III - Monogénes modelbetegségek

Question 1

PKU

Answer 1

phenylalanin hydroxiláz -> phenylalanint tyrozinná alakítja -> ha LoF tirozni nem képződik phenylalaninból -> esszenciálissá válik a betegeknek. Ha nincs exogén bevitt tyrozin neurotranszmitterek nem tudnak szintetizálódni: epinephrine, norepinephrine, and dopamine
véragygát neutrális aminosav transzportere szállítja -> ha felszaporodik akkor a többi aminosav CNS transzportja is károsodik és egyéb neurotranszmitterek előállítása is hiányt szenvedhet.
->CNS tünetek
* Epilepszia
* Tremor
* Pszichomotoros fejlődés zavara ha kezeletlen súlyos - ha kezelt akár nincs, ha csak kp a compliance ADHD
* Demyelinisatio-> hemi és paraplegia akár
Management:
Újszülöttkori szűrés
Phenylalanin vagyis fehérje szegéyn diéta, 250mg.ot vihetnek be a betegek maximum naponta
Aspartámot sem szabad fogyasztani, mert az emésztés követően phenylalaninná alakul
Ha a comliance jó csak enyhe tünetek várhatóak esetleg pszichiátriai eltérések

Question 2

Tyrosinaemiák

Answer 2

Több típusa van de közös bennük hogy a phenylalanin katabolizmusához szükséges enzimek valamelyikének dysfunkciója okozza
I-es típusú tyrosinaemia: AR FAH (FUMARYLACETOACETÁZ) deficiencia miatt fumarylacetoacetát szaporodik fel, mely a proximalis vese tubulusok, hepatocyták károsodását okozza.

II-es typusú tyrosinaemia: a AR TAT (TYROSIN AMINOTRANSFERÁZ) deficiencia miatt fumarylacetoacetát szaporodik fel bőrben és a szemben.

III-as typusú tyrosinaemia: HPD (HYDROXYPHENYLPIRUVÁT DIOXYGENÁZ) deficiencia áll a háttérben -> CNS tünetek, intellectus beli elmaradás -> legritkább, olyan ritka hogy nem szűrik újszülöttkorban

Management:
Fehérje szegény étrend, specifikus aminosavak szupplementációja,
NITISINONE - I-es typusban jó hat, ha 1 hónapos kortól adják 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase inhibitor -> köztes acetátok felszaporodásá, és a toxikus succinylaceton esetleges kialakulását gátolja.
Máj transzplant

Question 3

Biotinidáz deficiencia

Answer 3

Organikus aciduria
Pathomech:
Biotin nem tud diétásan bejutni, mert nem kerül lehasításra a proteinekről ahol fiziológiásan van-> Carboxylázok nem tudnak működni -> zsírsav oxidációs, szénhidrát és fehérje anyagcsere károsodik
-> exogén biotin bevitellel ez visszaállítható

Klinikum:
ataxia, epilepszia, pszchomotoros lemardás
alopecia
hallásvesztés
gomba infectio
optikus neuropathia és polyneuroapthiát is okozhat
Ha a biotinidáz aktivitás <10% ha kezeletlen: ketoacidotikus coma+aciduria+ hyperammonaemia
Ha 10-30% megmarad -> stressz helyzetben jönnek csak tünetek

Question 4

Jávorfaszörp betegség

Answer 4

Pathomechanizmus
BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD -> branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complexet alkotják -> valin, leucin és izoleucin bontásáért felelnek
Ha LoF -> ezek és toxikus melléktermékeik (ketosavak: acetoacetate, acetyl-CoA, and succinyl-CoA) felhalmozódnak
-> BCAA-k felhalmozódása adja a jelelgzetes jávorfaszörp illatot

Tünetek:
Neonatalisan jávorfaszörp illat vizeletben cerumenben, letargia, progresszív encephalopathia, repeptitív mozgások -> halálos lehet

Management:
Neonatalis ITO helyzet: glükózt és inzulint adnak az anabolikus folyamatok révén történő aminosav beépítés céljából és hemodialysis
BCAA mentes étkezés élethosszig-> ha jó a compliance j a prognosis

Question 5

Osteogenesis Imperfecta

Answer 5

Pathomechanizmus:
AD: COL1A1, COL1A2 -> I-es típusú kollagén ECM alkotó,
AR: Collagén chaperonok: mint általában az AR-ek súlyosabbak: SERPINH1 - letális, FKBP1,BMP1- kp-súlyos-súlyos

Lényegében a főaspektus a kora gyermek és kisded kortól minor behatásoktól bekövetkező és ismétlődő csont törések, és végtag deformitás.
Kumulált prevalencia: 1-5/10.000

Főbb tünetek: -> spektrum: enyhetől a perinatalisan lethalisig
Kék sclera
Hárszög alakú arc, macrocephalia
Alacsony termet, elgörbült tibia, harapási rendellenesség
Hypermobilis ízületek
Hallásvesztés

