COURS 6: DEVIS ADAPTATIF, SENSIBILITÉ ESSAI Flashcards
devis adaptatifs
devis qu’on peut modifier selon les résultats de l’analyse intérimaire
études adaptatives
conception des essais qui utilise des données ACCUMULÉES pour décider comment MODIFIER certains éléments de l’étude sans affecter l’intégrité/validité de l’essai
avantages des études adaptatives (3)
-économique (temps, argent, efficacité)
-éthique (économie de sujets)
-amélioration des fondements scientifiques pour prise de décision
problèmes avec études adaptatives (2)
-levée de l’insu = biais
-taux du risque alpha haussé
types d’adaptations (5)
critère d’allocation
critère d’échantillonnage
critère d’arrêt, départ, poursuite
critère de décision
devis homogène seamless
adaptation du critère d’allocation; 2 types qui pourraient nécessiter ajustement du ratio d’allocation
selon la réponse
selon covariable
adaptation du critère d’échantillonnage; 2 façons qu’on peut ajuster l’effectif
-avec insu (no alpha risk used) – lorsque variabilité du critère primaire incertaine
-sans insu – lorsque amplitude de l’effet incertaine
adaptation des critères d’arrêt, de départ, de poursuite
ajustement selon réponse
arrêt de l’étude selon innocuité/efficacité/futilité
prolongation de l’étude si effet désiré non atteint yet
adaptation du critère de décision (jugement); risques
peut remettre en cause l’intégrité de l’essai
on doit vraiment bien justifier sur le plan clinique les changements apportés qu’en au critère d’efficacité/paramètre primaire (très peu suggéré de faire ca tho)
devis seamless homogène
combine 2 essais en 1
-plus long, combine objectifs phase II et III (utilisation mêmes sujets en III)
ce qui faut impérativement faire en devis seamless
tjrs prendre décisions en amont (voir plus loin) pcq pas de breaks entre phase II et III
différence entre études phase II et III traditionnelle vs devis seamless (devis adaptatif combinant II/III)
en traditionnel; on a le temps d’analyser les résultats en phase II et prendre des décisions en fct des résultats
en seamless; pas de temps à perdre on pense d’avance et au fur et à mesure pour make sure tout est ok
difficultés du devis seamless (4)
-nbre de grp de tx peut changer
-taille d’échantillon peut changer donc aviser les centre pour recrutement de sujets
-consentement éclairé à modifier après analyse intérimaire
-bcp interax avec agences réglementaires
adaptations souvent acceptées (3)
-allocation basée selon la réponse obtenue du sujet
-re-estimation en insu du n
-arrêt de l’essai a cause d’innocuité, efficacité, futilité
adaptations controversées (2)
-re-estimation en ouvert* de n
-essais en devis seamless
adaptations inacceptables (3)
-enrichissement NON PLANIFIÉ de la pop
-changement du paramètre d’efficacité primaire
-changement du choix du test stats
basically tout ce qui touche la question de recherche; si on change critère d’efficacité, la population cible…
différence entre adaptation prospective, ad hoc et rétrospective
prospective; planifié et explicité dans protocole, qui nécessite analyse intérimaire
ad hoc; non planifié mais par nécessité ca peut être ajouté dans l’étude
rétrospective; pas explicité dans protocole mais ca doit être décidé avant d’aller de l’avant dans l’étude (avant levee de l’insu p.ex), ca peut impliquer changement dans l’analyse stats
sensibilité d’un essai
capacité d’un essai a montrer qu’un tx est meilleur than another
on veut demontrer difference entre la ref et test
essai de supériorité
démontrer que mon tx test est plus efficace qu’un autre (vs tx actif, pbo)
si sous echantillonnage; comment cela affecte la sensibilité de l’essai de supériorité
moins de sensibilité dans l’étude de supériorité; on aura du mal à démontrer efficacité
comment améliorer la sensibilité de l’essai de supériorité
2 réf en interne (tx actif + tx inactif pbo) avec le tx test
on compare a quoi pour démontrer la supériorité du tx test?
par rapport au pbo (au prealable la ref a été démontrée vs pbo)
en supériorité; quel est le type d’hypothèse le plus informatif?
bilatérale car on peut démontrer la supériorité OU l’infériorité tandis que unilatérale c soit on démontre qqch, soit rien (aucune différence détectée)
à quoi peut être associé un manque de sensibilité dans un essai de supériorité
de puissance (sous échantillonnage)
quelle valeur n’est pas incluse dans le delta en cas de démonstration de supériorité stats
delta ne comprend pas 0
sensibilité dans un essai de non-inf
capacité d’un essai pour distinguer un tx efficace d’un autre qui l’est moins ou pas du tout
manque de sensibilité en non-inf
erreur de type 1 (alpha); démontrer que tx efficace when its not
qu’est-ce que la marge de non infériorité?
