III Neurogenetika Flashcards
mtDNS betegségek tünetei és génjei
LHON - mtND4,6 - optikus atrophia
NARP - mtATP6 - 8993TG - neuropathia, ataxia, retin pigm
MELAS - mtTL1 - A3243G, 3271TC
MERRF- mtTRNK (T-RNS Lys) - 8334AG, 8356TC
Myoclonus epilepszia, myopathia,
Kern-Sayre - deléció - ataxia, PEO, retin pigm
Person - deléció
-> pancreas dysfunkció, anaemia, laktacidosis
PEO - deléció
FSHD
FSHD1: D4Z4 Hipometil, FSHD2 SMCHD1
Pathomechanizmus:
A 4. kromoszóma hosszú (q) karjának egy régiójában több azonos DNS-egység található, ezeket D4Z4 repeat-eknek nevezzük
Mindegyik repeat a DUX4 gén egy kópiáját tartalmazza
Normálisan a D4Z4 repeatszám 11 és 100 között változik
Ez a gén a magzati fejlődés során aktív, de a D4Z4 régió hipermetilálása a felnőtt sejtekben normálisan elnémítja a DUX4 gént (silencing)
Az FSHD akkor alakul ki, ha a D4Z4 régió száma kevesebb mint 10 -> hipometilált lesz -> expresszálódik DUX4 -> DUX4 transzkriptumok és fehérje toxikus az izomsejtekre.
- Az FSHD2-ben a hipometiláció az SMCHD1 (structural maintenance of chromosome flexible hinge domain containing 1 gene) mutációiból származik, amely olyan fehérjét kódol, amely normálisan hipermetilálja a D4Z4 régiót.
Az FSHD tüneteinek kezdete és a klinikai kép súlyossága, valamint az ismétlődő pathogén D4Z4 egységek száma között fordított kapcsolat van:
* 1-3 D4Z4 egység a spektrum súlyos végét jelenti
* 4-10 ismétlődő egységnél a klinikai variáció tünetmentességtől súlyos érintettségig terjedhet
* A 10-11 D4Z4 ismétlődést határértéknek tekintik
Klinikum:
* Az FSHD klasszikus formáját az arc-, a scapularis, a mellkasi, a felkar-, a lábfej- és hasizomgyengeség jellemzi
* AOO: bármikor
* A progresszió általában lassú, normális vagy közel normális élettartammal
* A betegség súlyossága nagyon változó, 20%-a kerül végül kerekesszékbe
* Arc izom gyengeség, scapula alata, biceps, triceps és peroneus paresis, alsóhasizom és scapulohumerális izmok érintettség
* Szemizomérintettség estén este kiszáradhat a szem
* Kognitív diszfunkció, epilepszia előfordul a súlyos, korai kezdetű esetekben
Management:
Ortopédiai beavatkozások: scapulothoracicus fúzió, csukló- és bokatámaszok
EKG - arrythmia veszél miatt
Dystrophia Myotonica 1 vs 2 tünettan
Dytrophia myotonica pathomech és tünetek
Prevalencia:
* A leggyakoribb izomdystrophia az európai származásúak körében.
* Prevalenciája Európában 1:7400 -1:10.700
* Egyes régiókban sokkal magasabb a prevalencia, pl. a kanadai Quebecben vagy a spanyol baszk régióban (alapító hatás)
Pathomechanizmus
1. DM1-ben kóros CTG trinucleotid repeat expanzió alakul ki a DMPK (dystrophia myotonica protein kináz) 3’-untranslated régiójában (19-es kromoszóma).
