Opioides Flashcards
Classificação dos opioides
Com base nos receptores opioides, como podem ser classificados ?
- Agonistas
- Agonistas parciais
- Agonistas-antagonistas mistos
- Antagonistas
Os receptores opioides pertencem à que família ?
A receptores acoplados à proteína G. A ativação dos receptores opioides leva à ativação das proteínas G sensíveis à toxina da coqueluche (Gi ou Go ou ambas).
Mecanismo de ação dos receptores opioides. O que ativa, o que inibe
-
Ativa a proteína G.
-Suprime: A atividade da adenilato ciclase e dos canais de cálcio (Ca2+) voltagem-dependentes.
-Ativa: Canais de potássio (K+) retificadores de influxo e a cascata da proteína quinase ativada por mitógenos (MAPK).
AMP, monofosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina.
Causa da adaptação celular, que pode provocar tolerância, dependência e abstinência visto nos opioides.
- Fosforilação dos receptores opioides por meio da proteína quinase C,
- Fosforilação das proteína quinase A e a
quinase do receptor β-adrenérgico (βARK), membro da quinase do receptor acoplado à proteína G (GRK)
As BARKs fosforilam quais receptores ?
Fosforilam seletivamente receptores ligados a agonistas e, assim, promovem interações com as β-arrestinas, que interferem com o acoplamento à
proteína G e promovem internalização do receptor.
A tolerância aos opioides no longo prazo se associa a que ?
Superativação da atividade da adenilato ciclase, o que é uma resposta contrarregulatória à diminuição dos níveis de AMP cíclico vista depois da administração de opioides por curto prazo. O fato de que esse evento é impedido pelo pré-tratamento das células com toxina da coqueluche demonstra o envolvimento das proteínas G (Gi ou Go ou ambas).
Mecanismo de ação dos analgésico opioides
-Inibir diretamente a transmissão ascendente das informações nociceptivas do corno posterior da medula espinal
-Ativar os circuitos de controle da dor
que descem do mesencéfalo, passando pelo bulbo ventromedial rostral (BVR) e chegando ao corno posterior da medula espinal
As ações dos opioides na SCPA influenciam o (—), que, por sua vez, modula a transmissão nociceptiva no (—-) da medula espinal através da ação da via de inibição descendente
bulbo ventromedial rostral (BVR) // corno posterior
substância cinzenta periaquedutal
Quais são os receptores opioides ?
Foram identificados** três receptores de opioides
clássicos: μ, κ e δ. Mais recentemente, também foi identificado um quarto ligante do receptor de opioide, ORL1 (também conhecido como receptor de opioides nociceptina [NOP]**), mas
sua função é bastante diferente da dos receptores de opioides clássicos.
Como os receptores mi produzem analgesia nos circuitos de controle de dor descendentes ?
Remoção da inibição acidérgica γ-aminobutírica (GABAérgica) dos neurônios que se projetam ao BVR na SCPA e neurônios que se projetam da medula
no BVR.
As ações dos agonistas do receptor (–) são invariavelmente analgésicas, enquanto as dos receptores (—) podem ser analgésicas ou
antianalgésicas.
µ (mi)/ κ (kappa), sendo que os efeitos moduladores da dor dos agonistas kappa no tronco encefálico parecem opor-se àqueles dos agonistas dos receptores mi.
Onde os receptores opioides atuam na medula espinal ?
Substancia gelatinosa (corno dorsal da medula), inibindo a liberação da substância P do neurônio sensorial, mitigando a transferência de sensações dolorosas para o cérebro
Que tipos de alterações de humor os opioides causam ?
Produzem euforia, tranquilidade e outras alterações do humor (inclusive propriedades de recompensa.
Qual via é mais importante no aspecto emocinal e motivacional dos opioides ?
Vias dopaminérgicas (liberação), particularmente envolvendo o núcleo acumbens (NAcc), na recompensa induzida por droga.
O locus ceruleus desempenha papel crítico em quais sentimentos ? qual sua relação com os opioides ?
Alarme, pânico, medo e ansiedade, a atividade neuronal nessa região é inibida tanto por opioides exógenos como por peptídeos opioides endógenos.