Diffdg: -> szerzett okok kizárása!
Gyermek bántalmazás
Rachitis
Glükocorticoid TH
Cushing szindróma
Hyperparathyreosis (salt n pepper sign koponya RTG-n)
Malabsorpció
Anorexia

Management:
Calcium (1000 mg/nap), Vitamin D (800 NE/nap), Caltrate and Rocaltrol (calcitriol)
Bisphosphonát (pamindronate) infúzió iv. 3 napig
Protein-gazdag étrend
Napon töltött idő növelése
Rodding

Question 6

Cystás fibrosis management

Answer 6

Régen: pulmo transzplant, inhalátorok
Most: mutáció alapú terápiák -> molekuláris mechanizmus alapján 6 csoportot különítünk el
1. I) Nem keletkezik CFTR -> kromoszómális deléció, splice site mutáció is okozhatja. Terápiás szempontból a STOP kodon mutációknak van jelentősége. TRANSLARNA -> read through stop kodon átugrása révén van lehetőség érdemi protein keletkezésére. Duchenneben is használják, CFTR-ben nem annyira hatásos
2. II) Hibás térszerkezetű fehérje keletkezik -> Golgi előtt proteolysis F508del -> LUMAKAFTOR chaperon próbálja a térszerkezetet megőrizni. kombinációban Ivacaftorral ORKAMBI néven fut.
3. III) Szabályozó, ATPáz domén hibája miatt túl könnyen zár a csatorna -> proteinátorok IVACAFTOR nyitvatartja
4. IV) Nem-szabályzó fehérje eredetű záródása a csatornának R117H –kaukázusi populációban gyakori mutáció -> proteinátorok és értágítók (Viagra) is itt hat.
5. instabil mRNS miatt csökkent mennyiségű protein
6. hibás sejtfelszíni horgonyzás

F508DELTA-> leggyakoribb mutáció, betegek 80%-ában legalább egyik allélon, és a betegek 55% homozygota -> hibás horgonyzást és hibás térszerkezetű fehérjét eredményez

TRICAFTA= IVACAFTOR proteinátor, és LUMACAFTOR, TEZACAFTOR chaperonok

Question 7

Cystás fibrosis

Answer 7

Prevalencia
1/9.000
1/25 a hordozósági arány -> populációs szempontból a heterozygota státusz hastyphust jobb eséllyel élték túl

Pathomechanizmus:
CFTR clorid csatornát kódol, melynek feladata az extracelluláris térből történő Cl- felvétel. Ez a csatorna tüdő alveolusaiban, izzadtségmirigyekben, pancreasban és egyéb exocrin mirigyek csatornáiban fordul elő. Emiatt a CFTR LoF mutációi ezen szekrétumok Cl- koncentrációjának növeléséhez, vagyis a szekretum viszkozitásának növekedéséhez vezet. A magas viszkozitású szekrétum ezen ductusok eltömeszelődése és a szekretum felszaporodása révén vezet pulmonalis cystákhoz majd fibrosishoz.

Tünetek:
* Pulmo: bronchiectasis, atelectasia, visszatérő alsó léguti infectiok, fibsoris, cor pulmonale, légzési elégtelenség
* Pancreas:
○ exocrin dysfuntio -> malabsorptio és hiánybetegségek
○ endocrin mirigyek pusztulása -> DM
* Máj: steatosis, portalis hypertensio
* Epe -> biliáris cirrhosis, neonatális sárgaság, cholestasis
* GI: meconium ileus, meconium peritonitis, volvulus, intusussepció
Infertilitás obstruktív azoospermia férfiaknál, de a hordozóknál is okozhat subfertilitást

Question 8

Arthrogryposis

Answer 8

Prevalencia
1/5.000

Congenitálisan legalább két ízületben létrejövő contractura.
A contracturás gyermekek izmai fibrotizálnak.
3 fő csoportja van:
1) distalis
-> kezek és lábfej érintett: camptodactylia, adducált pollex és csukló dongaláb, equinovarus a bokában, csökk magzatmozgások, priemr neurológiai betegség fennállása nélkül
MYH3- AD myozin nehéz lánc 3
TPM2 - AD Topomyzin2
ECEL1 - AR
2) amyoplasia
proximalis izomgyengeség, és contracturák priemr neurológiai betegség fennállása nélkül -
GLE1 AR, scoliosis and pectus excavatum, as well as variable speech and motor delay and hypotonia. Facial dysmorphism includes long eyelashes, periorbital fulness, ptosis, epicanthal folds, high arched/cleft palate, and micrognathia.
MYBPC1 AR Lethal congenital contracture syndrome,
3) syndromás
-> neurológiai vagy izombetegség talaján ->
Cong Myastheniás sy-k CHRNE, CHRND, COLQ
FBN2 AD- fibrillin - Contractural arachnodactyly
Nemalin myopathia -NEB, CFL2
SMA
Osteogenesis imperfecta

