Farmacogenética Flashcards
Farmacogenética é…. (área de estudo)
É a área da Genética Bioquímica que estuda a variabilidade da resposta à drogas decorrentes da variação genética.
Farmacogenômica é…
Estudo de pequenas mudanças em vários genes que se enquadram no espectro de polimorfismos e eventos raros.
É como se fosse o conjunto maior onde está inserido a farmacogenética.
- Nos EUA a incidência geral de reações adversas à drogas é de cerca de 6,7% sendo cerca de 0,3% de acidentes fatais
Herança Multifatorial
- Risco de recorrência (RR) é maior se mais
de um membro da família é afetado - Se a expressão da doença for mais severa,
o RR é maior - O RR é maior se o probando for do sexo
menos comumente afetado - O RR para a doença geralmente diminui
rapidamente em parentes mais remoto
Tipos de doenças com Herança Multifarorial
- Malformações congênitas
- Doenças Cardíacas
- Derrame
- Hipertensão
- Câncer
- Diabetes Melito
- Obesidade
- Doença de Alzheimer
- Alcoolismo
- Doenças Psiquiátricas
A variação individual ou genética da resposta a uma droga deve-se a…
A variação individual ou genética da resposta a
uma droga deve-se as diferenças de freqüências alélicas em locus envolvidos com a
síntese de enzimas relacionadas ao metabolismo da droga.
Farmacogenética
Variabilidade das respostas aos medicamentos;
É a área da Genética Bioquímica que
estuda a variabilidade da resposta à drogas
decorrentes da variação genética.
Farmacocinética
Forma de distribuição e metabolização
- Absorção,
- Distribuição,
- Eliminação
ex: via oral, endovenoso, intramuscular.
Farmacodinâmica
Interação do medicamento com receptores
Complexo P450
O complexo citocromo P450, muitas vezes referido simplesmente como P450, é uma família de enzimas essenciais para o metabolismo de diversas substâncias no corpo humano. Essas enzimas estão envolvidas na biotransformação de compostos endógenos (como hormônios) e exógenos (como medicamentos e toxinas).
Elas desempenham um papel crucial na fase I do metabolismo, onde catalisam reações de oxidação, redução e hidrólise, tornando os compostos mais solúveis em água para facilitar a excreção.
Essas enzimas são encontradas principalmente no fígado, mas também em outros tecidos. A diversidade e especificidade do complexo P450 contribuem para a variação na resposta individual a medicamentos e na metabolização de diferentes substâncias no organismo.
Grupo de genes
Vários subtipos de CYP, tipos de enzima metabólicas, especializadas em metabolismo de medicamentos
Ex: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19
Gene BCHE
O gene BCHE (butirilcolinesterase) no crom 8 com 2
alelos codominantes - alelo usual (U) e alelo atipico (A)
Os ind. AA não hidrolizam a succinilcolina pois
possuem colinesterase qualitativamente alterada e com menor atividade –
Nas pop.européias a freq. é de 1/3300 pessoas:
resposta - paralisia muscular e apnéia prolongadas (mais de uma hora).
Hipertermia Maligina é…
A resposta adversa à anestésicos de inalação (ex. Halotano) ou relaxantes musculares (Ex: succinilcolina)
- Devido: Nível elevado de Ca++ no sarcoplasma
50% são devidas a mutações no gene RYR1 do cromossomo 19 que controla o canal de liberação de cálcio. Já descritas 22 mutações. Alteram a homeostase do cálcio muscular.
Células-tronco Terapias
1952: Lorenz mostrou recuperação hematopoética após infusão de medula
em camundongos irradiados.
1979: primeiro transplante de medula óssea no Brasil.
• Responsáveis: Dr. Eurípedes Ferreira e Dr. Ricardo Pasquini (PR)
2004: primeiro transplante de sangue de cordão umbilical realizado no Brasil (Jaú - SP)
Polimorfismo
A variação individual ou genética da resposta a
uma droga deve-se as diferenças de freqüências alélicas em locus envolvidos com a
síntese de enzimas relacionadas ao metabolismo da droga.
Gene CYP2C9
Eliminação de antiinflamatórios não-esteroidais
A Isoniazida e o tratamento da Tuberculose
Na administração desta droga na TB foi observada alta incidência de neuropatia periférica;
Isto se deve à 2 fenótipos:
INATIVADORES ou ACETILADORES RÁPIDOS e LENTOS;
Diferentes alelos do gene NAT2 da N-
acetiltransferase do crom.8 os acet.lentos são
homozigotos para alelos recessivos e tem diminuição da enzima.
Freq.asiáticos=5 a 20%, caucasianos=65%.