Uma característica que não pode ser atribuída aos receptores opioides ?
Perda de consciência
Que tipo de dor geralmente é responsiva aos opioides e a que não é ?
Responde bem a dor causada por estimulação dos receptores nociceptivos e transmitida pelas vias neurais intactas(dor nociceptiva), já a dor neuropática tipicamente responde pouco e pode exigir doses maiores
Relação entre os opioides e os hipnóticos aos estímulos nocivos.
SINERGISMO entre opioides e hipnóticos para sedação e supressão de respostas a vários estímulos nocivos.
EX:
-A CAM de IOT do sevoflurano reduz 2,07%, 1,45% e 1,37% por acréscimo de fentanila 1, 2 e 4 µg/kg, respectivamente.
-Efeito hipnótico do propofol é potencializado com uso de opioides.
Opioides
Efeitos no FSC e taxa metabólica
🡻Modesta da taxa metabólica e da PIC, influenciada pela adms de outros anestésicos
🡻FSC quando adms com óxido nitroso
🡹 quando tiver neuroexcitação e atividade induzia por opioides, pode ter aumtentos regionais de metabolismo cerebral
Opioides
Relação com a PIC
-Afetam minimamente a PIC
-Não altera em pacientes com TCE
🡹 Pcts submetidos à craniotomia para excisão de processos expansivos supratentoriais, especialmente se a complacência intracraniana estiver comprometida
Opioides
Característica da rigidez muscular
Se caracteriza por 🡹 tônus muscular, que, algumas vezes, evolui para rigidez grave com potencial para problemas sérios. O fechamento das pregas vocais é o principal responsável pela ventilação difícil com balão e máscara.
Opioides
Rigidez muscular. Incidência varia com o quê ?
- Dose e velocidade de administração
- Uso concomitante de N20
- Idade do paciente
- Presença de relaxante muscular
Qual o possível mecanismo da rigidez muscular dos opioides
Ativação dos receptores µ centrais, enquanto os receptores δ1 e κ1 supraspinais podem atenuar esse efeito
Opioides
Pré-tratamento e prevenção da rigidez muscular causada por opioides.
Pré-tratamento: relaxantes musculares não despolarizantes ou o uso concomitante.
Prevenir: Doses subanestésicas de diazepam e midazolam, doses de indução de tiopental
Tamanho pupilar na ação dos opioides
Ação excitatória sobre a inervação parassimpática da pupila (III nervo craniano), causando constricção pupilar.
Opioides
Medicações que diminuem o prurido
- Naloxona, mas reverte a analgesia também
- Uso profilático de antagonistas da serotonina tipo 3 (5-HT3)-ondansetrona
- Tenoxicam para prurido por fentanil epidural
- Droperidol 1,25mg
- Propofol 20mg
- Alizaprida 100mg
Opioides
Efeitos terapêuticos no SR
- Ao diminuírem a dor e o comando ventilatório central, os opioides são agentes eficazes em prevenir a hiperventilação induzida pela dor ou ansiedade.
- Ações antitussígenas
- Deprimir os reflexos das vias aéreas superiores, da traqueia e do trato respiratório inferior
-
Neutralizam ou eliminam as respostas somáticas e
autônomas à intubação traqueal. Permitem que os pacientes tolerem cânulas endotraqueais sem tossir ou resistir. - Podem ajudar a evitar aumentos do tônus broncomotor na asma
Opioides
Efeitos deletérios no SR
- Depressão respiratória dose-dependente
- Diminui efeito estimulatório do CO2 na ventilação
- Aumenta o limiar apneico e a pressão parcial final de CO2
- Diminui o comando ventilatório hipóxico
- Diminui a FR na superdose de opioides
- Altas doses eliminam a respiração espontânea, em necessariamente produzir inconsciência
Fatores que Aumentam a magnitude e/ou a Duração da Depressão respiratória Induzida por Opioides
Por que a morfina pode produzir maior depressão respiratória com base no peso em RN ?
Porque ela penetra facilmente no cérebro dos recém-nascidos e lactentes, que têm barreira hematoencefálica incompleta.