Question 9

Cruozon betegség

Answer 9

FGFR2-> classic 1/100.000
FGFR3-> acanthosisnigricans - 1/1.000.000

FGFR GoF mutáció -> osteoblast differenciáció zavara embryogenesis során -> Első garatív fejlődési zavar -> koponyacsontok közti ízületek, suturák túl korai elcsontosodása miatt koponyadeformitás alakul ki

Klinikum:
Classicus:
Exophtamus
Sutura függő koponya deformitás:
Sutura metopica -> trigonocephalia
Saggittalis sutura csontosodás -> dolicephal hosszúkás fejforma
Lambda sutura -> ellapított fej
Coronalis sutura ->brachycephalia
Hypertelorismus
Mandibula hypoplasia
Sensineurális hallásvesztés
Hydrocephalus
Acanthosisnigrans forma - FGFR3 ->fentiek + hyperpigmentált bőr

Question 10

Zellweger sy

Answer 10

Prevalencia:
1/50.000
Quebecben -> 1/12.000
Pathomechanizmus
Peroxisomalis betegség -> csökkent PEROXISOMA functio -> VLCFA és elágazó zsírsav akkumuláció
Tünetek
Epilepszia, hypotonia
Arc: lapos arc, nem záródó suturák, prominens homlok, lapos occiput, epicantus, hypertelorizmus, gótikus szájpad
Hepatomegália, coaguloapthia, icterus
Cataracta, pigment retinopathia
Sensineuralis hallásvesztés
Vese cysta

Management:
Az első életévet nem szokták megélni

Question 11

Marfan sy

Answer 11

Prevalencia
1/5.000

Pathomech:
FBN1 domináns neg mutáció -> ECM elaszinhoz szükséges fibrillin és gátolja a TGFB-t (transforming growth factor) megkötése révén annak hatását -> sejtciklus stop és immunreguláció
Geno-pheno
Cystin mutációk domináns negatív hatásúak és NMD révén haploinsufficienciát okoznak az FBN1 transcriptek lebontása révén

Tünetek:
M-A-R-F-A-N-S és Marfan Hand test alapján
M - Mitrális prolapsus
A - Aorta dilatatio és dissectio
R - Retina leválás és ectopia lentis
F - Fibrillin1 mutáció
A - Arachnodactylia
N - Near sightedness
S - Scoliosis és striák, spontán PTX
Hypermobilis ízületek, magas termet, pectus excavatum

Management:
1. Cardiológiai követés
2. Szívsebészeti beavatkozás: Bentall-műtét: 5 cm aorta átmérű vagy évi 0,5-1 cm növekedés (illetve z-score)
3. Rizikóbecslés: Ghent-klasszifikáció Aora-gyök, ectopia lentis, szisztémás score
4. Aorta dissectio dilatáció nélkül is lehetséges
5. Afterload redukció (B-blokkoló, ARB): leginkább Valsartan
6. Éves CV és szemészeti ellenőrzés szükséges, 4,5 cm-es aorta átmérő felett gyakrabban.
7. Kontakt-sportok kerülése szükséges, CV stimulálásának kerülése (pl. koffein)
8. Terhesség „high risk”, de vállalható
9. Szemészet
Ortopédia scoliosis

Question 12

Matfan sy management és gén

Answer 12

FBN1 -> nonsense, frameshift mutációk rosszabb prognosis lehet ha van NMD

Management:
1. Cardiológiai követés
2. Szívsebészeti beavatkozás: Bentall-műtét: 5 cm aorta átmérű vagy évi 0,5-1 cm növekedés (illetve z-score)
3. Rizikóbecslés: Ghent-klasszifikáció Aora-gyök, ectopia lentis, szisztémás score
4. Aorta dissectio dilatáció nélkül is lehetséges
5. Afterload redukció (B-blokkoló, ARB): leginkább Valsartan
6. Éves CV és szemészeti ellenőrzés szükséges, 4,5 cm-es aorta átmérő felett gyakrabban.
7. Kontakt-sportok kerülése szükséges, CV stimulálásának kerülése (pl. koffein)
8. Terhesség „high risk”, de vállalható
9. Szemészet
Ortopédia scoliosis

Question 13

Ehlers Danlos Beighton és Brighton kritériumok

Answer 13

Question 14

Ehlers Danlos sy

Answer 14

COL3A1 AR

Ízületi hypermobilitás -> luxatiok
Erek fragilitása -> hematomák
Mitrális prolapsus
Visceralis ruptura veszélye
Izmok és szalagok könnyebb szakadása
Bőr vékony, korábban öregszik
Fül barázdák nélkül

Prognosis jó, B-blokkolók javítják a tőlélést Fluorokinol antibiotikum kerülendő -> dissectio veszély. Terhesek itt is veszélyben.

A classicus ehlers danlos az COL5A1 és AD.

