Epigenética

Question 1

O que é Epigenética?

Answer 1

• Mudança da expressão gênica sem mudar o fenótipo

Epigenética é o estudo de mudanças na expressão gênica que ocorrem sem envolver quaisquer alterações na sequência básica de DNA.
Em última análise, resulta em uma mudança no
fenótipo sem uma mudança no genótipo.
Podendo essas mudanças de expressão serem herdadas

Question 2

Conrad Waddington

Answer 2

• Biologista do desenvolvimento, propôs pela primeira vez o termo epigenética;
  “Eventos que conduzem ao desdobramento do programa genético para do desenvolvimento”
• Foi o primeiro cientista a associar os gentes ao desenvolvimento
• Porém, nenhum mecanismo foi proposto

Question 3

Diagrama de paisagem de desenvolvimento de Waddington

Answer 3

Question 4

Verdadeiro ou Falso?
Hoje sabemos que os genes
raramente existem na forma de
DNA “puro”, mas sim revestidos
e ligados a moléculas que os
tornam mais ou menos ativos
sem afetar a sequência do DNA.

Answer 4

Verdadeiro.

Esses revestimentos químicos
dos genes podem ser
transmitidos durante as divisões
celulares, ou seja, são herdáveis.

Question 5

Como o DNA é encontrado nas células?

Answer 5

Compactado, formando a cromatina.
Isto é, DNA + Proteínas (histonas).

Question 6

O que é DNA Metilado?

Answer 6

DNA ligado a várias radicais metís

Question 7

Modificações Epigenéticas

Answer 7

• Metilação do DNA
• Modificação de histonas;
  Metilação, Acetilação, Fosforilação
• Silenciamento de RNA (RNA de interferência ou RNA não codificantes)

Question 8

Fenômenos regulados por processos epigenéticos

Answer 8

Imprinting
Inativação do cromossomo X

Question 9

Metilação do DNA, o que é?

Answer 9

Adição do radical metil (CH3) no carbono 5 da base citosina (C) seguida da base guanina (G) - CpG

Question 10

Consequência da Metilação do DNA

Answer 10

Recrutamento de proteínas e complexos repressores que impedem a transcrição = inativação gênica

Question 11

Síndrome do X frágil (OMIM #300624), o que é?

Answer 11

É a causa mais comum de deficiência intelectual herdada e a principal causa monogênica de transtornos do espectro do autismo.
- 1:4000 homens
- 1:8000 mulheres
- 25-30% DI - ligada ao X
- 10% DI - moderada/grave

Question 12

X-Frágil, metilação, o que causa?

Answer 12

• É causa da por uma mutação no gene FMR1, localizado no cromossomo X.
• Uma expansão desta (>200 CGG) magnitude resulta na metilação dessa porção do DNA, silenciando a expressão de FMR1.
• Foi colocado em 1991 e nomeado “fragile X mental retardation 1”
• É composto por 17 éxons

Quase todos os casos conhecidos, a mutação é a expansão de trinucleotídeos CGG na região 5’UTR do gene.

Question 13

Metilação do X frágil, normal, pré-mutação, ou Full mutation? Quantas repetições?

Answer 13

Normal - <55 trincas CGG se repetindo
Pré-mutação 55-200 trincas CGG se repetindo
Mutação completa > 200 trincas CGG se repetindo

Question 14

Proteína FMRP

Answer 14

Chave reguladora da função neuronal
- Regula mais de 4% de todo mRNA no cérebro
- Reguladora do citoesqueleto neuronal
- Estrutura e composição sináptica
- Transmissão do sinal sináptico
- Está envolvida com a estabilidade e a regulação da transcrição

A falta da proteína FMRP faz com que você perca o controle, ocasionando um excesso de via de transcrição de outros receptores gerando toxicidade

Question 15

Acetilação das Histonas (ChatGPT)

Answer 15

A acetilação das histonas é um processo de modificação pós-traducional que ocorre em resíduos de lisina na ramificação N-terminal das histonas. Esse processo é catalisado por enzimas chamadas histona acetiltransferases (HATs) e histona deacetilases (HDACs) ¹. A acetilação das histonas pode desestabilizar a estrutura da cromatina, permitindo que a transcrição ocorra. Por outro lado, a deacetilação das histonas pode restaurar a estrutura da cromatina, o que reprime a transcrição ⁴.

