Onkogenetika

Question 1

WILMS Tu & szindrómái

Answer 1

Nephroblastoma

Pathomechanizmus:
WT1, WT2 gén hiba -> vese pluripotens sejteinek középvonalat respektáló vaszkularizált és encapszulált tumora, mely az esetek 5%-ában kétoldali. Ha csírasejtes egyéb tumor is lehet, ha nem csíra sejtes akkor általában nem fordul elő egyéb tumor.
Wilms tumor asszoc sy-k
• WAGR sy = Wilms tumor, aniridia, genital anomalies, retardation, WT1 és PAX6 murációk, 45–60%
• Denys-Drash sy ->WT1 (exon 8 and 9) kétoldali 74% perinatalis vesebeteséggel rendelkezik
• Beckwith-Wiedemann Sy 11p15.5 anyai deléciója, imprint center 2 metiláció hiánya imprint centrer 1 metilációja-> macroglossia, visceromegalia, omphalocele, hemihypertrophia

Tünetek: megnövekedett haskörfogat, nem múló hasi fájdalom, magas vérnyomás, véres vizelet, hányinger, hányás
Terápia: nephrectomia, kemoterápia
5 éves túlélés: 80% feletti
Sugárterápia: postoperatív 30 Gy

Question 2

Noonan sy dismorph jelei

Answer 2

Question 3

Noonan sy

Answer 3

Prevalencia 1/1000-2500
Noonan sy gének
PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, BRAF
Tünetek:
Congenitális szívhiba, esetleg cardiomyopathia
Alacsonynövés, fejlődésbeni elmaradás, esetleg mentális retardáció
Jellegzetes fordított háromszüg alakú arc
Pterygium coli, petcus excavatum vagy carinatum
Lymphatikus dysplasiák
Prenatális ultrahangon látható szívhibák egyik leggyakoribb oka

Question 4

COSTELLO sy

Answer 4

HRAS
1/380.000
Durva arcvonások, alacsonynövés
Macrocephalia, Arnold Chiari malformáció
Postnatális táplálási nehezítettség
Mentális retardáció
Congenitális szívhibák, cardiomyopathia
Laza ízületek kivéve az Achillest
Magas rhabdomyosarcoma és neuroblastoma kockázat

Question 5

CFC sy

Answer 5

Cardiofaciocutaneous-szindróma
BRAF, KRAS, MAP2K1 (MEK1), MAP2K2 (MEK2)
1/810.000
Cardio: pulmonális stenosis, cardiomyopathia, ritmuszavarok
Facio: jellegzetes arc, ritka, vastagszálú haj, hiányos szempillák
Cutaneous: xerosis, hyperkeratosis, ichthyosis, számos más
Mentális retardáció
Emelkedett rákkockázat, különösen ALL

Question 6

RASopátiák genetikája és daganat rizikója

Answer 6

RAS MAPK ERK jelút mutációk
Signal transzdukció
RAS-t receptor tyr kinázok aktiválják (EGFR pl)-> SOS1 aktiváció-> GDP foszforilálódik GTP-vé KRASon -> MAPK aktiváció -> transzláció CREB altiváció (cAMP-response element) és cMYC aktiváció -> transzkripció, sejtciklusba lépés (G1->S átmenet)

Noonan: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, BRAF - MYELOMONOCYTÁS Leukemia, ALL, CLL
LZTR1 - lehet AR is, de AD SCHWANNOMATOSIS
Leopard sy: PTPN11, RAF1 -> ALL, CLL
Costello: HRAS -> rhabdomyosarcoma, neuroblastoma
CFC sy: BRAF, KRAS, MAP2K1 (MEK1), MAP2K2 (MEK2) - ALL
CM-AVM sy: RASA1 - optikus glioma, swannoma, NSCLC, basal sejtes cc

Question 7

FAP

Answer 7

Pathomech:
AD - 5q22.2 monoszómia és APC mutáció -> Adenomatosis polyposis coli (APC) a β-katenin (sejtosztódás serkentő transzkripciós faktor) degradációját segíti elő
• Familial adenomatosus polyposis
• attenuált FAP
• GAPPS - gastric adencocc. és proximalis polyposis of the stomach
AR - 1p34.1 MUTYH -> nem csak colon cc rizikó hanem gyomor és ileum is