Brighton critériumok
Maior
Beighton score -> rugalmasságra
3 hónapnál régebbi arthalgia 4 ízületben

Minor kritérium: -> egyéb fentebbi tünetek

Question 15

Gaucher kór típusai és tünetei

Answer 15

Question 16

Gaucher kór

Answer 16

Prevalencia:
1/50.000
Arab, Ashkenaziknál, Svéd és Portugál alapító mutációk vannak

Pathomechanizmus:
Fiziológiásan: Glucocerbrozidból -> cerebrozidot készít a glucocerebrozidáz
Glucocerebrozid akkumuláció-> macrophagokban felhalmozódnak = Gaucher sejteknek hívjuk az így átalakult macrophagokat
I-es typus esetén megmarad egy minimálisenzimaktivitás-> nincs neuropathia
Heterozygota-> Parkinson rizikó magasabb kb 20x OR

Typusai:
* GD type 1 is characterized by the presence of clinical or radiographic evidence of bone disease (osteopenia, focal lytic or sclerotic lesions, and osteonecrosis), hepatosplenomegaly, anemia and thrombocytopenia, lung disease, and the absence of primary central nervous system disease.
* GD types 2 and 3 are characterized by the presence of primary neurologic disease; in the past, they were distinguished by age of onset and rate of disease progression, but these distinctions are not absolute.
○ Disease with onset before age two years, limited psychomotor development, and a rapidly progressive course with death by age two to four years is classified as GD type 2.
○ Individuals with GD type 3 may have onset before age two years, but often have a more slowly progressive course, with survival into the third or fourth decade.
* The perinatal-lethal form is associated with ichthyosiform or collodion skin abnormalities or with nonimmune hydrops fetalis.
* Cardiovascular form is characterized by calcification of the aortic and mitral valves, mild splenomegaly, corneal opacities, and supranuclear ophthalmoplegia. Cardiopulmonary complications have been described with all the clinical subtypes, although varying in frequency and severity.
Management:
Enzim pótló terápia-> parenterális recombináns enzimek
béta glucozidáz analóg CEREZYME (Imigluceráz)
Velaglucerase alfa Vpriv
Taliglucerase alfa ELELYSO
Substrát redukciüs terápia ->Miglustat -> gátolja a glucocerebrozid keletkeződését a glucocerebrozid szintáz gátlásával ->kevesebb akkumuláció
részleges splenectomia
csont fájdalmak csilapítása
Dvit és Ca szupplementáció

Question 17

Fabry kór

Answer 17

Prevalencia
1/50.000
Pathomech: -XLR
alpha-galactosidáz deficiencia -> lysosomalis globotriaosylceramide akkumuláció az erek falában
itt is igaz, hogy a nonsense és frameshift variánsok prognosisa kevésbé jó mint a missense és splice site mutációké

Tünetek:
* Acroparesthesia
* GI vaszkulopathia -> görcsök, fájdalom, hasmenés és constipáció
* Angiokeratomák a törzsön
* Cornea verticillata és Fabry cataracta
* Hypohydrosis
* BK hypertrophia
* Vasooclusio
○ Stroke
○ Vese infarctus -> VSVB, proteinuria

Managment:
Fabrezyme (agalsidase beta) és Replagal (agalsidase alfa) enzim pótló terápiák 2 hetente parenterálisan

Question 18

Brugada sy EKG jelei

Answer 18

Question 19

Hosszú QT EKG jele gének, trigger és penetrancia

Answer 19

Question 20

Rövid QT

Answer 20

Pathomechanizmus: - AD
SQTS1: KSNH2
SQTS2: KCNQ1
SQTS3: KCNJ2
SQTS4: CACNA1C
Ca és K csatorna variáns -> QRS rövidebb (így a QT is rövidebb) -> repolarizációs diszperzió -> a depolarizáció előtt nem repolarizálódott minden rész teljesen ->egye területeken nincs depol máshol meg van -> PF, Flutter és Kamrai tachycardia rizikó nő

Question 21

Brugada sy

Answer 21

Prevalencia:
1/10.000 Európában
1/2.000 Ázsiában

Pathomechanizmus:
AD: SCN5A, CACNA1C Na és Ca csatorna LoF -> intracellularis Ca emelkedik -> J hullám eltérés hyperexcitatibilitas

EKG eltérések:
AJMALIN TESZT -> QRS komplexus S hullám idejét megnyújtja -> J pont eltérés szembe tűnőbb
Tünetek:
30-40 éves korban syncope, palpitatio
„cardiac syncope” – gyors, előzmény nélküli eszméletvesztés, pár másodperc, perc idejére
Sudden Infant Death Syndrome

Management:
ICD, B-blokkolók, Quinidine
Ioncsatornákra ható VERAPAMIL, FLECAINIDINE, AMYTRIPTILIN andótidepresszáns
Triggerek mérséklése, prevenciója: láz, alcohol, cocaine