2. DM2-ben CCTG tetranucleotid repeatek találhatók a ZNF9 (CNBP - cellular nuclear binding protein) gén első intronjában (3-as kromoszóma)
-> Mindkét esetben a gén átíródik RNS-sé, de nem fordítódik le fehérjére
“transz” hatás: a repeat expanziók más, nem a DM1 vagy DM2 lókuszon elhelyezkedő génekre káros hatással vannak
„RNS toxicitás”: a mutáns RNS-ek megváltoztatják több más gén splicingját és funkcióját, pl.:
○ bridging integrator 1 gene (BIN1) → T tubulusok dezorganizációja és károsodott excitáció-kontrakció coupling
○ alpha-dystrobrevin → izomgyengeség és -atrophia
○ vázizmok Cl-csatornája → myotonia
○ inzulinreceptor → diabetes
○ cardialis troponin, cardial transcription factor NKX2-5 → ingerületvezetési zavarok
SIX5 → cataracta
Tünettan:
A DM1 és DM2 egyaránt multiszisztémás betegség
○ vázizomgyengeséggel - paresis
○ dysphagia
○ myotoniával - hideg rontja
○ cardialis ingerületvezetési zavarral
○ cataractával
○ és egyéb eltérésekkel: hosszúkás arc
A DM1
○ congenitalis -> letális, repeat 1000 felett
○ gyermekkori -> van légzőizom érintettség, mentalis zavar, hypogonadizmus 800+ repeat
○ klasszikus 50-800 repet
○ és enyhe fenotípusra osztható
Általában a DM1 fenotípusának súlyossága csak lazán korrelál a CTG repeatszámmal
A DM2 általában kevésbé súlyos betegség, mint a klasszikus DM1
NBIA típusai
Lipid homeostásis, vagy sejtmembrán dysfunkció -> Vas overload -> vas lerakódás a basalis ganaglionokban (globus pallidus, substantia nigra, pars reticula, striatum and cerebellar dentate nuclei) -> progressive dystonia, Parkinsonismus, spasticitás, optikus atrophia, retinalis degeneració, neuropsychiatriai tünetek -> MRI jelek
1. PANK2 - Pantothenate kinase-associated neurodegeneration - B5 vitamin metabol zavar -> CoenzymA képődés nincs -> zsírsav metabolizmus zavar és vas akkumuláció
2. PLA2G6 - PLA2G6 associated neurodegeneration -> phospholipaz A2 -> phosphatidil kolin dysreguláció sejtmembrán zavar vas felhalmozódás
3. C19orf12 - MPAN Mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration
4. WDR45 - BPAN Beta-propeller protein-associated neurodegeneration - Xlinked dominant
5. CP - Aceruloplasminemia ->ceruloplasmin ferroxidase -> Fe transzferrinre kerül hogy szekretálódni tudjon -> Ha LoF vas akkumuláció -> KHELATOROK segítenek
Alzheimer demencia
Kóroki és rizikófaktorok
1. 21. triszómia
2. APP
a. non-szinonim ->teljes penetrancia
b. duplikáció -> incomplett penetrancia
3. gamma szekretázok-> APP hasítás
a. PSEN1
b. PSEN2 – Volga menti Germánok
4. APOE-ε4 -> LOAD
Pathomechanizmus:
Abnormális APP vagy nem megfelelő bontás -> Extracellularis Amyloidβ plakk és Intraneuronalis p-tau neurofibrillumok -> neurdegeneráció
Protektív tényezők
APP
p.A673T Izlandi populacióban gyakoribb
p.A673V heterozygóta státusz protektív
APOE2
EOAD
65 éves kor előtti demencia
inkább Type2 AD mint korai kezdettű klasszikus AD
Különböző: klinikai lefolyás, phenotypus, MRI, PET eltérés és öröklődés
Tünettan:
* memória károsodás, dezorientáció, nyelvi nehézségek, dyscalculia, Parkinsonismus, apathia, depresszió, aggresszivitás
* apraxia
* myoclonus, epilepszia
EOAD – AD 10%-a, heritabilitás ~ 90%, az estek 5-10%-a autosomal dominant
EOAD ~22–64%-a nem a memória zavar a domináns kezdetben:
* Nyelv domináns – broca area atrophy
* Vizuspatiális dysfunkció dominál: posterior cortical atrophia
* Biparietal phenotypus progressive ideomotor apraxiával
