Oncogenética Flashcards
Heranças Multifatoriais
1) Poligênicas
2) Multifatorial
História da Genética, Morgan 1915
Bases Cromossômicas da Hereditariedade
- Genes: entidades de natureza fício-químicas nos cromossomos
- Sequência linear (posição precisa: locus)
- Sofrem mutações ao acaso
- Condições necessárias para expressão fenotípica
Definições Genéticas
Genoma: conteúdo total do DNA
(99,9%/0,1%)
Cariótipo: constituição cromossômica
Herança monogênica x poligênica
Genótipo x Fenótipo
O que é Fenótipo?
Genótipo + Meio Ambiente
Herança Multifatorial, o que é?
- Risco de recorrência (RR) é maior se mais de um membro da família é afetado
- Se a expressão da doença for mais severa, o RR é maior
- O RR é maior se o probando for do sexo menos comumente afetado
- O RR para a doença geralmente diminui
rapidamente em parentes mais remotos
Herança Multifatorial, exemplos?
- Malformações congênitas
- Doenças Cardíacas
- Derrame
- Hipertensão
- Câncer
- Diabetes Melito
- Obesidade
- Doença de Alzheimer
- Alcoolismo
- Doenças Psiquiátricas
Doenças complexas…
- Mais de 20 genes: controle do metabolismo dos lipídeos, pressão, coagulação e fibrinólise
HAS - Hipertensão Arterial Sistêmica
Doença Coronariana
(1 milhão por ano, principal causa de morte)
Câncer…
Terceira causa de morte no Brasil (14%)
Câncer de pulmão é o que mais mata no país (principalmente homens);
- Fumante, direta ou indiretamente
- Câncer de pulmão e mama
Câncer de mama…
Maior causa de tratamento ambulatorial;
Primeira causa de óbito de mulheres no país (exceto região norte)
Muito fácil de detectar
Câncer de colo de útero…
Segunda causa de morte por câncer em mulheres no Brasil
Grande mortalidade na região sudeste
Leucemia…
Neoplasia que mais mata crianças no Brasil (1,5 crianças a cada 100mil)
Câncer, tratamentos e mortes
- Cerda de 50% dos pacientes com câncer começam a fazer o tratamento quanto estão no estádio III e IV da doença
- 1 em cada 4 mortes é devida ao câncer
- Mais da metade da população
Câncer, fatores ambientais
• o fumo possui 50 carcinógenos e é associado a 30% das mortes por câncer
• tumor de tireóide nas áreas expostas pelo acidente radioativo em Chernobyl
• consumo de gordura saturada e carne vermelha e câncer de cólon e reto
• frutas e vegetais parecem agir como agentes protetores contra o câncer
• exposição da mulher a estrógenos exógenos ou endógenos e câncer de mama
Causas do Câncer
Mutação;
- Proliferação
- Regulação
- Desenvolvimento
“As células do corpo são “programadas” para se desenvolver, crescer, se diferenciar e morrer em resposta a um sistema complexo de sinais bioquímicos.”
Mudança da programação genética celular
- Alteração do crescimento e proliferação
- Desdiferenciação celular
- Instabilidade cromossômica
- Clonagem celular
- Mutação-agentes cancerígenos
Câncer, causas-considerações genéticas
- Alterações genéticas dos sistemas reguladores
- A maioria dos eventos genéticos causadores de câncer ocorre em tecidos somáticos
- Carcinógenos ambientais alteram a frequência destes eventos
Características da regulação celular - Oncogenes e Prótoncogenes
Oncogenes - Genes que desenvolvem câncer
Prótooncogenes - Genes que sofrem diferenciação e viraram oncogenes
Identificação de genes do câncer, como?
- Mapeamento de ligação de famílias
- Perdas cromossômicas associadas a genes supressores de tumores
Substâncias que regulam o crescimento celular
1) fatores de crescimento que transmitem sinais deuma célula para outra
2) receptores específicos
3) moléculas de transdução de sinal
4) fatores de transcrição nuclear
► as decisões de crescer, se multiplicar ou se
diferenciar, resultam do processamento de
sinais recebidos pela célula
Etapas do câncer (imagem)
Proto-Oncogenes
Perda ou mutação em gene de supressão tumoral;
Crescimento e proliferação celular;
Transformação maligna
Genes supressores tumorais
► Normalmente inibem a proliferação celular (supressor de tumor, P53)
► O produto do gene normal , mesmo quando presente em apenas uma cópia, impede a formação de tumor
► Mutações herdadas são alelos dominantes em nível de indivíduo (os heterozigotos geralmente desenvolvem a doença)
► Recessivos em nível celular (células heterozigotas não formam tumores)
Regulação do Ciclo Celular (IMAGEM)
Oncogenes
► Proto-oncogenes que sofreram mutação
• A maioria deles atua como mutação dominantes de ganho de função
• Causa alteração do ciclo celular
• Não ocorrem na linhagem germinativa
Apenas uma cópia do oncogene mutado é necessária para contribuir no sistema de progressão tumoral.