Quais as áreas fundamentais do tronco encefálico que os opioides atuam ?
- Núcleo solitário
- Núcleo posterior do nervo vago
- Núcleo ambíguo
- Núcleo parabraquial
A maioria dos opioides (—), o tônus simpático e (–) o tônus vagal e parassimpático.
🡻 /// 🡹
Quais pacientes estão mais predispostos à hipotensão depois da administração de opioides ?
Pacientes em depleção de volume ou indivíduos que dependam de um tônus simpático alto ou de catecolaminas exógenas para manter a função cardiovascular
Efeito dos opioides cardiovascular
- Antiarritmogênico, sugere-se um efeito direto sobre as correntes iônicas no miocárdio
- Cardioprotetor na isquemia
Quais os efeitos colaterais mais frequentes em relação ao uso de opioides ?
Náuseas e vômitos, independentemente da via de administração.
Opioides
As náuseas e vômitos são causadas por quais motivos ?
- Estimulação de circuitos neurais relacionados com o reflexo devômitos
- Retardo do esvaziamento gástrico por atonia das
fibras gástricas - Hipertonia do píloro após uso de opioides
- Aumento da sensibilidade vestibular
Ações dos opioides no estômago
Reduzem a secreção de ácido clorídrico e a
motilidade gástrica, prolongando o tempo de esvaziamento gástrico e facilitando o refluxogastroesofágico.
Mecanismo de ação da loperamida
Agonista opioide com limitada passagem hematoencefálica, reduz os estímulos sensitivos normais para defecação
Ações dos opioides no intestino delgado
🡻 secreção biliar, pancreática e intestinal e, em consequência, retardam a digestão.
🡹 a Absorção de água, tornando o conteúdo das alças mais viscosos
Ações dos opioides no intestino grosso
🡻 das contrações propulsoras; reflexo de relaxamento em resposta à disten
são retal
🡹 a amplitude das contrações intestinais não propulsivas e o tônus do esfíncter anal
Ação farmacológica dos opioides x efeito clínico no tratogastrointestinal
OPIOIDES
Propriedades fisicoquímicas
- São bases fracas
- O receptor opioide reconhece a molécula na sua forma ionizada/protonada, então a intensidade dos efeitos se correlaciona com isso na biofase
- Todos os opioides, até certo ponto, são ligados a proteínas plasmáticas
- Somente a fração não ionizada e não ligada a proteínas plasmáticas constitui a fração difusível e forma o gradiente de concentração que promove difusão do opioide do sangue para o tecido de interesse
OPIOIDES
Características fisico-químicas da morfina
- Baixa lipossolubilidade
- Pka de 8, apenas 10 a 20% está na forma não ionizada no plasma
- A penetração e saída da morfina é lenta comparada aos outros opioides
- 20 a 40% da morfina fica ligada às proteínas plasmáticas
- Metabolizada principalmente por conjugação no fígado (extração hetática alta), mas o rim desempenha um papel-chave no metabolismo extrahepático
Qual o principal metabólito da morfina e suas características
- Morfina-3- glucuronídeo (M3G)
- Não se liga aos receptores opioides e possui pouca ou nenhuma atividade analgésica
- Pode antagonizar a morfina
- Causa crises convulsivas em animais e
alodinia em crianças
Características do metabólito M6G da morfina
- Responsável por quase 10% dos metabólitos da morfina
- Agonista mais potente que a própria morfina no receptor µ, tendo duração de ação semelhante
- Pode levar a um aumento da incidência de efeitos
adversos, inclusive depressão respiratória
Fentanila. Características
- Os pulmões exercem um efeito de primeira passagem significativo e captam transitoriamente 75% de uma dose injetada
- 80% da fentanila se liga às proteínas plasmáticas
- (40%) são captadas pelas hemácias
- Tem relativamente uma ação longa devido a distribuição generalizada para os tecidos
Alfentanila. Características.
- Liga-se às proteínas do plasma (principalmente glicoproteínas) em proporções mais altas (90%) do
que a fentanila - Em pH fisiológico, a alfentanila apresenta-se, em sua maior parte (90%), na forma não ionizada, devido ao seu pKa relativamente baixo (6,5).