Prevalencia:
1/10.000, colorectal cc-k 1%-a

Klinikum:
Polyposis, általában 12 éves kortól, mely késő pubertás korra több 100 (attenuált FAP esetén kb 30) lesz, ezen polypok mailgnizálódhatnak-> coloncc általában 39 éves korban prevenció nélkül
Egyéb tumorok:
• Hepatoblastoma
• Multifocal/bilateral congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium (CHRPE)
• Desmoid tumor
• Cribriform-morular papillaris PM cc
• Osteomák

Question 8

Peutz-Jeghers sy

Answer 8

Prevalencia
1/25.000

Pathomechanizmus
STK11 tumorszupresszor gén mutáció (eredetileg AMPK-ra hatva gátolja a proliferációt)

Klinikum:
Melanosis
GI hamartosus polyposis -> 50% colon cc-s lesz, pancreas11%
Intussuseptio a polypok miatt a prezentáló tünet
Reproduktív rendszeri (ovarium 20%, endometrium és cervix cc 10%)
+ pulmo, máj tumorok
Kumulált cc prevalencia 85%
Routine treatment methods should be used for polyp resection, intussusception and malignancies.

Question 9

Polyposis sy-k genetikája

Answer 9

FAP- APC
Peutz-Jeghers - STK11
Gorlin sy - PTCH1, PTCH2, SUFU

Question 10

MEN1 tünetei

Answer 10

Question 11

Familiáris tumor sy-k génei

Answer 11

Question 12

Carney Komplex

Answer 12

ProteinKináz A LoF mutáció AD
PRKA-R1A konstitutívan gátolja a CREB-et -> ha LoF -> CREB sejtciklusba lépteti a sejtet

Tünetek:
• Myxoma szívben, bőr és nyh
• Bőr pigmentáció/szeplő/kék naevus típusos lokalizációban (ajak, conjunctiva és belső és külső szemhéjredő, nemi szervek nyálkahártyája)
• Hormon termelő daganatok:
○ Acromegália (GH-termelő hypophysis adenoma) -> MRI
○ PM cc-> hyperprocelcitoninaemia
○ Primer pigmentált noduláris adrenokortikális betegség (PPNAD)-> Cushing -> Kortizol
• Here és Ovarium cc-> 2 évente here/hasi UH
• Nagysejtes-kalcifikáló Sertoli-sejtes tumor
• Emlő ductalis adenomaja
Psammomatous melanotic schwannoma ->

Question 13

Polyglanduláris AI sy-k

Answer 13

Pathomech:
AIRE -> immuntolerancia kialakítása nyirokcsomókban, thymusban epitheliális antigén prezentáló sejtek révén -> hiányában az autoimmun sejtek nem apoptotizálnak -> autoimmun betegség

Tönetek:
PAS1 Juvenilis -> APECED = Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy (PTH, Addison, DM1, Hypogonadismus, HypoPM) + Colitis Ulcerosa, gastritis anaemia perinciosa, vitiligo, alopecia arreata, SLE, Myasthenia, Sjögren, RheumaArhtritis
PAS2 Felnőttkori -> mvk elégtelenség + DM1 ± AI pajzsmirigy betegség
PAS3 Felnőttkori -> DM1 ± AI pajzsmirigy betegség

Question 14

Neurofibromatosis 1

Answer 14

Question 15

Sclerosis Tuberosa Maior és Minor kritériumai

Answer 15

Question 16

Sclerosis Tuberosa

Answer 16

Pathomech
TSC1 - Hamartin (67% de novo) TSC2 - Tubertin (TSC2 általában súlyosabb klinikai kép)
TSC1-2 dimér -> mTOR gátló tumorszupresszorok-> LoF-> angiofibroma, cardiac rhabdomyomas, and renal angiomyolipomas, CNS cortex hamartomák
PKD1 mellett van, ha deléció azt is érinti akkor polycystás vese is lehet