A acetilação das histonas é um mecanismo importante de regulação genética. A adição de um radical acetil em resíduos de lisina das histonas resulta na descompactação da cromatina, permitindo a expressão do gene naquela região ². Além disso, a acetilação das histonas está associada à ativação da transcrição gênica, ou seja, à produção de moléculas de RNA a partir do DNA ⁵.

Por outro lado, a deacetilação das histonas pode reprimir a transcrição gênica. A remoção do grupo acetila das histonas restaura a estrutura da cromatina, o que reprime a transcrição ⁴.

Question 16

Acetilação das Histonas (SLIDE)

Answer 16

• Adição de radicais ACETIL nos resíduos de lisina nas histonas
• HDACs: Removem grupos ACETIL das histonas promovendo a compactação da cromatina impedindo a transcrição

Question 17

Código das histonas, teoria?

Answer 17

A teoria postula que as modificações pós-traducionais são capazes de controlar a expressão gênica
Acetilação: transcrição da heterocromatina (eucromatina)
Metilação: repressão transcricional (heterocromatina)

Question 18

Acetilacao de histonas

Answer 18

Associada à transcrição da heterocromatina (eucromatina)

Question 19

Metilação das histonas

Answer 19

Associada à repressão transcricional (heterocromatina)

Question 20

Silenciamento do RNA

Answer 20

O miRNA (ou microRNA) constitui uma subclasse de RNAs não codificantes responsáveis pela regulação gênica pós-transcricional.
Ele possui aproximadamente 22 nucleotídeos e regula a expressão gênica em plantas e animais ao nível pós-transcricional, pela clivagem de um mRNA alvo ou da repressão de sua tradução

Question 21

Aplicações do RNAi

Answer 21

O Onpattro (patisiran) é um complexo de nanopartículas lipídicas direcionadas ao fígado que contêm siRNA específico para silenciar o
gene mutante causador da amiloidose hereditária mediada por transferrina (hATTR).

ONPATTRO é um medicamento prescrito que trata a polineuropatia causada pela amiloisode

Question 22

Amiloidose Hereditária mediada por transtirretina (hATTR) é?

Answer 22

é uma doença genética que progride rapidamente, e pode ser potencialmente fatal.
A doença é causada por uma mutação no gene transtirretina (TTR).

A mutação resulta no acúmulo depósitos amilóides em vários órgãos do corpo, incluindo nos nervos, no coração e no trato gastrointestinal.

A doença pode ter um impacto debilitante para o paciente e pode levar à morte prematura de 4 à 7 anos após o diagnóstico.

Question 23

Fenômenos regulados por processos epigenéticos

Answer 23

• Imprinting
• Inativação do cromossomo X

Question 24

Impriting genômico

Answer 24

• Diferenças na expressão gênica entre o alelo herdado da mãe e o alelo herdado do pai

Question 25

Síndrome de Prader-Willi

Answer 25

• Deficiência Mental Moderada
• Hipotonia neonatal grave
• Obesidade
• Hiperfagia
• Hipogonadismo

Question 26

X é o cromossomo quê…

Answer 26

mais sofre imprinting

Question 27

Síndrome de Silver-Russel

Answer 27

A Síndrome de Silver-Russell (SRS) é uma condição genética rara que afeta o crescimento e o desenvolvimento. Caracteriza-se por baixa estatura, dificuldades no crescimento pré-natal e pós-natal, além de características faciais distintivas, como cabeça pequena, testa proeminente e mandíbula inferior subdesenvolvida.

