III - Monogénes modelbetegségek Flashcards

Question

Wilson kór

Answer 1

Ritka (de ACMG73ban szereplő de csak biallélikus mutációt kell jelenteni) autoszomális recesszíven öröklődő rézanyagcsere-zavar, amelyre a réz lerakódása jellemző az májban, agyban és egyéb szövetekben. Kimenetele kezelés nélkül minden esetben fatális, de élethosszig tartó kezelés mellett kiváló a prognózis! Prevalencia: 1/10.000 Heterozigóta hordozók aránya: 1:90 Pathomechanizmus: adenozin-trifoszfatáz ATP7B -> az enzim fontos szerepet játszik a réz májból való transzportjában és a fölösleges réz eliminációjában. Ha LoF -> a réz fokozott felszívódásához vezet a vékonybélből, valamint a réz cöruloplazminhoz való kötődése és a fölösleges réz epével való kiválasztása károsodik. Nagy mennyiségben a réz citotoxikus (szabadgyök-képződés, oxidatív stressz), így a májsejteket károsítja. Ahogy a máj réztartalma növekszik, a keringésbe kerülve más szervekben is lerakódik. Klinikum: Ha AOO gyermekkori -> máj panaszok, Ha felnőttkori akkor neurológiai tünetek a prezentáló tünetek * Kayser-Fleischer gyűrű: rézlerakódás (vörös) a limbus corneae Descemet membránjában ha van neur tünet is akkor pathognomikus (Cornea vitricillata -> FABRY) * Máj tünetek: ○ Kezelés nélkül cirrhosis majd májelégtelenség és transzplant * Neurológiai tünetek: -> szinte bármilyen lehet ○ Dysarthria, Dystonia ○ Tremor, Parkinsonismus, Choreoathetosis — chorea kezdeti tünetként gyakoribb fiatalokban (≤16 év) ○ Cerebellaris ataxia ○ Kognitív deficit, frontalis tünetek, demencia ○ Pszichiátriai tünetek: Depresszió, PMD, psychosis * Cardialis tünetek (pl. szívritmuszavar, fokozott vegetatív tónus) * Osteoporosis Dg * Máj bxben a szövet réz cc-je * A 24 órás vizelet rézürítés > 100 ug/nap (ref.: < 40 ug/nap) a legtöbb betegben * Kayser-Fleischer gyűrű * Koponya MR: face of the giant panda” jel, a hídban„cub of the giant panda”, a kettő együtt a „double panda sign” Management 1. Élethosszig tartó, folyamatos kelátterápia szükséges (A tünetek, különösen az idegrendszeriek, átmenetileg rosszabbodhatnak a kezelés megkezdésekor) a. Zinc-acetát -> réz felvétel csökkentése b. Trientine - chelator c. Penicillamin (kezdeti neur tünetek és goodpasture sy) 2. Sebészi decompressio vagy TIPS konzervatív kezeléssel uralhatatlan cirrhoissból eredő nyelőcsővarix-vérzés esetén 3. A májtranszplantáció kuratív 4. Egyéb gyógyszerek: antikolinerg szerek, baclofen, GABA antagonisták, levodopa (parkinsonismus, dystonia kezelésére), antiepileptikumok, neuroleptikumok, stb. 5. Diéta: a betegeknek kerülniük kell a magas réztartalmú ételek fogyasztását, pl. máj, csokoládé, diófélék, gomba, hüvelyesek, kagylófélék, homár Kezelés és jó adherencia esetén kiváló a prognózis, gyakran még előrehaladott májbetegség esetén is, annak hiányában a várható élettartam normális.

