Études non cliniques Flashcards
que veut dire GLP?
Good laboratory practice; bonnes pratiques de laboratoire, permettant la standardisation des processus
que veut dire GMP?
Good manufacturing practice; bonnes pratiques de manufacture
que veut dire GCP?
Good clinical practice; bonnes pratiques cliniques
qu’est-ce qui reflète la pensée des agences réglementaire pour ce qui est des stratégies, de la bonne conduite des études?
Guidelines
que s’est-il passé vers 1990 quant aux agences réglementaires de partout?
harmonisation entre FDA, EMA, Agence japonaise sous l’égide de l’ICH (International conference on harmonisation) – entente sur les lignes directrices pouvant être appliquées around the world
Pour ce qui sont des BPL (GLP), comment travaillaient les laboratoires à l’époque?
rapports originaux non disponibles (manque de données, inaccessibilité), données de laboratoire non datées, notées, signées., aucune justification pour les sources des résultats obtenus (aucun constats notés), falsifications de données…
Pour ce qui sont des GLP, comment celles-ci se sont améliorées avec le temps?
À l’aide d’un cadre réglementaire pour l’assurance qualité des données et de la documentation scientifique – bonne gestion des lab, surveillance adéquate, vérifications des données dans les rapports (études non cliniques)…
Comment peut-on décrire les GLP? Quant est-il du design d’étude?
Design d’études PROSPECTIF, tout est documenté, toutes les données collectées sont justifiées, identifiées (sources…)
Quels sont les standards des GLP? (conformités aux GLP)
Obligatoire pour études non cliniques pour soutenir le projet et soumission aux agences; utile pour dossiers légaux (poursuite, brevets…)
des études exploratoires aux études réglementaires, où sont importantes les GLP? GCP? GMP?
GLP: Non clinique (études précliniques; tox et efficacité animales)
GCP: Clinique (Phases II-III; PoC éventuelle, efficacité clinique)
GMP: Contrôle de qualité, manufacture
M3(R2): Quels sont les objectifs de ce guideline?
Promouvoit harmonisation des études non cliniques recommandées pour soutenir les essais en clinique, les faciliter (recommandations de standards internationaux), favoriser les test in vitro pour sécurité, ÉTHIQUE, ACCESSIBILITÉ
M3(R2): Quelles genres de données (études) retrouve-t-on pour les essais non cliniques?
études de tox, pharmaco, toxPK, reproduction tox, genotox, carcinotox (for some)
M3(R2): Qu’est ce que le guideline dit pour ce qui sont des pharmaceuticals en developpement pour les maladies graves, mortelles, cancer…?
case-by-case approche pour les test de tox et les essais cliniques pour optimiser le meilleur développement du traitement
M3(R2): Quels sont les goals des essais non cliniques?
valider les effets tox. organes cibles, dose max, exposition au rx, s’il y a réversibilité potentielle.
M3(R2): Quels sont les goals des clinical trials?
efficacité (PoC) & innocuité
M3(R2): Qu’est-ce que les MTD? MFD?
MTD: Maximum tolerated dose
MFD: Maximum feasible dose
ce sont des doses limites permettent de prévoir l’usage des doses chez les animaux, puis chez les humains
En études non cliniques, quels sont les tests exploratoires de tox effectués (non GLP) ?
Tests de mutagenicité, cytotox, immunotox, hepatotox, embryotox…
En études non cliniques, quels sont les tests régulatoires de tox effectués (GLP) ?
Genotox (in vivo/in vitro)
Dose répétée pendant 28 jours (2 espèces au moins)
En études non cliniques, qu’est ce qui est requis pour le design d’études cliniques? (GLP)
28-day repeat dose tox and recovery in 2 species
En études non cliniques, qu’est ce qui est requis pour la présentation d’une drogue nouvelle (GLP) ?
Admin. chronique de doses tox en 3-12 mois
Mesure de tox au niveau de la reproduction;
-fertilité, implantation
-developpement foetal
-effets pre et post natal
mesure de tox au niveau de la carcinogenicité chez 2 especes (24 mois)
En quoi consiste le design d’études cliniques (DEC) ? Quel est le plan de dév. clinique?
-Indication thérapeutique
-Posologie (PK/PD)
-Doses maximales (définition des effets indésirables)
-Population cible
-Étapes des phases cliniques I II et III
Quel est le document qui décrit les propriétés, allégations, indications et mode d’emploi propres au médicament x ?
Monographie de produit
Autres que les propriétés, allégations, indications, modes d’emploi…; quelles autres infos donne la monographie de produit d’un médicament?
Effets indésirables
Toxicologie (cas de surdosage, interactions médicamenteuses…)
Posologie, modes d’administration
PK/PD, Pharmacologie du médicament (modes d’action…)
Symptômes associés dépendemment du cas
Pour le design d’études, la PD est importante. Pourquoi?