Outras características associadas à Síndrome de Silver-Russell podem incluir dificuldades alimentares, baixo peso ao nascer, assimetria corporal, mãos e pés pequenos, entre outras. A SRS é causada por alterações genéticas, incluindo disomia uniparental (quando ambos os cromossomos provêm de um dos pais) e mutações genéticas.

É importante notar que os sintomas podem variar entre os indivíduos afetados, e o manejo da Síndrome de Silver-Russell envolve uma abordagem multidisciplinar, incluindo acompanhamento médico, terapia nutricional e suporte psicossocial, dependendo das necessidades específicas de cada pessoa.

Question 28

Síndrome de Angelman

Answer 28

Deficiência Mental Grave
Hiperatividade
Crises convulsivas
Ataxia
Risos imotivados

Mesma condição de Prader-Willi, mas na verdade perde a parte da mãe

Question 29

O que causa a síndrome de Silver-Rússel?

Answer 29

A Síndrome de Silver-Russell (SRS) geralmente é causada por alterações genéticas, sendo a disomia uniparental uma das principais causas identificadas. Nesse cenário, ambos os cromossomos de um par provêm do mesmo progenitor, em vez de um cromossomo de cada progenitor. Essa disomia uniparental pode ocorrer em determinados cromossomos, sendo o 7 e o 11 os mais frequentemente associados à SRS.

Além disso, mutações genéticas específicas também podem contribuir para o desenvolvimento da Síndrome de Silver-Russell. Estas alterações genéticas interferem nos processos de crescimento e desenvolvimento, levando às características clínicas observadas na síndrome, como baixa estatura, assimetria corporal e características faciais distintivas.

É importante observar que a SRS é uma condição complexa e heterogênea, e as causas precisas podem variar entre os indivíduos afetados. Estudos genéticos detalhados, como análises de disomia uniparental e sequenciamento genético, são frequentemente necessários para um diagnóstico preciso e compreensão das causas específicas em cada caso.

Question 30

Inativação do X

Answer 30

• Ocorre em 85% dos genes de um dos
  cromossomos X nas mulheres
• Processo denominado de “compensação
  de dose”, uma vez que mulheres possuem
  dois cromossomos X
• Ocorre através da metilação e da
  compactação do DNA
• O corpúsculo de Barr, uma região do
  núcleo das células das mulheres com
  coloração mais densa, que pode ser
  observada em microscópios de luz, é nada
  mais do que o cromossomo X inativado.

Question 31

Quem descobriu o processo de inativação do X?

Answer 31

Foi descoberto pela geneticista britânica Mary F. Lyon

Question 32

O que causa síndrome de Prader-Willi?

Answer 32

é a perda do imprinting paterno.
Cromossomo 15q13
- Pode acontecer por deleção,
- pode perder porque não tem o cromossomo do pai,
- Pode ter um defeito na região que controla o imprinting e não conseguiu imprintar essa região do pai

Question 33

O que causa síndrome de Prader-Willi (ChatGPT)

Answer 33

A Síndrome de Prader-Willi (SPW) é uma condição genética rara causada por uma deleção ou anomalia no cromossomo 15. A maioria dos casos (cerca de 70%) resulta da ausência de contribuição genética paterna na região do cromossomo 15q11-q13, devido a uma deleção nesta área. Em outros casos, a SPW pode surgir devido a disomia uniparental, onde ambos os cromossomos 15 são herdados do genitor materno, resultando em falta de contribuição genética paterna nessa região.

As pessoas com Síndrome de Prader-Willi geralmente apresentam características distintas, incluindo hipotonia neonatal (baixo tônus muscular), baixo ganho de peso e estatura, baixa resistência ao estresse, dificuldades de alimentação na infância, e uma propensão significativa à obesidade se não houver controle rigoroso da ingestão calórica. Além disso, a SPW está associada a comportamentos alimentares compulsivos e problemas cognitivos.