Answer 2

Prevalencia 1/200 variábilis penetrancia Carrier frekvencia 4-6% Populáció genetikai szempontból előnyös volt a heterozygota státusz, mert a fokozott vas felvétel kedvező volt terhesség során C282Y mutáció ACMG73 ha biallélikus, és annak a legmagasabb a penetranciája de annak is 85% H63D és S65C alacsonyabb prevalenciájú de gyakori variánsok -> ha ezek megvannak akkor életmódi tényező nélkül csak 25%-ban van vas akkumuláció Pathomechanizmus HFE mutáció ->hepcidin csökken -> vas felvétel nő és nem vált ki negatív feedbacket -> vas akkumuláció parenchymás szervekben (szív, máj, pancreaas, PM) ->célszerv diszfunkció Nem-HFE hemachromatosis -> Hepcidin, Transzferrin receptor 2, ferritin nehézlánc, AD: Ferropontin Tünetek és prognosis * Melanoderma * Szív: szívelégtelenség - dobverő ujjak * Máj: Icterus, Hepatitis, Cirrhosis -> Hepatocellularis cc rizikó 50x * Pancreas: exocrin - malabsorptio és hiánybetegségek * Endocrin - DM, HypoPM, Hypopituarismus Management: * Monitorozás - SeVas, ferritin és transzferrin szaturáció követése * Phlebotomia -> 2000ng/ml ferritin felett akár évi 50x, ha az erythropoiesis nem bírja és anaemiás lesz akkor chletorok szóba jöhetnek * Multivitaminok lehet bennük vas és C-vitamin fokozza a vas felszívódást * Szűrés: Cardio és HasiMR, fiberoscan * Alkohol kerülése Normál életkilátás és QoL ha Se ferritin <2000ng/ml

Answer 3

Alfa 1 antytripszin hiány - AR: SERPINA1 Pathomechanizmus: Neutrophil elasztáz inhibitor -> LoF -> * ha marad 40% enzim cc akkor nincs pulmo manifesztáció csak máj -> cholestasis és cirrhosis * ha kevesebb ->tödőben elasztáz rombol ->emphysema * Z variáns (p.Glu366Lys) missense mutáció a leggyakoribb, ha homozygota-> korai forma, neonat cholestasis -> icterus * Csökkent penetrancia -> dohányzás trigger Familiáris intrahepatikus cholestasis - AR: ATP8B1, ABCB11, Pathomechanizmus: ATP8B1 -> phospholipid transzporter ABCB11 -> biliáris szerves anion transzporter ABC4 -> ATP Binding Casette Biliáris epithel transzporterek LoF -> Cholestasis gyermekkorban -> viszketés, icterus, hepatomegalia, steatorrhoea -> 20 éves kor körül cirrhosis -> pancreatitis -> malabsorptio és hiánybetegségek

Answer 4

80% PKD1=Polycystin1 -> sejtciklus és intracelluláris Ca transzport 20% PKD2=Polycystin2 -> feszültésgfüggő kation transzporter PKD1 Arteriális HT + húgyúti inf. Is – homozygóta lethális VSVB 50év, Trunkáns mutáció 12 évvel korábban okoz ESRD-t mint a missense PKD2 - Polycystin-2 – 15-20% 4q21.2 Enyhébb phenotypus VSVB 70év Tünetek: * Általában 30-50 éves korban okoz tünetet * Első tünet (60%) hypertensio – még a GFR romlása előtt * Haematuria, hátfájdalom, gyakori húgyúti infekció, májcysta (> 35 év – 94%) * Vesekő: 20-30% - gondozni kell, 25% szívbillentyű hiba * Agyi aneurysma: 40%ban, 8-11% ez a halál oka * 2-5% korai kezdetű, „second hit’ phenomenon, in which a mutated dominant allele is inherited from a parent, with cyst formation occurring only after the normal, wild-type gene sustains a second genetic ‘hit’, resulting in renal tubular cyst formation and disease progression.” Dg kritérium: bilateral renal enlargement, more than two hepatic cysts, presence of a cerebral aneurysm, or if there is a solitary cyst in the arachnoid, pineal gland, pancreas, or spleen. 15-39 év three or more cysts, either unilaterally or bilaterally 40-59 év 2-2 vesecysta >60 év 4-4 cysta Management: Ha apától öröklik enyhébb Dialysis - VESE TX ! Antihypertensív: RAAS blokkoló hosszú távon – ACE gátló – short term