Question 22

Hypertrophiás CMP

Answer 22

Prevalencia
1/500
Pathomechanizmus
Monogénes formák ->A sarcomert érintő gének betegsége, azaz myosin könnyű és nehézlánc, Troponin i,t és c, aktin myosin binding protein mutációi okozhatják domináns módon
MYH6,7; MYL2,3; MYOZ2, PTPN11, MYBPC2, PRKAG2
-> a hypertrophia során először diasztolés elégtelenség alakul ki, majd systoles elégtelenség is és átmehet DCMP-be
HCM fenokópiák
* TTR amyloidosis -> cardialis amyloidosis
* FABRY betegség
* Noonan syndróma PTPN11, RAF1
Managment:
Dilitazem talán hatásos presymptomásokban

Question 23

DCMP

Answer 23

Prevalencia:
1/2700
Pathomechanizmus
Dilatáció -> billentyű elégtelenség és systoles dysfunctio EF<50% ->arrythmiát is okozhat gének átfednek az arrythmogén CMP-vel
Fenokópiák:
* Duchenne
* MERRF, MELAS
* Hemachromatosis
Management
ICD
vigyázzunk a “virális” DCM-ekkel! -> fiatalokban inkább előbb genetik és ha neg akkor legyen virális

Question 24

ARVC

Answer 24

ARVC
Prevalencia
1/500
Görög és Olasz founder mutációk

Pathomechanizmus:
Dezmosóma betegsége -> hibás desmosoma - izomsejtek kapcsolata rossz-> „Fibrofatty” szövet = zsíros elfajulás -> hegszövet alakul ki mely az ingerületet nem megfelelően vezeti -> arrythmia
A(RV)C – bal kamrát is majdnem ugyan olyan gyakran (vagy gyakrabban) érinti, van hogy csak azt – új név szükséges
Gének: Placophilin, desmoglein, desmoplakin, desmocollin

Tünetek:
Palpitációk, szívelégtelenség
50%-os penetrancia, egyik legnehezebb diagnózis
Diff. Dig:
sportoló szív, de alkoholizmus, obesitas is elzsírosodást okoz
Management:
edzés rontja a betegséget
Penetrancia 30-50% -> heves edzés indukálja a zsíros átalakulást és arrythmiát, hirtelen szívhalált -> max golfozhatnak

Question 25

Wilson kór

Answer 25

Ritka (de ACMG73ban szereplő de csak biallélikus mutációt kell jelenteni) autoszomális recesszíven öröklődő rézanyagcsere-zavar, amelyre a réz lerakódása jellemző az májban, agyban és egyéb szövetekben. Kimenetele kezelés nélkül minden esetben fatális, de élethosszig tartó kezelés mellett kiváló a prognózis!
Prevalencia:
1/10.000
Heterozigóta hordozók aránya: 1:90
Pathomechanizmus:
adenozin-trifoszfatáz ATP7B -> az enzim fontos szerepet játszik a réz májból való transzportjában és a fölösleges réz eliminációjában.
Ha LoF -> a réz fokozott felszívódásához vezet a vékonybélből, valamint a réz cöruloplazminhoz való kötődése és a fölösleges réz epével való kiválasztása károsodik.
Nagy mennyiségben a réz citotoxikus (szabadgyök-képződés, oxidatív stressz), így a májsejteket károsítja. Ahogy a máj réztartalma növekszik, a keringésbe kerülve más szervekben is lerakódik.
Klinikum:
Ha AOO gyermekkori -> máj panaszok, Ha felnőttkori akkor neurológiai tünetek a prezentáló tünetek
* Kayser-Fleischer gyűrű: rézlerakódás (vörös) a limbus corneae Descemet membránjában ha van neur tünet is akkor pathognomikus (Cornea vitricillata -> FABRY)
* Máj tünetek:
○ Kezelés nélkül cirrhosis majd májelégtelenség és transzplant
* Neurológiai tünetek: -> szinte bármilyen lehet
○ Dysarthria, Dystonia
○ Tremor, Parkinsonismus, Choreoathetosis — chorea kezdeti tünetként gyakoribb fiatalokban (≤16 év)
○ Cerebellaris ataxia
○ Kognitív deficit, frontalis tünetek, demencia
○ Pszichiátriai tünetek: Depresszió, PMD, psychosis
* Cardialis tünetek (pl. szívritmuszavar, fokozott vegetatív tónus)
* Osteoporosis
Dg
* Máj bxben a szövet réz cc-je
* A 24 órás vizelet rézürítés > 100 ug/nap (ref.: < 40 ug/nap) a legtöbb betegben
* Kayser-Fleischer gyűrű
* Koponya MR: face of the giant panda” jel, a hídban„cub of the giant panda”, a kettő együtt a „double panda sign”

Management
1. Élethosszig tartó, folyamatos kelátterápia szükséges (A tünetek, különösen az idegrendszeriek, átmenetileg rosszabbodhatnak a kezelés megkezdésekor)
a. Zinc-acetát -> réz felvétel csökkentése
b. Trientine - chelator
c. Penicillamin (kezdeti neur tünetek és goodpasture sy)
2. Sebészi decompressio vagy TIPS konzervatív kezeléssel uralhatatlan cirrhoissból eredő nyelőcsővarix-vérzés esetén
3. A májtranszplantáció kuratív
4. Egyéb gyógyszerek: antikolinerg szerek, baclofen, GABA antagonisták, levodopa (parkinsonismus, dystonia kezelésére), antiepileptikumok, neuroleptikumok, stb.
5. Diéta: a betegeknek kerülniük kell a magas réztartalmú ételek fogyasztását, pl. máj, csokoládé, diófélék, gomba, hüvelyesek, kagylófélék, homár
Kezelés és jó adherencia esetén kiváló a prognózis, gyakran még előrehaladott májbetegség esetén is, annak hiányában a várható élettartam normális.