* Viselkedés/dysexecutive vagy „frontalis” variáns
Progressive végtag apraxia és motoros panaszokkal rendelkező idősek boncolása során 25%-ban igazzolódik AD
Management:
* Cholinészteráz inhibitorok: donepezil, rivastigmine, és galantamine
* NMDA-R antagonisák: memantine (neuroprotective) -> egyetlen DMT
* Kombinációban: donepezil + memantine
* VitaminE
* MAO inhibitor: Selegiline
* Nem-gyógyszeresen:
* Viselkedés terápia
* Cognitive rehabilitáció
* Mozgás terápia
Foglalkozás terápia
EOAD vs LOAD
FTD genetika és tü
GBA - alfa Glucosidáz -> lysomalis degradáció károsodott -> Lewy testek ->neurodeg
MAPT -Tau (Tubulin Asszociált Unit) fehérje, MAPT = Micortubulus Asszoc Protein TAU ->hibás térszerkezet -> aggregációk
GRN - granulin nem teljesen ismert a funkció, szerk alapján transzkripciüs faktor, hormon szerű hatás
TARDBP - TAR (Trans Aktivációs Response element) binding protein egy transzkripciós represszor és splice regulátor (CFTR-t is) -> abnormalis mRNS érés
C9ORF72 - transzkripciós faktor
Frontális tünetek: kritikátlanság, kényszer sírás nevetés, agresszió, hallucinációk
Parkinson kór
Poylgénes a többség, de vannak monogénes korai kezdetű formák
Monogénes formák
* rizikó GBA
* LRRK2
* DJ1
* SNCA
* PARK2
* PINK1 - PTEN induced Kináz
The predominant initial motor symptoms include rigidity and painful cramps which may be followed by tremor, bradykinesia, gait complaints and falls. Compared to PD, a lower risk of developing falls and freezing of gait but a higher risk of dystonia, motor fluctuations, and levodopa induced dyskinesia (LID) have been reported.
non-motor symptoms including apathy, anxiety disorders (including panic disorders, generalized anxiety disorder, and social phobia), depression, psychosis (hallucinations), behavioral disturbances (agitation or impulse control disorder), dementia, and higher concentration difficulties than patients with sporadic or more typical form of PD
Management
30 éves túlélés, lassabb progresszió
Levodopa -> 5 év után on és off tünetek
DBS
SSRI
SMA
Prevalencia
A kaukázusi népességben a második leggyakoribb monogénes betegség a cisztás fibrózis után
A leggyakoribb koragyermekkori izomsorvadással járó betegség
Gyakoriság: 1/2500-10.000 születés,
Aschkenazi hordozóság: 1/25-40
Eu Hordozóság: 1/50-90
Pathomech:
SMN1 -> survival of motor neuron -> transzkripciós reguláció, telomeráz aktivitás szabályozása -> Ha LoF-> Motoneuron apoptosis
SMN1 7. exonja deléció (hiány) – 94 %
SMN1 pontmutáció (egy nukleotid eltérés) - 6%
SMN2 az SMN1 rokon génje.
Egy normálisan jelenlévő egy bázispár eltérés miatt az SMN2 az SMN1 fehérjetermelésének töredékét végzi (alternatív splicing)
Az egy bázispár eltérés miatt az esetek 90%-ban rövid, instabil fehérje keletkezik
SMN2 jelentősége:
SMN2 szinte azonos bázissorenddel rendelkezik, de az egy különbség miatt az exon 7 kivágódik az esetek 90%-ában -> nem lesz megfelelő SMN fehérje
Ennek a génnek a kópia száma határozza meg a betegség súlyosságát
Ennek a befolyásolása jelenti a legnagyobb reményt a betegség gyógyítására
NUSINERSEN - ASO
Olyan antisense oligonukleotid, mely az 7 kivását gátolja az azért felelős régió (intronic splicing silencer element) elfedése által -> Jobb eséllyel lesz olyan mRNS melyről SMN fehérje transzlálódhat
ZOLGENSMA - in vivo gén terápia AAV vektorban -> episomális lesz, mivel postmitotikus kisebb az esélye hogy kihígul, de senki sem tudja meddig fog expresszálódni