Answer 5

Hem szintézis enzimánek defektusa-> köztes termék, azaz porphyrin felszaporodás, mely a bőr, CNS tönetek mellett széklet és vizelet elszíneződéssel jár Kerülendő gyógyszerek/triggerek: szulfonylurea, barbiturát, sulfonamid, rifampicin, isoniazid AB, carbamazepin, valproat, algopyrin, TCA-k, Risperidon, Dopamin agonisták, alkohol Tünetek: Porphyriás roham: hasi mellkasi fájdalom, hányás, zavartság, láz, HR és RR kiugrás Terápia: Delagil (klorokin), phlebotomia, fény kerülése Típusai: Porphyria cutanea tarda -> AD L.penet: uroporphyrinogén decarboxyláz defekt Tünet köröm leválás, bullosus bőrelváltozások fénynek kitett helyeken Akut intermittens-> AD: porphobilinogen deamináz -> neuro-visceralis roham akár több hétig: GI + irritabilitás, anxietas, zavartság, hallucinációk, epilepsia, perif pnp paresis és akár halálos arrythmia és légző izom paresis Congenitalis erythropoietikus porphyria: uroporphyrinogen- szintáz def – súlyos photos szenzitivitás és hemolysis attackkor Örökletes coproporphyria->AD coproporphyrinogén oxidáz ua. mint a fenetbbi

Answer 6

ßglobin cc csökk -> Alfa globin túl sok -> abnormalis O2 szállítás Mediterrán, 1/100.000 ß globin cc csökk ->alfa-globin túl sok -> abnormalis O2 szállítás ß+ allélok, ahol marad kismennyiségű ßHb; ha semmi nem marad - ß° Típusok Beta thalassemia maior: ß°/ß°-> ineffektív erythropoiesis-> hypersplenia, hemolytikus anaemia extramedullaris haematopoiesis Beta thalassemia intermed: ß°/ ß+, ß+/ß+ -> hypersplenia, kevesebb trafó Beta thalassemia minor: vad típusú beta Hb és egy defektív ß+ vagy ß° - Ø tünet Terápia: A súlyosnál rendszeres transzfúziók -> Vas overload-> kell khelator de szív és endokrin komplikációk így is lehetnek Kuratív Allogén hSCT

Answer 7

Pathomechanizmus: Polyductin, fibrocystin LoF Az esetek 15-20%: c.107C>T (p.Thr36Met) van jelen Genotypus-phenotypus korreláció: 2 trunkáns súlyos korai lethális formát hoz létre Carrier st.: nagyobb eséllyel alakul ki polycisztás máj betegség (PLD) Carrier st. 1/70 --> 1/140 az esélye, hogy a betegnek egy beteg gyermeke szülesse, 1/420 egészséges testvérnek (2/3 valószínűséggel hordozó) beteg gyermeke szülessen, 1/560 nagynéni-nagybácsi esetében. Tünetek: Prenatális dg.: Potter szekvencia ! (oligohydramnion+nagy vesék és pulmonális hypoplasia) Hosszútávú túlélés a májérintettségtől függ- 50% tünetes már megszületéskor: portális hypertensio, vérzések, enteropathia, colangitis (Caroli syndrome). Management: * Neonatális tünetek: lélgeztetés, uni/bilaterális nephrectomia, peritoneális dialysis, hypertensio kezelése Neonatális korban 30% meghal a pulmonális hypoplasia miatt -> ! Vese Tx + lélegeztetés 80% túlél * Később: VSVB kezlés, Zsírban oldodó vitemin pótlás, ascendáló cholangitis kezelése ( Ursodiol, Dipankrin) * Koraszülött, < 2 hónap tüdőérintettség: PALIVIZUMAB * Coagulopathia monitorozás, D, E vitamin szint mérés. Oesophagogastruduodenoscopia ! MR cholengiographia, UH * Kerülendő gyógyszerek: sympatomimetikumok, nephrotoxikus szerek (NSAID, aminoglycozid) és Hepatotoxikus szerek Sympathomimetic agents in individuals with hypertension; nephrotoxic agents (NSAIDS and aminoglycosides) unless

Answer 8

Pathomechanizmus Distalis RTA1-> AD: SLCA1 LoF -> H+ excretio a distalis tubulusba csökken -> hypokalaemia + hypercalcuria nephrolythiasis Proximális RTA2-> AR: SLC4A4 csökkent HCO3 reabszorpció a proximalis tubulusban ->hypokalaemia + hallás vesztés RTA3-> RTA, intracerebralis calcifikáció és osteoporosis RTA4-> csökkent aldosteron szekréció vagy aldoszteron rezisztencia -> + hemolytikus anaemia és hyperkalaemia Közös tünetek: * Alacsonynövés osteoporosis * Cataracta glaucoma * hypokalaemiás periodikus paralysis Dg: Nem respiratorikus alkalosis Vér pH < 7,35 Alacsony Se HCO3, magas Cl Vizelet pH 5,5+ <-sok HCO3, hipponsav konjugált bázisa Management: * Bicarbonát szupplementáció, Nacitrát is adható a distalis esetében * Thiazid diuretikum K pótlás