O diagnóstico geralmente envolve análises genéticas para identificar alterações no cromossomo 15. O tratamento aborda aspectos específicos, como controle de peso, intervenções hormonais e suporte para questões comportamentais e cognitivas.

Question 34

O que causa síndrome de Angelman?

Answer 34

Perda da região imprintada da mãe;

A Síndrome de Angelman é causada principalmente por uma deleção ou desordem genética no cromossomo 15q11-q13. Em cerca de 70-75% dos casos, há uma ausência ou deleção de material genético na região materna do cromossomo 15. Em outros casos, a síndrome pode resultar de mutações genéticas, imprinting defeituoso ou disomia uniparental (quando ambos os cromossomos são herdados do mesmo progenitor).

O gene UBE3A, localizado nessa região, desempenha um papel crucial na Síndrome de Angelman. Normalmente, apenas a cópia materna do gene UBE3A está ativa no cérebro. Se houver uma deleção ou mutação nesta cópia materna, ou se o cromossomo 15 é herdado do pai, onde a cópia do gene não está ativa no cérebro, isso pode levar à falta de produção da proteína UBE3A no cérebro, contribuindo para os sintomas característicos da síndrome.

Os sintomas da Síndrome de Angelman incluem atraso no desenvolvimento, atraso na fala, movimentos e comportamentos específicos, como riso frequente e expressivo, além de um sorriso característico. O diagnóstico geralmente envolve análises genéticas para identificar as alterações no cromossomo 15q11-q13.

Question 35

Como funciona a Inativação do Cromossomo X? ChatGPT

Answer 35

A inativação do cromossomo X é um processo que ocorre em células femininas de mamíferos, no qual um dos dois cromossomos X é inativado aleatoriamente ¹. Esse processo é importante porque as fêmeas têm dois cromossomos X, enquanto os machos têm apenas um. A inativação do cromossomo X garante que as fêmeas e os machos tenham a mesma quantidade de genes do cromossomo X ativos ¹.

Durante a inativação do cromossomo X, um dos dois cromossomos X é compactado em uma estrutura densa chamada corpúsculo de Barr ¹. A maioria dos genes no corpúsculo de Barr são inativos, o que significa que eles não são transcritos ¹. O processo de inativação do cromossomo X é catalisado por um RNA não codificante chamado XIST ⁴. O XIST é responsável por silenciar um dos cromossomos X em cada célula feminina ⁴.

Question 36

Epigenética e o Câncer

Answer 36

Os supressores tumorais são genes que desempenham um papel fundamental na prevenção do desenvolvimento de câncer. Na epigenética, as modificações epigenéticas podem afetar a expressão desses genes, contribuindo para processos tumorais. Dois importantes mecanismos epigenéticos relacionados a supressores tumorais são a metilação do DNA e as modificações de histonas.

1. Metilação do DNA: A hipermetilação (adição de grupos metil à molécula de DNA) do promotor de genes supressores tumorais é um evento epigenético associado à inibição da expressão gênica. Quando regiões promotoras críticas desses genes são excessivamente metiladas, a transcrição do gene é silenciada, contribuindo para o desenvolvimento do câncer.
2. Modificações de Histonas: As modificações nas histonas, como acetilação e metilação, também desempenham um papel nos mecanismos de supressão tumoral. Por exemplo, a acetilação das histonas está frequentemente associada à ativação gênica, e a desacetilação pode resultar na repressão de genes supressores tumorais. Além disso, modificações específicas, como a trimetilação da histona H3 na lisina 27 (H3K27me3), estão relacionadas à repressão gênica e podem afetar negativamente os supressores tumorais.

A compreensão desses mecanismos epigenéticos é crucial para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas direcionadas à epigenética em cânceres, visando reverter as modificações epigenéticas aberrantes associadas à supressão tumoral.

Question 37

Diferenciação Celular e Desenvolvimento

Answer 37

Todas essas modificações químicas na cromatina e no DNA atuam em conjunto