Klinikum:
• Bőr (hypomelanotikus maculák, „confetti skin” léziók, angiofibrómák az arcon, subepidermális fibrózus plakkok (shagreen patches), köröm táji fibrómák az ujjakon
• Agy (szubependimális nodulusok (tuber), kortikális diszplázia, szubependimális óriássejtes astrocytoma (SEGA), epilepszia, intellektuális/fejlődési/pszichiátriai* zavarok -> mortalitás és morbiditás legfőbb okai TSC-ben
• Vese (angiomyolipoma, ciszta, vese-sejtes karcinóma) -> mortalitás 2. leggyakoribb oka TSC-ben
• Szív (rhabdomyoma, arrhythmia)
• Tüdő (lymphangioleiomyomatosis (LAM): elsősorban nőknél, multifokális micronoduláris pneumonocytás hyperplázia

Management:
1-3 évente hasi és koponya MR -> vese és agy
5 évente szív hrCT nőkben,
1 évente szemészet és fogászat

Question 17

NF1

Answer 17

Pathomechanizmus
AD: NF-1 -> Normálisan a Ras GTPáz funkcióját aktiválják, s így gátolják a Ras sejtosztódást serkentő hatását
50% de novo

Prevalencia:
1/3.000-4.000

Klinikum:
1. Bőr tünetek:
a. Cafe au lait foltok
b. Hajlatokban szeplők
c. Neurofibromák (néhánytól-100+)
d. Naevus anemicus
e. Juvenilis xanthogranuloma
2. Szem tünetek:
a. 20% Optikus glioma 6 áves kor előtt általában-> proptosis, látásvesztés, stabizmus
b. Lish nodulus = iris hamartoma
c. Choroidal freckling=proliferáló Schwann sejtek az axonok körül
3. Neurológiai tünetek: ASD, secunder Epilepszia astrocytoma miatt, plexiform neurofibroma-> fájdalom, polyneuropathia perif schwan sejtes tu mely akár malignizálódhat (NF1 10%-a)
4. Skeletális: csontdiszplázia és osteopenia
5. Vaszkuláris:
a. esszenciális HT vagy a. renalis stenosis miatt
b. intracardialis neurofibroma
c. pulmonalis bill stenosis, coarctatio aortae
6. Daganatok:
a. GIST
b. CML
Emlő cc -> mammographia/ emlő MR

Question 18

NF2

Answer 18

RAS GTPáz -> ha LoF RAS sejtciklusba lépteti a sejtet

Klinikum

MISME= Multiple inherited Schwannomas, Meningeoma and Ependymoma

• kétoldali vestibularis schwannoma-> fülzúgás, hallásvesztés, egyensúlyzavar
• meningeoma, eppendymoma
• nagyon ritkán astrocytoma
• retina hamartoma, megvastagodott nervus opticus, cataracta, III. agyidegbénulás, mononeuropathia Gyermekkorban  -> BAER és MR szűrések 10éves kortól  más agyidegek/perifériás idegek schwannomái,

Genotypus-Fenotypus:
• Nonszensz és frame-shift variánsok: súlyosabb klinikai tüneteket okoznak elhelyezkedésüktől függetlenül. (koraibb és CNS, PNS tu.-k)
• Splice, Misszensz variánsok: általában enyhébb fenotípus

Question 19

Ataxia telangiectasia

Answer 19

ATAXIA TELANGIECTASIA

1/40.000-1/100.000 AR

Pathomechanizmus:
ATM serin/threonin protein kináz -> DNS duplaszálú törése esetén -> nem engedi a sejtet sejtciklusba lépni, ha a hiba nem javítható -> p53 apoptosis
Populációs founder mutációk:
• Amish, North African Jewish, Sardiniai
Hordozók: -> 3-4x daganat és coronaria betegség rizikó