Question 26

Hemachromatosis

Answer 26

Prevalencia
1/200 variábilis penetrancia
Carrier frekvencia 4-6%
Populáció genetikai szempontból előnyös volt a heterozygota státusz, mert a fokozott vas felvétel kedvező volt terhesség során
C282Y mutáció ACMG73 ha biallélikus, és annak a legmagasabb a penetranciája de annak is 85%
H63D és S65C alacsonyabb prevalenciájú de gyakori variánsok -> ha ezek megvannak akkor életmódi tényező nélkül csak 25%-ban van vas akkumuláció

Pathomechanizmus
HFE mutáció ->hepcidin csökken -> vas felvétel nő és nem vált ki negatív feedbacket -> vas akkumuláció parenchymás szervekben (szív, máj, pancreaas, PM) ->célszerv diszfunkció
Nem-HFE hemachromatosis -> Hepcidin, Transzferrin receptor 2, ferritin nehézlánc, AD: Ferropontin

Tünetek és prognosis
* Melanoderma
* Szív: szívelégtelenség - dobverő ujjak
* Máj: Icterus, Hepatitis, Cirrhosis -> Hepatocellularis cc rizikó 50x
* Pancreas: exocrin - malabsorptio és hiánybetegségek
* Endocrin - DM, HypoPM, Hypopituarismus
Management:
* Monitorozás - SeVas, ferritin és transzferrin szaturáció követése
* Phlebotomia -> 2000ng/ml ferritin felett akár évi 50x, ha az erythropoiesis nem bírja és anaemiás lesz akkor chletorok szóba jöhetnek
* Multivitaminok lehet bennük vas és C-vitamin fokozza a vas felszívódást
* Szűrés: Cardio és HasiMR, fiberoscan
* Alkohol kerülése
Normál életkilátás és QoL ha Se ferritin <2000ng/ml

Question 27

Alfa1 Antitrypsin hiány és Familiáris intrahepatikus Cholestasis

Answer 27

Alfa 1 antytripszin hiány - AR: SERPINA1

Pathomechanizmus:
Neutrophil elasztáz inhibitor -> LoF ->
* ha marad 40% enzim cc akkor nincs pulmo manifesztáció csak máj -> cholestasis és cirrhosis
* ha kevesebb ->tödőben elasztáz rombol ->emphysema
* Z variáns (p.Glu366Lys) missense mutáció a leggyakoribb, ha homozygota-> korai forma, neonat cholestasis -> icterus
* Csökkent penetrancia -> dohányzás trigger

Familiáris intrahepatikus cholestasis - AR: ATP8B1, ABCB11,

Pathomechanizmus:
ATP8B1 -> phospholipid transzporter
ABCB11 -> biliáris szerves anion transzporter
ABC4 -> ATP Binding Casette
Biliáris epithel transzporterek LoF -> Cholestasis gyermekkorban
-> viszketés, icterus, hepatomegalia, steatorrhoea -> 20 éves kor körül cirrhosis
-> pancreatitis
-> malabsorptio és hiánybetegségek

Question 28

AD polycystás vese betegség

Answer 28

80% PKD1=Polycystin1 -> sejtciklus és intracelluláris Ca transzport
20% PKD2=Polycystin2 -> feszültésgfüggő kation transzporter

PKD1
Arteriális HT + húgyúti inf. Is – homozygóta lethális
VSVB 50év, Trunkáns mutáció 12 évvel korábban okoz ESRD-t mint a missense

PKD2 - Polycystin-2 – 15-20% 4q21.2
Enyhébb phenotypus
VSVB 70év

Tünetek:
* Általában 30-50 éves korban okoz tünetet
* Első tünet (60%) hypertensio – még a GFR romlása előtt
* Haematuria, hátfájdalom, gyakori húgyúti infekció, májcysta (> 35 év – 94%)
* Vesekő: 20-30% - gondozni kell, 25% szívbillentyű hiba
* Agyi aneurysma: 40%ban, 8-11% ez a halál oka
* 2-5% korai kezdetű, „second hit’ phenomenon, in which a mutated dominant allele is inherited from a parent, with cyst formation occurring only after the normal, wild-type gene sustains a second genetic ‘hit’, resulting in renal tubular cyst formation and disease progression.”
Dg kritérium:
bilateral renal enlargement, more than two hepatic cysts, presence of a cerebral aneurysm, or if there is a solitary cyst in the arachnoid, pineal gland, pancreas, or spleen.
15-39 év three or more cysts, either unilaterally or bilaterally
40-59 év 2-2 vesecysta
>60 év 4-4 cysta