Indication des effets pharmacologiques primaires, secondaires pouvant corréler avec les effets indésirables
Permet de choisir les modèles animaux pertinents
Pour le design d’études, la PK est importante. Pourquoi?
Permet d’identifier les doses possibles (min, max, seuils de tox, fenêtre thérapeutique), connaitre l’exposition du rx au corps, aide aussi a la sélection des modèles animaux pertinents (as PD), comprendre la tox du rx
En design d’études, il n’y a pas de GMP (Good manufacturing practice) mais comment le rx à l’étude doit être pour conformer aux études, que doit-il comporter?
Bien caractérisé
Certificats d’analyse avant, pendant et après les études pour valider la stablité et les prop. physicochimiques (formulation)
Qté suffisante
Comparer résultats entre lots
Pour les niveaux d’impuretés, quel est le seuil limite pour permettre la validation du rx à l’étude (par ICH Q3) ?
max 10% sinon on doit effectuer des tests pour les impuretés à part.
Que sont les études d’arrimage (bridging) pour les impuretés du rx?
études, tests qu’on fait si les impuretés résultantes sont significativement importantes, élevées du lot clinique final
s’il y a des changements significatifs dans la production
(IMPURETÉS IMPORTANTES + PRODUCTION MODIFIÉE)
Pour le design d’études, pour la formulation, pourquoi faut-il limiter le plus possible l’utilisation de nouveaux excipients?
Toxicité. Il faut favoriser ce qui est déjà caractérisé du point de vue tox.
Par quoi les méthodes d’analyse du composé doivent-elles être validées?
GLP (Good laboratory practice)
Par quoi doivent être monitorées la concentration et l’homogénéité de la formulation lors de l’étude?
GLP
Quelles sont les paramètres à considérer en toxicocinétique? (selon ICH S3A)
Dose requise (minimale, maximale) pour atteindre la fenêtre thérapeutique
Voir comment l’exposition du rx est affecté (durée d’admin? fréquence d’admin?)
Effets à long terme
Relation/corrélation entre la tox et la dose admin?
Pertinence de l’espèce animale utilisée?
Pour la sélection des modèles animaux, sur quoi se base le choix? Qu’est-ce qui limite le choix du modèle le + pertinent?
Données PK/PD (récepteurs, épitopes…)
Pour la sélection des modèles animaux, quels sont les modèles requis par le programme en général?
Rongeur et non-rongeur
Pour la sélection des modèles animaux, quel est le rongeur le plus utilisé? Quel autre animal peut être utile dans certains cas (lequel?)
Rat souvent
-la souris peut être utile dans les études chroniques pour les cancers (carcinogènes)
Quels sont des modèles non rongeurs pertinents?
Lapin
Chien
Porc
Pour la sélection des modèles animaux, quelles sont les particularités des lapins (non rongeurs) ?
Études tox embryo-foetale (reproduction**),
études tox spéciales (vasculites, ophtalmo…)
Pour la sélection des modèles animaux quelles sont les particularités des chiens (non rongeurs)?
Élevage
Tox non clinique (plus dans l’environnement des humains, donc mieux adapté
Potentiel long QT
Comment est coté le pouvoir prédictif des études animales pour la tox humaine ?
70 % des signaux toxiques sont détectables chez les humains (vrais positifs)
En effectuant des études non cliniques chez les bons modèles animaux pertinents, quel est le pourcentage de vrais positifs qu’on peut détecter chez les humains?
70 % des signaux de toxicité (observables ou éventuellement chez les humains), le 30% implique des faux positifs
Comment le % de signaux toxiques (pouvoir prédictif) de tox. peut varier ?
Selon la durée de l’étude
après cmb de jours le taux de toxicité détecté est optimal et le mieux représentatif, prédictif chez les humains?
après 28 jours – environ 95% de ce qu’on prévoit est prévisible chez les humains
Pour ce qui est du pouvoir prédictif des études animales pour la tox humaine, quels sont les systèmes les + prédictifs?
Gastrointestinal
Cardiovasculaire
Hématopoiétique
Pour ce qui est du pouvoir prédictif des études animales pour la tox humaine, quels sont les modèles animaux les + prédictifs?
Chien
Rat
Primate
Souris
Pour ce qui est du pouvoir prédictif des études animales pour la tox humaine, quel est l’animal qui révèle le plus de tox. pertinente?
CHIEN (espèce qui coévolue avec les humains) est le modèle qui peut prédire le mieux les signaux toxiques chez les humains
ensuite RAT (coévolue aussi d’une façon)
Pour le pouvoir prédictif des études animales en vue de détecter la tox. humaine, qu’est-ce qui est plus important, la sensibilité ou spécificité?
SENSIBILITÉ > spécificité
on veut détecter le plus de signaux de tox. possibles
Quels sont les profils qu’on doit comparer entre le modèle animal sélectionné (pertinent) et celui des humains
Profil PD et PK comparables à ce qui est expected chez les humains
Comment on peut réduire l’usage des animaux en non clinique (tox studies) ?