Tünetei:
• leukaemia, lymphoma 38%-ukban
• Immunodeficiencia (gyakori infekció) 60-80%-ban, csökkent antitest válasz; szérum IgA, IgE, és IgG2 szintek csökkentek)
• progresszív cerebellaris ataxia (1-4 éves korban kezdődő) (Törzsataxiaként kezdődik, 5 éves korra a periféria (írás, rajzolás is érintett) 10 éves korra tolószékbe kerülnek)
• Oculomotoros apraxia
• Choreoathetosis ~100%-ban,
• Konjunktíva telangiectasia (6 éves korra)
• ionizáló sugárzásokra érzékenység
• Intelligencia ált. normál, tanulási nehézség lehet, a lassú motoros és verbális válaszok nehezítik

Dg:
Cerebelláris atrophia, AFP emelkedés

Genotípus-fenotípus korreláció
• c.5762-1050A>G pathogenic variáns: neurológiai leépülés lassabb, későbbi életkorban jelentkeznek tünetek, közepes radioszenzitivitás, alacsony/nincs emelkedett rákrizikó
• c.1A>G, c.7271T>G, c.8147T>C, c.8494C>T: enyhébb fenotípus, hosszabb élettartam, emelkedett rákrizikó
c.6679C>T: emelkedett rákrizikó

Question 20

Sturge Weber sy

Answer 20

GNAQ szomatikus mutáció 1/60.000
encephalotrigeminal angiomatosis
Haemangiomák az arcon a choroideán és a leptomeninx-en

Klinikum:
• Nevus flammeus. A N. trigeminus lefolyása mentén Ált. egyoldali, már születéskor látható és nem változik korral. (vs. infantilis hemangioma, mely sokkal gyakoribb, nem látható születéskor, és lassan, de növekszik!).
○ A N.flammeus jelenléte 10-35% rizikó, hogy intracraniálisan is van lézió. -> Diffúz choroideális hemangióma: SWS 20%-ában. Ált ugyanazon az oldalon, mint a nevus flammeus. Lassan nőnek, ált.nem okoznak problémát.
○ Ha a szemhéjakat érinti, a glaucoma kialakulásának esélye 50%. Nem minden nevus flammeus-os betegnek van SWS-ja DE leeht SWS nevus flammeus nélkül is!
• Első neurológiai manifesztáció: epilepsziás roham az érintettek 90%-ban! az 1. életévben (atóniás, tónusos, myoclonusos görcsök). Hemiparesis gyakori a rohamok után a rohamok progresszívan jelentkeznek, és a gyógyszerekre refrakterré válnak. Alacsony dózisú Aspirin (ASA protect) segít csökkenteni a rohamok számát.
• Szemtünetek. Glaucoma lehet, buphtalmus, fokozott erezettség a conjunctiva-n, strabizmus, fokozott
• könnyezés. Retina hemangioma lehet  retina leválás, látásvesztés, hemianopsia
Lehet macrocephalia, lágyszövet hypertrófia az érintett helyeken

Question 21

Neurocutan sy-k tünettana

Answer 21

Question 22

Bloom sy

Answer 22

Prevalencia:
Aschkenazi-k körében 1/50.000, hordozóság: 1/100 -> nekik colon cc rizikó emelkedett

Pathomechanizmus: AR
BLM helikáz LoF-> replikáció során nő a DNS hibák száma

Tünetek:
• proporcionált törpeség
• arcon dolicephalia és malar- mandibula hypoplasia
• Telangiectasiák és cafe au lait foltok
• Gyakori daganatok fiatal korban
• Ffi azoospermia, subfertilitás, nők fertilisek, de korai menopausa
• Szem AMD
• Infekciók

Management:
szűrés gyermekkortól
Kemoterápiás ajánlások:
-> alkiláló(busulfan, cyclophosphamid) szereket kerülni kell szekunder tu formáció rizikója miatt
-> chemoterápia során kiindulási cc legyen alacsonyabb a toxicitás fokozott rizikója miatt, de alacsony dózisra és kíválóan reagálnak a betegek

Question 23

Fanconi anaemia

Answer 23

Prevalencia:
1/200.000
Aschkenazi

Pathomech:
Számos gén FANC kezdetű névvel
DNS crosslinking zavar homolog rekombináció során -> dsDNS törés ->ATM aktiváció S fázisban -> FANC fehérjék (D2) BRCA2-t monoubikvitináció révén aktiválják -> DNS hiba javítás
Ha hibás javítás nélkül S fázisba megy a sejt-> malignitások