Management:
Ha apától öröklik enyhébb
Dialysis - VESE TX !
Antihypertensív: RAAS blokkoló hosszú távon – ACE gátló – short term

Question 29

Porphyriák

Answer 29

Hem szintézis enzimánek defektusa-> köztes termék, azaz porphyrin felszaporodás, mely a bőr, CNS tönetek mellett széklet és vizelet elszíneződéssel jár
Kerülendő gyógyszerek/triggerek: szulfonylurea, barbiturát, sulfonamid, rifampicin, isoniazid AB, carbamazepin, valproat, algopyrin, TCA-k, Risperidon, Dopamin agonisták, alkohol
Tünetek:
Porphyriás roham: hasi mellkasi fájdalom, hányás, zavartság, láz, HR és RR kiugrás
Terápia: Delagil (klorokin), phlebotomia, fény kerülése
Típusai:
Porphyria cutanea tarda -> AD L.penet: uroporphyrinogén decarboxyláz defekt Tünet köröm leválás, bullosus bőrelváltozások fénynek kitett helyeken
Akut intermittens-> AD: porphobilinogen deamináz -> neuro-visceralis roham akár több hétig: GI + irritabilitás, anxietas, zavartság, hallucinációk, epilepsia, perif pnp paresis és akár halálos arrythmia és légző izom paresis
Congenitalis erythropoietikus porphyria: uroporphyrinogen- szintáz def – súlyos photos szenzitivitás és hemolysis attackkor
Örökletes coproporphyria->ADcoproporphyrinogén oxidáz ua. mint a fenetbbi

Question 30

Beta Thalassemia

Answer 30

ßglobin cc csökk -> Alfa globin túl sok -> abnormalis O2 szállítás
Mediterrán, 1/100.000
ß globin cc csökk ->alfa-globin túl sok -> abnormalis O2 szállítás
ß+ allélok, ahol marad kismennyiségű ßHb; ha semmi nem marad - ß°
Típusok
Beta thalassemia maior: ß°/ß°-> ineffektív erythropoiesis-> hypersplenia, hemolytikus anaemia extramedullaris haematopoiesis
Beta thalassemia intermed: ß°/ ß+, ß+/ß+ -> hypersplenia, kevesebb trafó
Beta thalassemia minor: vad típusú beta Hb és egy defektív ß+ vagy ß° - Ø tünet
Terápia:
A súlyosnál rendszeres transzfúziók -> Vas overload-> kell khelator de szív és endokrin komplikációk így is lehetnek
Kuratív Allogén hSCT

Question 31

AR polycystás vese bet

Answer 31

Pathomechanizmus:
Polyductin, fibrocystin LoF

Az esetek 15-20%: c.107C>T (p.Thr36Met) van jelen
Genotypus-phenotypus korreláció: 2 trunkáns súlyos korai lethális formát hoz létre
Carrier st.: nagyobb eséllyel alakul ki polycisztás máj betegség (PLD)
Carrier st. 1/70 –> 1/140 az esélye, hogy a betegnek egy beteg gyermeke szülesse, 1/420 egészséges testvérnek (2/3 valószínűséggel hordozó) beteg gyermeke szülessen, 1/560 nagynéni-nagybácsi esetében.

Tünetek:
Prenatális dg.: Potter szekvencia ! (oligohydramnion+nagy vesék és pulmonális hypoplasia)

Hosszútávú túlélés a májérintettségtől függ- 50% tünetes már megszületéskor: portális hypertensio, vérzések, enteropathia, colangitis (Caroli syndrome).
Management:
* Neonatális tünetek: lélgeztetés, uni/bilaterális nephrectomia, peritoneális dialysis, hypertensio kezelése
Neonatális korban 30% meghal a pulmonális hypoplasia miatt -> ! Vese Tx + lélegeztetés 80% túlél
* Később: VSVB kezlés, Zsírban oldodó vitemin pótlás, ascendáló cholangitis kezelése ( Ursodiol, Dipankrin)
* Koraszülött, < 2 hónap tüdőérintettség: PALIVIZUMAB
* Coagulopathia monitorozás, D, E vitamin szint mérés. Oesophagogastruduodenoscopia ! MR cholengiographia, UH
* Kerülendő gyógyszerek: sympatomimetikumok, nephrotoxikus szerek (NSAID, aminoglycozid) és Hepatotoxikus szerek
Sympathomimetic agents in individuals with hypertension; nephrotoxic agents (NSAIDS and aminoglycosides) unless

Question 32

Renalis Tubuláris Acidosis

Answer 32

Pathomechanizmus
Distalis RTA1-> AD: SLCA1 LoF -> H+ excretio a distalis tubulusba csökken -> hypokalaemia + hypercalcuria nephrolythiasis
Proximális RTA2-> AR: SLC4A4 csökkent HCO3 reabszorpció a proximalis tubulusban ->hypokalaemia + hallás vesztés
RTA3-> RTA, intracerebralis calcifikáció és osteoporosis
RTA4-> csökkent aldosteron szekréció vagy aldoszteron rezisztencia -> + hemolytikus anaemia és hyperkalaemia