Genes de reparo de DNA
► Necessários ao funcionamento celular normal
► Instabilidade genômica compromete vias regulatórias
► Susceptibilidade a quebras cromossômicas
induzidas por raios X, luz ultravioleta e certos
agentes químicos.
Células Cancerosas
► Encurtamento progressivo dos telômeros limita o número de multiplicações
► Células tumorais superam esta limitação, ativando a telomerase
► Telomerase: substitui segmentos perdidos durante cada multiplicação celular
Gene p53, mutações
► Mutações somáticas encontradas em
aproximadamente 50% de todos os tumores
humanos
► Mutações em p53
-70% dos tumores colorretais
-40% dos tumores de mama
-60% dos tumores de pulmão
► 80 a 90% das mutações são do tipo sentido trocado
Gene p53, o que é?
► Gene supressor tumoral
► Algumas mutações: efeito negativo dominante
► Ativado em resposta a sinais de dano celular
► Quando mutado, as células com DNA danificado escapam do reparo e destruição
► Substâncias carcinogênicas podem induzir mutações específicas em p53
► A maioria das mutações causadoras de tumor: células somáticas
► Mutações germinativas:
S. de Li-Fraumeni
Importância médica - Gene p53
► Presença de mutação em p53
- câncer mais agressivo
- prognóstico ruim
► Rerapia gênica: inserção de um gene p53 normal em células tumorais
Metilação e Câncer
• Genes supressores de tumores silenciados pela hipermetilação da região promotora
• Oncogenes ativados pela hipometilação
• Instabilidade cromossômica devido a
hipometilação de regiões não promotoras
como DNA
• Ativação da transcrição de genes associados
por hipometilação de determinados loci.
Triagem de pessoas com predisposição genética para o câncer
• Importante para a prevenção da doença
• Devem ser realizados por laboratório especializado
• O médico que solicita o exame deve saber interpretá- lo
• Deve ser realizado após informação e conhecimento prévio do paciente
• O teste deve ser seguido de aconselhamento
• O paciente não deve tirar suas próprias conclusões sobre o exame
• O resultado do exame deve ser sigiloso.
Dilemas éticos…
• Todas os indivíduos devem ser testados?
• Qual a percentagem de erro do teste?
• O teste positivo significa que o indivíduo desenvolverá a doença? Em que idade?
• Quais as repercussões psicológicas do teste?
• As cirurgias mutilantes profiláticas devem ser realizadas?
• Essas cirurgias reduzem a probabilidade de desenvolver a doença?
• Qual a conseqüência de um teste positivo para os familiares do indivíduo testado?
• Os testes devem ser feito com um código de números ou pseudônimos?
Diagnóstico Genético pré-implantação (DGPI)
► Técnica utilizada para identificar defeitos genéticos em embriões provenientes de fertilização in vitro antes de implantá-los no útero
► Risco para o embrião é menor que 1%
► Evita interrupção da gravidez
DGPI, técnicas
-Biópsia do corpúsculo polar
-Biópsia embrionária
Blastômero
Blastocisto
Biópsia Embrionária;
Blastômero
- Estágio de 5 a 8 células
(3o dia de desenvolvimento embrionário) - Uma ou duas células são removidas do embrião
- PCR célula única
Biópsia Embrionária;
Blastocisto
►Blastocisto
- Estágio de 100 células
- Amostra do trofoectoderma
- Vantagem: um grande número de células são analisadas
- Desvantagem: o trofoectoderma é um tecido
extra-embrionário
Aspectos Éticos - Biópsia / FIV
► Interrupção de gravidez
► Escolha do sexo
► Seleção de embriões com o mesmo fenótipo dos pais
– Surdez autossômica recessiva
►Seleção de embriões HLA compatíveis
►Utilização de embriões que seriam descartados pelas clínicas de fertilização para produção de células-tronco embrionárias
Aconselhamento / Tratamento genético de acordo com a disfunção