Optimisation du DEC
Réutilisation animaux si non terminales (mortem)
Modèles in vitro
Comment sont divisés les groupes animaux pour les études tox RONGEURS?
10/sexe/groupe
Groupes + restreints pour études non GLP
2 autres groupes de 5/sexes pour témoins* et doses max (POST TRAITEMENT)
prélèvements sanguins effectués pour la tk dès le premier jour et à la fin de l’étude (prises échantillons.)
Comment sont divisés les groupes animaux pour les études tox NON RONGEURS?
4/sexe/groupe pour les études chroniques
2/sexe/groupe pour post traitements
(groupes + petits**)
+prélèvements TK sur mêmes animaux possible
De quoi s’agit les études non GLP, administration aigue?
Études EXPLORATOIRES
-administration unique (tolérance, F, A), période d’observation de 14 jrs
-études non obligatoires, mais utile pour design d’études GLP doses répétées
-permet évaluation de condition clinique
Études non GLP; Range finding studies ??
Études EXPLORATOIRES
-idée de l’éventail de doses possibles
-définir approx. dose min et max
-mieux caractériser la relation dose-tox avant de démarrer études GLP (long-term.)
En range finding studies, on cherche à définir un range de doses possibles min, max…)
Quels sont les 3 doses critiques visées qu’Il faut déterminer en PK/PD?
NOAEL: Dose SANS effet tox. (dose max sans effets tox.)
Intermédiaire
MTD: Maximum tolerated dose
Quelles sont les données recueillies (avant, pendant, après) en études cliniques GLP?
Condition cliniques
Poids
Consommations
Hemato
Ophtalmo
Urine
Histologie
Biochimie clinique
ECG (cardio)
Qu’est-ce qui est requis pour le dossier réglementaire pour les études non cliniques avant la phase I?
Genotox in vitro
Tox range finding studies
Innocuité sur syst. cardio, respiratoires et nerveux
Qu’est-ce qui est requis pour le dossier réglementaire pour les études non cliniques avant la phase II?
PK/PD
Tox range finding studies prolongée
Tolérance
Innocuité*
Genotox*
Carcinogénicité
Qu’est-ce qui est requis pour le dossier réglementaire pour les études non cliniques avant la phase III?
Tox reproductive et developpementale
Qu’est-ce qui est requis pour le dossier réglementaire pour les études non cliniques avant approbation?
Tox range finding studies prolongée
Carcinogénicité
Irritation locale par voie d’admin
Études d’arrimages (si impuretés importantes, si modifications apportées pour les études)
Pour les études de tox. dev et de reproduction, quelles sont les études requises et laquelle requière les non rongeurs ?
Fertilité - rongeurs
Embryo foetal dev. - rongeurs & non rongeurs (lapins**)
Péri et post-natal - rongeurs
avant études phase III au plus tard
Quels sont les buts des études de fertilité et dev. embryonnaire précoce?
-détecter tox au stade de préaccouplement
jusqu’à la nidation
**cyclophosphamide
Quels sont les buts des études de dev embryo-foetal?
-détection d’effets indésirables chez femelle gestante et l’embryon/foetus en développement
**thalidomide
Quels sont les buts des études de dev péro et post natal?
-détecter effets défavorables affectant la femelle (gestante / lactante) ainsi que la génération (descendance) qui suit suite à l’exposition
**diethylstilbestrol
Quelles sont les 3 lignes directrices à l’étude de carcinogénicité (GLP) ?
-rodent carcino studies (S1A)
-testing for carcino (S1B)
-dose selection for carcino S1C(R2)
Basically, en quoi consiste le continuum du dev en études non clinique – clinique – approbation ?
Target identified
Lead optimization (nn GLP tox, metabolisme, pharmaco.)
Études non cliniques (PK, tox GLP, innocuite pharmaco.)
Études cliniques (innocuité, tolérance, PK, PoC)
Dose thérapeutique optimisée, efficacy studies (PoC)
GMP
…
Quelles sont les qualités d’un bon candidat thérapeutique? (4)
Bonne PD (RSA, MoA)
Bonne PK (bon profil ADME)
Tox (effets indesirables pertinents chez humains PRÉVISIBLES, GERABLES)
PK/PD/TOX BIEN CARACTÉRISÉS
Pourquoi la durée des études de tolérance médicamenteuse chez les animaux est d’une durée de 14 à 28 jours avant de passer en clinique?
-au bout de 14 jours, près de 55% des signaux de toxicité sont détectés. par contre, après 28 jours, près de 95% de ce qu’on espère retrouver en clinique, ce qui est le plus optimal pour la prédictivité de ce qu’on va évaluer chez les humains est détecté. L’idéal serait de faire les études pour 28 jours plutôt que 14 seulement afin de détecter la majorité des signaux à ce moment, et d’optimiser les coûts par la même occasion.