-> diepoxybután és mitomycin-C festés során számos DNS törés látható
Tünetek:
• Aplasticus anaemia 7-40 éves korban AML, MDS
• Cafe au lait foltok
• Fül marformació és hallás problémák
• Alacsony termet, microcephalia
• Pollex és radius hiány
• VSD
• Atrophia testis

Th
transzfúzió, EPO, GMCSF
Genopheno
ffi-kben androgének miatt enyhébb az anaemia

Question 24

Xeroderma Pigmentosum

Answer 24

1/1.000.000

Pathomechanizmus - AR
NER (Nukleotid excizió repair) enzimek (XP-A-tól XP-G-ig) hibája -> UV hatására bekövetkező DNS javítás nem következik be -> pár perc nap kitettség után napégés mely több hét alatt gyógyul vagy
XP-A-> DNS hiba területén scaffoldként segíti a nukleázok toborzásást
XP-B -> helikázt segíti
XP-C -> DNS hiba felismerés

Tünetek:
• Súlyos napégés már születés után is akár minimális UV expozícióra is -> heges gyógyulás, hyperpigmentált foltok
• Szeplők
• Solaris keratomák
• Sclera belövellés és cornális ulcerációk
• Telangiectasiák

Management:
UV abszolút kerülése, retinolsav, Dvitamin
prognosis -> élettartam rövidül 30évvel kb

Question 25

Werner sy

Answer 25

Prevalencia
1/100.000, de Sardinián 1/30.000

Pathomechanizmus - AR
WRN helikáz, mely dsDNS törés során aktiválódik -> p53-al interakció non-homolog end joining kijavításásra

Tünetek:
20-30as években progéria: Alacsony termet pubertáskori hirtelen növés elmaradása miatt
• Megjelenésben: őszülés, kétoldali cataracta, subcutan atrophia, senilis keratómák, hang megváltozása
• Időskori betegségek: osteoporosis, DM és súlyos atherosclerosis
• mesenchymalis tu-k: sarcomák és melanomák

Felnőttkori progeria (a fiatalkorit az LaminA okozza, mely a nucleus belső falának scaffold molekulája)

Question 26

Örökletes emlőrák genetikai háttere

Answer 26

Gén Betegség Lifetime penetrancia mellrákra Prevalencia
BRCA1 40-80% 1/800-1000
BRCA2 20-80% 1/800-1000
TP53 Li-Fraumeni sy 50-90% 1/10.000
PTEN Cowden sy 25-50% 1/100.000
STK11 Peutz-Jeghers sy 30-50% 1/100.000
ATM ha AR Ataxiatelangi hordozói risk:~20%

Question 27

Cowden sy

Answer 27

PTEN, AD

Pathomech: -AD
PTEN-> PI3K gátlás-> nincs AKT általi TSC1,2 gátlás -> mTOR felszabadul a gátlás alól és sejtciklus indul

Klinikum
• Fokozott rizikó malignus daganatokra
• Emlőrák (25-50%) vagy fibrocystás emlőbetegség
• Endometrium cc (epitheliális) (5-10%)
• Pajzsmirigy folliculáris cc, papilláris (3-10%)
• Coloncc (adenomatózus és hyperplasztikus polipokból, 9-16%)
• Hamartomák:
○ GI hamartomák (ganglioneuromák, hamartomatózus polipok)
○ Lhermitte-Duclos betegség (felnőttkori) (cerebellaris dysplasztikus gangliocytoma) (6-32%)
○ Bőr: Multiplex mucocután neuromája
• KIR
○ Macrocephalia (80-100%)
○ Autizmus spektrum betegség (autizmus+macrocephalia: 10-20%-ban PTEN+)
Mentális retardáció

Question 28

AML prognosztikai faktorai

Answer 28

• Kedvező:
a. PML-RARA t(15;17)
b. RNUX1-RUNX1T1 t(8;21) transzlok
c. CBFB-MYH11=inv(16)
d. GATA - Down sy assoc esetekben
• Intermed
• Kedvezőtlen
a. Philadelphia poz
b. Komplex vagy monosomalis karyotipus
c. RP11
-5/5q-, -7/7q-,del(12p), del(17), inv/t (3)(q21q26)