Közös tünetek:
* Alacsonynövés osteoporosis
* Cataracta glaucoma
* hypokalaemiás periodikus paralysis

Dg:
Nem respiratorikus alkalosis
Vér pH < 7,35
Alacsony Se HCO3, magas Cl
Vizelet pH 5,5+ <-sok HCO3, hipponsav konjugált bázisa

Management:
* Bicarbonát szupplementáció, Nacitrát is adható a distalis esetében
* Thiazid diuretikum
K pótlás

Question 33

Epidermolysis Bullosa

Answer 33

Szövettani klasszifikáció szerint intra és szubepidermalis likalisatioban alakulhat ki bulla. Ezen részleges bőrhiányok csecsemő kortól kezdenek megjelnni, melyek hegesen gyógyulhatnak. A prognosis változó, sőlyos esetekben a bőrhiányok miatti sepsis szokott exithez vezetni, de enyhe esetben élettartam norm, és squamoszus vagy basal sejtes cc-kre való rizikója emelkedettebb. AR betegságek.

Epidermolysis bullosa simplex -> AR: KRT5, KRT14 Keratin5 és 14 mutációk - a dermoepidermalis junctio nem megfelelő kapcsolódása miatt ott bullák keletkeznek általában koragyermekkortól, kisded kortól tenyér dalpi dominanciával vagy dominancia nélkül alakul ki.
Junkcionális Epidermolysis bullosa -> LamininA3, B3, C2 és COL17A1 - basal membrán építő kollagének -> nem csak bőr hanem nyálkahártya (száj és orr nyh) valamint köröm leválással is jár kisdedkortól
Dystrophiás epidermolysis bullosa ->COL7A1 -> elsősorban végtagokat érintő bullák, melyek a dermis-epidermis határán alakulnak ki.

Question 34

Albinizmus

Answer 34

OCULARIS ALBINISMUS
GPR143- G protein receptor 143 -> izolált iris decoloratio

OCULOCUTANEUS ALBINISMUS

1/20.000
Pathomechanizmus:
* Tyrosináz OCA1 és OCA1b gének defektusa-> nincs melanin szemben-> szem színe vöröstől a kékig fotofobia, csökkent visus, hajon, bőrben valamint stabizmus és nystagmus is lehet 1b esetén szempilla szőr lehet pigmentált
* TYRP1 - tyrosináz related protein 1 - “Afrikai” albinizmus, hajuk vöröses, szürkés a szemük
* OCA2 - Melanosomális membrán protein 2 - ők szőkék és kék szeműek

Ha nem alakul ki bőr daganat nem rövidíti az életkilátásokat. Szemészeti és bőrgyó checkup.

Question 35

Epidermolysis Bullosa, Xeroderma pigmentosum, albinizmus pathomech

Answer 35

EP
Epidermo simplex - Keratin5 és 14, dermoepidermális junctio zavar
Junctionalis - basal membran: LamininA3.B3, C2, COL17A1
Dystrophiás -> COL7A1 dermis epidermis határon

Xeroderma pigmentosum
NER= Nukleotid excizió repair enzimek hibája -> DNS javítás, timidin dimerek

Albinismus
Ocularis - Gprot receptor 143
Oculocutaneus
OCA1a és OCA1b Tyrosinázok
Tyrozináz related prot1 - Afrikai
OCA2- Melanosomális membrán protein2 -> “norvég külső”

Question 36

Epidermolysis Bullosa

Answer 36

Szövettani klasszifikáció szerint intra és szubepidermalis likalisatioban alakulhat ki bulla. Ezen részleges bőrhiányok csecsemő kortól kezdenek megjelnni, melyek hegesen gyógyulhatnak. A prognosis változó, sőlyos esetekben a bőrhiányok miatti sepsis szokott exithez vezetni, de enyhe esetben élettartam norm, és squamoszus vagy basal sejtes cc-kre való rizikója emelkedettebb. AR betegságek.

Epidermolysis bullosa simplex -> AR: KRT5, KRT14 Keratin5 és 14 mutációk - a dermoepidermalis junctio nem megfelelő kapcsolódása miatt ott bullák keletkeznek általában koragyermekkortól, kisded kortól tenyér dalpi dominanciával vagy dominancia nélkül alakul ki.
Junkcionális Epidermolysis bullosa -> LamininA3, B3, C2 és COL17A1 - basal membrán építő kollagének -> nem csak bőr hanem nyálkahártya (száj és orr nyh) valamint köröm leválással is jár kisdedkortól
Dystrophiás epidermolysis bullosa ->COL7A1 -> elsősorban végtagokat érintő bullák, melyek a dermis-epidermis határán alakulnak ki.