- Curta latência até o efeito máximo da alfentanila depois de injeção intravenosa.
- Os produtos de degradação da alfentanila têm pouca ou nenhuma atividade de opioide.
- As principais vias metabólicas da alfentanila são semelhantes às da sufentanila e incluem N-desalquilação oxidativa e O-desmetilação, hidroxilação aromática e formação de éter glucuronídeo
Sufentanila. Características.
- O pKa da sufentanila, no pH fisiológico, é o mesmo que para a morfina (8,0), e, portanto, somente pequena quantidade (20%) existe na forma não ionizada
- Duas vezes mais lipossolúvel do que a fentanila e se liga altamente (93%) às proteínas plasmáticas,
inclusive à glicoproteína ácida α1.
Particularidade importante da remifentanila
Suas ligações éster, que a torna suscetível à hidrólise por esterases sanguíneas e inespecíficas teciduais, resultando em rápido metabolismo e rápida redução das concentrações sanguíneas depois de cessada a infusão
Remifentanila, Características.
- Modelo de três compartimentos
- Clearance da remifentanila é várias vezes mais rápido do que o fluxo sanguíneo hepático normal
- Base fraca, com um pKa de 7,07. É altamente lipossolúvel
- Altamente ligada (70%) às proteínas plasmáticas (principalmente glicoproteína ácida α1)
- Os metabólitos da remifentanila são completamente inativos, até nos pacientes com insuficiência renal
- No sangue, é metabolizada primariamente por enzimas das hemácias
A idade é(–) diretamente/inversamente proporcional ao volume de distribuição central, ao clearance e à potência da remifentanila.
Inversamente
DRC E opioides
- Grande importancia em relação a morfina e meperidina, quanto aos congêneres da fentanila tem pouca importancia clínica, pois não oferecem alta carga de metabólitos ativos e sua eliminação não se prolonga significamente.
- O rim excreta os metabólitos glucuronídeos hidrossolúveis (M3G e M6G) e também desempenha papel na conjugação da morfina, representa quase 40% do metabolismo desse medicamento.
Qual fármaco tem farmacocinética inalterada no paciente hepatopata ?
Remifentanil, inalterado também na fase anepática do transplante hepático ortotópico.
morfina e miperidina na doença hepática.
- A farmacocinética da morfina fica relativamente inalterada pelo desenvolvimento de doença hepáticao, por causa do substancial metabolismo extra hepático compensatório da morfina.
- O metabolismo da meperidina diminui, o que leva ao acúmulo do fármaco precursor e a possíveis efeitos depressivos no SNC, semelhantes aos observados na encefalopatia hepática
Dose fentanila para indução anestésica e manutenção
- Dose de ataque de fentanila (2 a 6 µg/kg) com um sedativo-hipnótico, mais comumente o tiopental ou o propofol, e um relaxante muscular
- Manutenção: baixas concentrações de anestésicos inalatórios potentes e fentanila adicional (bolus intermitentes de 25 a 50 µg a cada 15 a 30 minutos ou
uma infusão constante de 0,5 a 5,0 µg/kg/hora).
Variação da concentração plasmática dos opioides em diferentes situações
Qual a concentração plasmática da fentanila necessária para analgesia pós-operatória ?
1,5ng/ml, mas são igualmente necessários níveis de pelo menos 2 a 3 ng/mL durante a cirurgia se o único agente inalatório for o N2O.
Efeito da cetamina na cirurgia abdominal de grande porte quando é usado remifentanil na BIC
A administração de cetamina 0.15mg/kg, seguida por 2 mcg/kg/min, diminuiu o uso intraoperatório de remifentanil e reduziu o consumo pós-operatório de morfina sem aumentar a incidência de efeitos colaterais
A duração de ação muito curta obriga que seja iniciada uma infusão (0,1 a 1,0 µg/kg/minuto) antes ou logo depois da dose em bolus para garantir um efeito sustentado do opioide.
V OU F.
Verdadeiro