Question 29

ALL prognosztikai faktorai

Answer 29

Kedvező
• hyperdiploid B (52-65) -> pre Bsejtes ALL jó progno MTX
• RUNX1-ETV6 -> CBFA-CBFB transzkripciós komplex vérképzéssel kapcs. gének transzkripciós aktivátora fúziós gén transzkripciós represszor
• RUNX1 amplifikáció
Intermedier
• hyperdiploid A (47-51)
Kedvezőtlen:
• pszeudodiploid (kiegyenlítő számbeli eltérés)
• Philadelphia pozitivitás
• hypodiploid (46-nál kevesebb) pl:45,XX,-7
• közel-haploid (23 közeli kromoszóma szám)
MLL ->Csecsemőkori ALL-ben transzlokálódik-> FISH-el látszódik hogy “hasadt” vagyis más kromoszómóra kerül -> 80 partner génje van és a partner géntől függ a prognosis. MLL (=Myeloid / Lymphoid leukaemia gén) hemopoietikus gének HOX regulátóra ->differenciálódás

Question 30

Leukaemiák csoportosítása

Answer 30

Myeloid leukaemiák
• AML
• Chr myleoid leukemiák
○ CML
○ PV
○ ET
○ MF
• MDS
○ Refrakter anaemia
○ Refrakter cytopenia (több sejtvonalat érint)
○ Refrakter anaemia blast szaporulattal
○ izolált 5q deléciód MDS
Lymphoid leukemiák
• Akut B-ALL
• Akut T-ALL
• CLL

Question 31

Myeloid daganatok pathogenezise

Answer 31

AML: a daganatos sejtek megrekednek a myeloid sejtdifferenciálódás valamelyik korai stádiumában. A betegség során a csontvelőben és gyakran a perif. vérben is felszaporodnak a myeloid, erythroid, megakaryocytoid és monocytoid differenciálódás jeleit mutató blastok.
CML: a neoplasticus klón megtartja terminalis differenciálódási képességét, de proliferációja fokozott v. szabályozatlan. Ált. egy vagy több alakos elem száma megemelkedik a perif. vérben.
MDS: a terminalis differenciálódás megtörténik, de a rendezetlen és ineffektív haemopoesis miatt dysplasiás csontvelői prekurzor sejtek jelennek meg a csv-ben, a perif. vérben pedig cytopenia alakul ki eközben.
ALL: Egy korai B-vagy T-lymphoid progenitor sejt leukémiás átalakulása következtében éretlen lymphoid
sejtek (lymphoblastok) szaporodnak fel, amelyek beszűrik a csontvelőt, megjelennek a vérben, de
bármely más szerv is érintett lehet.

Question 32

Hematológiában használatos gyógyszerek és támadáspontjuk

Answer 32

1. Imatinib -> philadelphia poz
   
   2. RUXOLITINIB -> JAK2 inhibitor
   3. Venetoclax ->BCL2 gátló
   4. Revlimid ->5q deléció esetén (thalidomid analóg)
   5. Volasertib -> MAPK, PI3K, MEK gátló
   6. Lenalidomide ->Casein Kináz aktiváló
   7. Veliparib -> PARP inhibitor
   8. Prebolizumab -> PD1 gátló
   9. Sotatercept -> TGFb gátló

Question 33

Neurocutan sy-k pathomech

Answer 33

AD: NF1, NF2 RAS GTPázok-> Ha LoF RAS sejtciklusba lépteti a sejtet (NF2 tü MIMSE)
Sclerosis Tuberosa AD: - TSC1 (Hamartin) TSC2 (Tubertin súlyosabb) -> együtt mTOR gátlók- LoF sejtciklus
ATM -> dsDNS törés -> p53 ha LoF sejtprolif
Inconti pigmenti: XLD - NEMO->NFkB essential modulator
VHL - AD: VHL -> HiF1a O2 jelenlétében is aktív -> VEGF, PDGF, EPO