la plus grand perte d’efficacité par rapport au tx ref vs test qu’on peut tolérer (le plus pire) tout en tenant compte des avantages objectifs du tx test
comment on peut déduire la sensibilité dans un essai de non-inf (2)
combinaison de 2 méthodes
-évidence historique d’une sensibilité à l’effet du tx (a priori)
-conduite appropriée de l’étude (a posteriori)
essai de non-inf; évidence historique d’une sensibilité à l’effet du tx
essais passés qui compare tx test et tx ref (efficacité reconnue)
on calque au max les infos en termes de devis, conception pour avoir la meilleure étude afin de démontrer au max l’efficacité comme les autres études
comment on choisi la marge de non-inf
selon évidence historique
-entre test et pbo dans essais cliniques passés
-has to be at least au dessus du pbo
choix dépend de la supériorité démontrée entre tx ref et pbo
évidence historique; quels types d’essais on peut mener pour assurer l’efficacité du nouveau tx par rapport au pbo
-a 3 bras (test, ref, pbo) – tx test doit être supérieur au pbo
-2 bras (test et ref) – on doit faire comparaisons indirectes avec pbo via études antérieures ref vs pbo
pourquoi un essai clinique a 3 bras est recommandé pour démontrer efficacité du nouveau tx par rapport au pbo
car on n’a pas besoin de définir le seuil au préalable
dans le choix du seuil de non-inf, pourquoi celui-ci doit être suffisamment petit (lors de comparaison tx test et tx ref)?
pour permettre de vérifier que le tx test n’est pas cliniquement inférieur au tx ref
pourquoi c’est mieux essai a 3 bras vs 2 bras
3 bras; on verifie sensibilité interne (test vs ref vs pbo); on peut vrm montrer que le tx test est meilleur que le tx ref ET pbo
2 bras; soit tx test vs pbo, soit tx test vs ref = pas assez sensibilité
comment définir marge de non infériorité
delta = différence entre tx ref et pbo, et appliquer cette mm différence pour -delta
quest-ce que la comparaison indirecte en non-inf
démontrer que tx ref est meilleur que pbo
et démontrer que le tx test est meilleur que le tx ref
ainsi = tx test meilleur que pbo indirectement
dans quel cas la non infériorité est démontré mais la sensibilité statistique n’est pas préservée
lorsque la différence entre tx test et ref est dans la marge de non inf. prédefinie, mais si ca depasse le vrai -delta, alors sensibilité stats non préservé (logique stats non respectée)
si nous changeons l’objectif de la comparaison, quels éléments peuvent mener à des difficultés
critères
calcul de n
description du plan d’analyse
sensibilité de l’essai
critères de non-inf pré-définis
sensibilité de l’essai: quelles sont les 4 étapes critiques dans la conduite des études de non-inf
-déterminer s’il existe une évidence historique de la sensibilité à l’effet du RX
-concevoir l’essai (calquer le devis expérimental selon ce qui a déjà été fait dans l’historique)
-établir seuil de non-inf (en tenant compte des données historiques, considérations cliniques et stats
-conduire l’étude adéquatement (appropriée), adhérer au protocole
quand la supériorité est démontrée dans un essai de non-inf, comment on peut calculer le p value pour un seuil minimal de détection cliniquement significatif
on peut calculer le pvalue associé au test de supériorité pour un seuil minimal de détection qui soit cliniquement significatif
passage non-inf à supériorité; facteurs qui ne changent pas
comparateur
calcul de puissance
essai bien concu, exigences strictes
différence entre analyse PP (per protocol) et ITT (sur ensemble des données)
PP (données conformes au protocole): en non-inf c’est mieux, car on raisonne sur patients qui n’ont pas eu de problèmes
ITT: en supériorité c’est mieux, car on prend tous les sujets (ceux chez qui ca ne marche pas, les intolérants, on regroupe tous les types de patients)
pourquoi analyse en PP meilleur que ITT pour l’essai de non-infériorité?
PP means on raisonne sur patients chez qui le tx test works, qu’Il n’ y a pas de problème. Ainsi, en le comparant au tx ref, cest plus facile de montrer si c’est différent (en sachant que ces 2 tx marchent bien chez ces patients)
pourquoi analyse en ITT meilleur que PP pour l’essai de supériorité?
pcq ITT means je raisonne avec tous les types de patients, chez qui le tx test marche mal, chez qui c’est inefficace, intolérant…
Si je suis capable de démontrer que mon tx test, malgré ca, est meilleur que le tx ref alors je peux dire que c’est vraiment supérieur (sans etre égal au tx ref)
quels facteurs à considérer au passage de supériorité à non-inf?
il faut des études comparant tx ref vs pbo
calcul de puissance
il faut que ITT et PP menent à la meme conclusion
il faut que la conduite de l’étude garantisse la sensibilité de l’essai
pourquoi c’est mieux de concevoir un essai comme si c’était non-inf?
car c’est plus délicat, exigeant de faire des études de non-infériorité vs supériorité pour voir un maximum de risques d’échec in case
en non-inf; on doit prouver que le tx test n’est pas pire que la ref, tout en demeurant dans la marge de non-inf prédefinie (plus touchy)