Answer 9

Szövettani klasszifikáció szerint intra és szubepidermalis likalisatioban alakulhat ki bulla. Ezen részleges bőrhiányok csecsemő kortól kezdenek megjelnni, melyek hegesen gyógyulhatnak. A prognosis változó, sőlyos esetekben a bőrhiányok miatti sepsis szokott exithez vezetni, de enyhe esetben élettartam norm, és squamoszus vagy basal sejtes cc-kre való rizikója emelkedettebb. AR betegságek. Epidermolysis bullosa simplex -> AR: KRT5, KRT14 Keratin5 és 14 mutációk - a dermoepidermalis junctio nem megfelelő kapcsolódása miatt ott bullák keletkeznek általában koragyermekkortól, kisded kortól tenyér dalpi dominanciával vagy dominancia nélkül alakul ki. Junkcionális Epidermolysis bullosa -> LamininA3, B3, C2 és COL17A1 - basal membrán építő kollagének -> nem csak bőr hanem nyálkahártya (száj és orr nyh) valamint köröm leválással is jár kisdedkortól Dystrophiás epidermolysis bullosa ->COL7A1 -> elsősorban végtagokat érintő bullák, melyek a dermis-epidermis határán alakulnak ki.

Answer 10

OCULARIS ALBINISMUS GPR143- G protein receptor 143 -> izolált iris decoloratio OCULOCUTANEUS ALBINISMUS 1/20.000 Pathomechanizmus: * Tyrosináz OCA1 és OCA1b gének defektusa-> nincs melanin szemben-> szem színe vöröstől a kékig fotofobia, csökkent visus, hajon, bőrben valamint stabizmus és nystagmus is lehet 1b esetén szempilla szőr lehet pigmentált * TYRP1 - tyrosináz related protein 1 - "Afrikai" albinizmus, hajuk vöröses, szürkés a szemük * OCA2 - Melanosomális membrán protein 2 - ők szőkék és kék szeműek Ha nem alakul ki bőr daganat nem rövidíti az életkilátásokat. Szemészeti és bőrgyó checkup.

Answer 11

EP Epidermo simplex - Keratin5 és 14, dermoepidermális junctio zavar Junctionalis - basal membran: LamininA3.B3, C2, COL17A1 Dystrophiás -> COL7A1 dermis epidermis határon Xeroderma pigmentosum NER= Nukleotid excizió repair enzimek hibája -> DNS javítás, timidin dimerek Albinismus Ocularis - Gprot receptor 143 Oculocutaneus OCA1a és OCA1b Tyrosinázok Tyrozináz related prot1 - Afrikai OCA2- Melanosomális membrán protein2 -> "norvég külső"

Answer 12

Szövettani klasszifikáció szerint intra és szubepidermalis likalisatioban alakulhat ki bulla. Ezen részleges bőrhiányok csecsemő kortól kezdenek megjelnni, melyek hegesen gyógyulhatnak. A prognosis változó, sőlyos esetekben a bőrhiányok miatti sepsis szokott exithez vezetni, de enyhe esetben élettartam norm, és squamoszus vagy basal sejtes cc-kre való rizikója emelkedettebb. AR betegságek. Epidermolysis bullosa simplex -> AR: KRT5, KRT14 Keratin5 és 14 mutációk - a dermoepidermalis junctio nem megfelelő kapcsolódása miatt ott bullák keletkeznek általában koragyermekkortól, kisded kortól tenyér dalpi dominanciával vagy dominancia nélkül alakul ki. Junkcionális Epidermolysis bullosa -> LamininA3, B3, C2 és COL17A1 - basal membrán építő kollagének -> nem csak bőr hanem nyálkahártya (száj és orr nyh) valamint köröm leválással is jár kisdedkortól Dystrophiás epidermolysis bullosa ->COL7A1 -> elsősorban végtagokat érintő bullák, melyek a dermis-epidermis határán alakulnak ki.