Question 34

MEN1,2,4; polygland autoimmun sy és Carney complex pathomech

Answer 34

MEN1,4 -> MEN1 aktiválja a p27 (MEN4) tumorszupresszor gént, mely CiklinDepKinázokat gátolás alatt tartja - ha LoF nincs gátlás és CDK sejtciklusba lépteti a sejtet

MEN2 ->RET protoonkogén ->

Polyglanduláris sy-k: perifériás immuntoleranciáért felelős AIRE gén LoF -> autoimmun antitestek

Carney Complex -> PRKA (Protein Kináz A) -> konstitutívan gátolja a CREB (cAMP resposne element) protoonkogént -> ha LoF -> sejtciklus indul -> szív myxoma, hypophy GH adenoma, hyperprocalcitoninaemia (PM adenoma) Cortizol (Primer pigmentált noduláris adrenokortikális betegség)

Question 35

MEN1, MEN4

Answer 35

AD
MEN1 tumorszuppresszor gén: MEN1 -> P27 proteint aktiválja -> az konstitutívan gátol Ciklin dependens kinázokat, ha MEN1 LoF -> p27 nem aktív -> sejtciklusba lépnek a sejtek

MEN4 AD->a p27 LoF-> sejtciklusba lépnek a sejtek

Prevalencia: 1/10.000-100.000

Klinikum:
20éves korra 50% 40 éves korra 95% a penetrancia
1. 90% PTH adenoma -> hypercalcaemia -> letargia, depresszó, anorexia, székrekedés, hányingerhányás, diuresis, dehydratáció, hypercalciuria, vesekő, fokozott csontrezorpció/törés, hypertenzió, rövidült QT

2.  30-40% hypophysis adenoma: 
	a. Prolactinoma (20%) -> Hyperprolactinaemia
		i. Nők: oligomenorrhea/amenorrhea,galactorrhea
		ii. Férfiak: szexuális diszfinkció
	b. GH/GH±PRL (10%)-> acromegalia
	d. ACTH (2%)
	e. TSH és egyéb (ritkán)
3. 60% Neuroendokrin tu
	a. Entero-pancreatikus
		i. Gastrinoma (40%) -> ZollingerEllison szindróma (hasi fájdalom, gyomorfekély, reflux, hasmenés, hányinger/hányás, GI vérzés)
		ii. Insulinoma (10%) -> hypoglycaemia
		iii. NF (20%) 
		iv. Egyéb (2%)
		v. glucagonoma ->  hyperglycemia, anorexia, glossitis, anemia, hasmenés, vénás thrombosis, bőrkiütés
		vi. VIPoma (Neuroblasatoma esetén is) -> (WDHA) watery diarrhea, hypokalemia, and achlorhydria syndrome
		vii. Somatostatinoma
	b. Carcinoid-> gyomorNF carcinoid, bronchialis és thymus carcinoid

Management:
Onnantól hogy ismert, a fentebbieket szűrjük: SeCa, és ormonok, kMR és hasiCT

Question 36

Sclerosis Tuberosa

Answer 36

TSC1 (hamartin) TSC2 (Tubertin) dimert alkotva mTOR gátlók -> LoF ->sejtciklus indul

Klinikum
Szív rhabdomyosarcoma
Confetti arcbőr, angiofibrómák miatt
Astrocytoma, subependymalis nodulusok, SubEpendyGiantcellAstrocytoma (SEGA)
Epilepszia, viselkedészavarok
Vesesejtes cc
Tüdő lymphangioleiomyoatosis
Retina hmartoma

Question 37

Retinoblastoma, Neuroblastoma, Wilms tumor

Answer 37

Rb1 -> Rb1 egy transzkripciós represszor, mitozis S fázisához kell inaktiválódnia. -> Ha LoF S fázis indul. Ugyan tumor szupresszor gén de nem szükséges mindig egy 2nd hit az Rb1-en daganat kialakulásához (Two hit hipothesis)

Neuroblastoma - Mellékvese velő ganglionsejtgejeiből (de nyak, has, spinalis és abdominalis sympatikus IR dúclánc elemeiből is) driver mutációk hatására kialakuló daganat. ALK, mTOR, WNT, NF1, Costello sy (HRAS)

WT1, WT2 gén hiba -> vesében középvonalat respektáló vaszkularizált és encapszulált tu, de az esetek 5% kétoldali. Ha csírasejtes egyéb tumor is lehet, ha nem csíra sejtes akkor általában nem fordul elő egyéb tumor.

