad hoc; non planifié mais par nécessité ca peut être ajouté dans l’étude

rétrospective; pas explicité dans protocole mais ca doit être décidé avant d’aller de l’avant dans l’étude (avant levee de l’insu p.ex), ca peut impliquer changement dans l’analyse stats

Question 18

sensibilité d’un essai

Answer 18

capacité d’un essai a montrer qu’un tx est meilleur than another
on veut demontrer difference entre la ref et test

Question 19

essai de supériorité

Answer 19

démontrer que mon tx test est plus efficace qu’un autre (vs tx actif, pbo)

Question 20

si sous echantillonnage; comment cela affecte la sensibilité de l’essai de supériorité

Answer 20

moins de sensibilité dans l’étude de supériorité; on aura du mal à démontrer efficacité

Question 21

comment améliorer la sensibilité de l’essai de supériorité

Answer 21

2 réf en interne (tx actif + tx inactif pbo) avec le tx test

Question 22

on compare a quoi pour démontrer la supériorité du tx test?

Answer 22

par rapport au pbo (au prealable la ref a été démontrée vs pbo)

Question 23

en supériorité; quel est le type d’hypothèse le plus informatif?

Answer 23

bilatérale car on peut démontrer la supériorité OU l’infériorité tandis que unilatérale c soit on démontre qqch, soit rien (aucune différence détectée)

Question 24

à quoi peut être associé un manque de sensibilité dans un essai de supériorité

Answer 24

de puissance (sous échantillonnage)

Question 25

quelle valeur n’est pas incluse dans le delta en cas de démonstration de supériorité stats

Answer 25

delta ne comprend pas 0

Question 26

sensibilité dans un essai de non-inf

Answer 26

capacité d’un essai pour distinguer un tx efficace d’un autre qui l’est moins ou pas du tout

Question 27

manque de sensibilité en non-inf

Answer 27

erreur de type 1 (alpha); démontrer que tx efficace when its not

Question 28

qu’est-ce que la marge de non infériorité?

Answer 28

la plus grand perte d’efficacité par rapport au tx ref vs test qu’on peut tolérer (le plus pire) tout en tenant compte des avantages objectifs du tx test

Question 29

comment on peut déduire la sensibilité dans un essai de non-inf (2)

Answer 29

combinaison de 2 méthodes
-évidence historique d’une sensibilité à l’effet du tx (a priori)
-conduite appropriée de l’étude (a posteriori)

Question 30

essai de non-inf; évidence historique d’une sensibilité à l’effet du tx

Answer 30

essais passés qui compare tx test et tx ref (efficacité reconnue)
on calque au max les infos en termes de devis, conception pour avoir la meilleure étude afin de démontrer au max l’efficacité comme les autres études

Question 31

comment on choisi la marge de non-inf

Answer 31

selon évidence historique
-entre test et pbo dans essais cliniques passés
-has to be at least au dessus du pbo
choix dépend de la supériorité démontrée entre tx ref et pbo

Question 32

évidence historique; quels types d’essais on peut mener pour assurer l’efficacité du nouveau tx par rapport au pbo

Answer 32

-a 3 bras (test, ref, pbo) – tx test doit être supérieur au pbo
-2 bras (test et ref) – on doit faire comparaisons indirectes avec pbo via études antérieures ref vs pbo

Question 33

pourquoi un essai clinique a 3 bras est recommandé pour démontrer efficacité du nouveau tx par rapport au pbo

Answer 33

car on n’a pas besoin de définir le seuil au préalable

Question 34

dans le choix du seuil de non-inf, pourquoi celui-ci doit être suffisamment petit (lors de comparaison tx test et tx ref)?

Answer 34

pour permettre de vérifier que le tx test n’est pas cliniquement inférieur au tx ref

Question 35

pourquoi c’est mieux essai a 3 bras vs 2 bras

Answer 35

3 bras; on verifie sensibilité interne (test vs ref vs pbo); on peut vrm montrer que le tx test est meilleur que le tx ref ET pbo
2 bras; soit tx test vs pbo, soit tx test vs ref = pas assez sensibilité

Question 36

comment définir marge de non infériorité

Answer 36

delta = différence entre tx ref et pbo, et appliquer cette mm différence pour -delta

Question 37

quest-ce que la comparaison indirecte en non-inf

Answer 37

démontrer que tx ref est meilleur que pbo
et démontrer que le tx test est meilleur que le tx ref
ainsi = tx test meilleur que pbo indirectement

Question 38

dans quel cas la non infériorité est démontré mais la sensibilité statistique n’est pas préservée

Answer 38

lorsque la différence entre tx test et ref est dans la marge de non inf. prédefinie, mais si ca depasse le vrai -delta, alors sensibilité stats non préservé (logique stats non respectée)

Question 39

si nous changeons l’objectif de la comparaison, quels éléments peuvent mener à des difficultés

Answer 39

critères
calcul de n
description du plan d’analyse
sensibilité de l’essai
critères de non-inf pré-définis

Question 40

sensibilité de l’essai: quelles sont les 4 étapes critiques dans la conduite des études de non-inf

Answer 40

-déterminer s’il existe une évidence historique de la sensibilité à l’effet du RX
-concevoir l’essai (calquer le devis expérimental selon ce qui a déjà été fait dans l’historique)
-établir seuil de non-inf (en tenant compte des données historiques, considérations cliniques et stats
-conduire l’étude adéquatement (appropriée), adhérer au protocole

Question 41

quand la supériorité est démontrée dans un essai de non-inf, comment on peut calculer le p value pour un seuil minimal de détection cliniquement significatif

Answer 41

on peut calculer le pvalue associé au test de supériorité pour un seuil minimal de détection qui soit cliniquement significatif

Question 42

passage non-inf à supériorité; facteurs qui ne changent pas

Answer 42

comparateur
calcul de puissance
essai bien concu, exigences strictes

Question 43

différence entre analyse PP (per protocol) et ITT (sur ensemble des données)

Answer 43

PP (données conformes au protocole): en non-inf c’est mieux, car on raisonne sur patients qui n’ont pas eu de problèmes
ITT: en supériorité c’est mieux, car on prend tous les sujets (ceux chez qui ca ne marche pas, les intolérants, on regroupe tous les types de patients)

Question 44

pourquoi analyse en PP meilleur que ITT pour l’essai de non-infériorité?

Answer 44

PP means on raisonne sur patients chez qui le tx test works, qu’Il n’ y a pas de problème. Ainsi, en le comparant au tx ref, cest plus facile de montrer si c’est différent (en sachant que ces 2 tx marchent bien chez ces patients)

Question 45

pourquoi analyse en ITT meilleur que PP pour l’essai de supériorité?

Answer 45

pcq ITT means je raisonne avec tous les types de patients, chez qui le tx test marche mal, chez qui c’est inefficace, intolérant…
Si je suis capable de démontrer que mon tx test, malgré ca, est meilleur que le tx ref alors je peux dire que c’est vraiment supérieur (sans etre égal au tx ref)

Question 46

quels facteurs à considérer au passage de supériorité à non-inf?

Answer 46

il faut des études comparant tx ref vs pbo
calcul de puissance
il faut que ITT et PP menent à la meme conclusion
il faut que la conduite de l’étude garantisse la sensibilité de l’essai

Question 47

pourquoi c’est mieux de concevoir un essai comme si c’était non-inf?

Answer 47

car c’est plus délicat, exigeant de faire des études de non-infériorité vs supériorité pour voir un maximum de risques d’échec in case
en non-inf; on doit prouver que le tx test n’est pas pire que la ref, tout en demeurant dans la marge de non-inf prédefinie (plus touchy)