RISDIPLAM - kis molekula súlyú SMN2 splice modifikátor -> átjut a BBB-n nem kell intrathecalisan adni
Típusai:
Az SMA típusai:
* 0. típus: in utero típus, a legsúlyosabb
* I. típus – 0–6 hónapig, nem tanul meg ülni
○ 1a – tünetek a születéstől
○ 1b – tünetek 3 hónapos kor előtt
○ 1c – tünetek 3–6 hónapos kor között indulnak, a kórkép lassabb lefolyású, mint az 1a és 1b-ben
* II. típus – 6 hónaptól 18 hónapig, megtanul ülni
* III. típus – 18 hónapos kortól, megtanul járni 3a – diagnózis 3 éves kor előtt 3b – diagnózis 3 éves kor után
* IV. típus – felnőttkori típus
Tünetek:
* Izomgyengeség
* Csökkent izomtónus
* Floppy baby szindróma
* Gyenge sírás
* Légzési zavar, paradox légzés
* Fejlődésbeli elmaradás
* Fertőzések
Ortopédiai rendellenességek
SMA Klasszifikáció és Th
NUSINERSEN - ASO
Olyan antisense oligonukleotid, mely az 7 kivását gátolja az azért felelős régió (intronic splicing silencer element) elfedése által -> Jobb eséllyel lesz olyan mRNS melyről SMN fehérje transzlálódhat
ZOLGENSMA - in vivo gén terápia AAV vektorban -> episomális lesz, mivel postmitotikus kisebb az esélye hogy kihígul, de senki sem tudja meddig fog expresszálódni
RISDIPLAM - kis molekula súlyú SMN2 splice modifikátor -> átjut a BBB-n nem kell intrathecalisan adni
Típusai:
Az SMA típusai:
* 0. típus: in utero típus, a legsúlyosabb
* I. típus – 0–6 hónapig, nem tanul meg ülni
○ 1a – tünetek a születéstől
○ 1b – tünetek 3 hónapos kor előtt
○ 1c – tünetek 3–6 hónapos kor között indulnak, a kórkép lassabb lefolyású, mint az 1a és 1b-ben
* II. típus – 6 hónaptól 18 hónapig, megtanul ülni
* III. típus – 18 hónapos kortól, megtanul járni 3a – diagnózis 3 éves kor előtt 3b – diagnózis 3 éves kor után
IV. típus – felnőttkori típus
Kennedy sy
Pathomechanizmus:
Androgén receptor CAG repet expansio -> polyglutamin expansio a receptorban tesztoszteron jelenlétében annak misfoldingját okozza
Tünetek:
30 éves kortól ALS tünetek lassú prgressioja és GYNECOMASTIA
Management:
állatmodellen a castració lassította a tüneteket->anti-testosteron Th jó lehet
Familiáris ALS
Az ALS-es betegek 10%-a familiáris
AD
SOD1
SETX
TARDBP
C9orf72 - hexanukleotid repeat expansio -FTD/MND
AR
SPG11
HSP-k
Friedreich Ataxia
25 év alatt induló nem szerezett ataxiák ¾-e FA
Carrier arány: 1:60-1:90, Prevalencia: 1:30.000
9. chromosoma FXN gén által kódolt frataxin fehérje funkció vesztésére vezethető vissza
· GAA expansio (norm: 5-50) efelett betegség esetén 200-1700 94% homozyg 66-1700 közötti repeat
· 6% pontmutáció (17 db pathogén mutáció ismert)
Pathomech:
Frataxin-hiány → vasfelhalmozódás a mitochondriumokban → szabadgyök-képződés nő, antioxidáns kapacitás csökken → mitochondriális károsodás → ATP ↓→ sejtpusztulás
FA-ban azok a szövetek érintettek leginkább (idegrendszer, szívizom, pancreas), amelyekben a frataxin nagy mennyiségben expresszálódik
AOO általában 10,5 éveskorban, de 25%-ban late-onset Friedreich ataxia (LOFA) - 25-39 év között indul sőtt van 40+-os indulású
Tünetek:
cerebellaris ataxia, pnp és hátsó kötél pálya degeneratio -> cerebellaris és sensoros ataxia + ko corticospin laesio
Prognosis: játóképesség elvesztése 15 évvel AOO után, átlagos disease duration 37 év, leggyakoribb halálok a szívelégtelenség, ritkábban a bulbaris diszfunkció miatt kialakult pneumonia
Ataxia biomarkerek