Question 38

Neuroblastoma

Answer 38

Pathomechanizmus:
Mellékvese velő ganglionsejtgejeiből (de nyak, has, spinalis és abdominalis sympatikus IR dúclánc elemeiből is) driver mutációk hatására kialakuló daganat.
Hajlamosít: terhesség alatti dohányzás és alkohol fogyasztás
Mutációk és prognosis:
• Driver mutációk: ALK, mTOR, PI3K/AKT, WNT
• MYCN (2p24.3) deléció, di és tetraploid, 1p, 11q del és 17q duplikáció -> rossz prognosis
• Triploidia, számbeli chromoszóma eltérések -> jó prognosis
• NF1, Costello sy (HRAS)

Klinikum:
• Horner sy: miosis, ptosis, anhidrosis
• Paraneoplasticus sy-k
○ OMA/Opsoclonus-myoclonus-ataxia: rapid, dancing eye movements, rhythmic jerking (myoclonus) involving limbs or trunk, and/or ataxia.
○ Cathecolamin szekrécio:-> hypertensio gyűjtött vizelet VMA(Vanilmandulsav), HVA (homovanilsav) emelkedett
○ VIP/vasoactive intestinal polypeptid szekreció: Profúz szekretoros hasmenés - hypokalaemia

Dg
MIBG scintigraphia
Vizelet VMA, HVA

Managment:
Prognosis: 67% az 5 éves túlélés, High risk gyermekek 20-50% nonresponder

Question 39

Wilms tumor és asszociált sy-k

Answer 39

Pluripotens, malignusan átalakult sejtekből kiinduló 1 vagy ritkán 2 oldali vesedaganat
Pathomechanizmus:
WT1, WT2 tramszkripviós faktor gén hiba -> vesében középvonalat respektáló vaszkularizált és encapszulált tu, de az esetek 5% kétoldali. Ha csírasejtes egyéb tumor is lehet, ha nem csíra sejtes akkor általában nem fordul elő egyéb tumor.

Wilms tumor asszoc sy-k
• WAGR sy = Wilms tumor, aniridia, genital anomalies, retardation, WT1 és PAX6 murációk, 45–60%
• Denys-Drash sy ->WT1 (exon 8 and 9) kétoldali 74% perinatalis vesebeteséggel rendelkezik
• Beckwith-Wiedemann Sy 11p15.5 anyai deléciója, imprint center 2 metiláció hiánya imprint centrer 1 metilációja-> macroglossia, visceromegalia, omphalocele, hemihypertrophia

Tünetek: megnövekedett haskörfogat, nem múló hasi fájdalom, magas vérnyomás, véres vizelet, hányinger, hányás
Terápia: nephrectomia, kemoterápia
5 éves túlélés: 80% feletti
Sugárterápia: postoperatív 30 Gy

Question 40

Polyposis sy-k pathomechanizmusa + tü-k

Answer 40

FAP:
AD: APC-> ß katenin proliferációs serkentő bontása + GAPPS
AR: MUTYH -> base excision repair + Ileum polyp

Peutz Jeghers
STK11 tumorszupresszor -> eredetileg energia vagy tápanyag hiány esetén AMPK (adenozin monophosphate-activated protein kináz) aktiváció révén gátolja a proliferációt
GI hamartosus polyp, melanosis emlő cc, és intussepció

Gorlin
PTCH1, PTCH2, SUFU-> Sonic hedgehog (SHH) jelátviteli útvonal szupresszorai, mely az embryogenesisben és transzkripcióban fontos.
odontogén keratcysta, basal sejets cc, medulloblastoma, gastricus cysta
falx cerebri calcificatio, cardialis fibroma, Skeletalis: hasadt bordák, ék alakú csigolyák, syndactilia