Complexo P450 ChatGPT
O sistema do citocromo P450 (CYP450) refere-se a uma família de enzimas hepáticas cruciais envolvidas no metabolismo de diversas substâncias químicas, incluindo fármacos, toxinas e compostos endógenos. Aqui estão alguns pontos chave sobre o complexo P450:
-
Localização:
- As enzimas CYP450 estão principalmente localizadas no retículo endoplasmático das células hepáticas, mas também podem ser encontradas em outros tecidos.
-
Função Metabólica:
- O complexo P450 desempenha um papel fundamental no metabolismo de xenobióticos, incluindo fármacos. Ele facilita a oxidação dessas substâncias, tornando-as mais solúveis em água e, portanto, mais facilmente excretáveis.
-
Polimorfismo Genético:
- Existem diferentes isoformas de CYP450, e variações genéticas (polimorfismos) podem influenciar a atividade dessas enzimas entre indivíduos. Isso pode afetar a resposta individual a certos medicamentos.
-
Fase I do Metabolismo:
- As enzimas CYP450 fazem parte da chamada “Fase I” do metabolismo de fármacos. Nesta fase, as substâncias químicas são modificadas para torná-las mais suscetíveis à excreção.
-
Reações Oxidativas:
- As reações catalisadas pelo CYP450 geralmente envolvem a adição de átomos de oxigênio às moléculas de substrato. Isso pode incluir hidroxilação, desalquilação, e outras modificações.
-
Inibidores e Indutores:
- Algumas substâncias podem inibir ou induzir a atividade do CYP450. Por exemplo, certos medicamentos podem interferir no metabolismo de outros medicamentos ao inibir essas enzimas.
-
Importância Clínica:
- O conhecimento do sistema CYP450 é crucial na prática clínica, pois variações genéticas podem influenciar as respostas individuais a medicamentos, levando a efeitos colaterais ou falhas terapêuticas.
-
Exemplo Clínico:
- O CYP3A4, uma isoforma importante do CYP450, está envolvido no metabolismo de uma ampla gama de fármacos, incluindo muitos medicamentos comuns como a ciclosporina e alguns inibidores da protease utilizados no tratamento do HIV.
O complexo P450 é uma parte crítica do sistema de detoxificação do corpo e tem implicações significativas na farmacologia clínica e na toxicologia.
P450 ChatGPT Bing
O complexo p450 é um conjunto de enzimas que participam de diversas reações de oxidação de substâncias endógenas e exógenas, como hormônios, colesterol, drogas, toxinas e outros compostos. O complexo p450 é formado por proteínas que contêm um grupo heme com um átomo de ferro, que pode se ligar ao oxigênio e transferi-lo para o substrato. O complexo p450 é encontrado em todos os seres vivos, mas é mais abundante no fígado e no intestino delgado dos animais vertebrados. O complexo p450 é responsável por cerca de 90% do metabolismo das drogas, podendo ativar ou inativar seus efeitos. O complexo p450 também pode ser influenciado por fatores genéticos, ambientais, hormonais e patológicos, que podem alterar sua expressão, atividade e interação com outros medicamentos. O complexo p450 é dividido em várias famílias e subfamílias, de acordo com a similaridade de suas sequências de aminoácidos. As principais famílias são CYP1, CYP2, CYP3 e CYP4, que contêm as enzimas mais importantes para a farmacologia clínica.
P450 e a velocidade de metabolização de medicamentos - ChatGPT
Sim, a atividade do complexo P450 pode influenciar significativamente a velocidade de metabolização de medicamentos. Aqui estão algumas correlações importantes:
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Variações Genéticas:
- Polimorfismos genéticos nas isoformas do CYP450 podem levar a variações individuais na atividade enzimática. Por exemplo, algumas pessoas podem possuir variantes genéticas que resultam em CYP2D6 de função reduzida, afetando a metabolização de medicamentos como antidepressivos e beta-bloqueadores.
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Ultra Metabolizadores e Metabolizadores Lentos:
- Indivíduos que apresentam atividade aumentada do CYP450 são chamados de “ultra metabolizadores”. Ao contrário, aqueles com atividade reduzida podem ser referidos como “metabolizadores lentos”. Essas diferenças genéticas podem impactar diretamente a velocidade com que um medicamento é metabolizado.
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Interações Medicamentosas:
- Alguns medicamentos podem agir como inibidores ou indutores do CYP450, alterando assim a velocidade de metabolização de outros medicamentos. Por exemplo, um medicamento que inibe o CYP3A4 pode aumentar a concentração de outros medicamentos metabolizados por essa enzima.
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Determinação da Meia-Vida:
- A meia-vida de eliminação de um medicamento está diretamente relacionada à velocidade com que é metabolizado. Se um medicamento é um substrato para uma isoforma específica do CYP450, as variações genéticas e as interações medicamentosas podem influenciar sua meia-vida.
-
Ajuste de Dose Personalizado:
- Conhecendo as características genéticas do paciente em relação ao CYP450, os médicos podem personalizar as doses de medicamentos para otimizar a eficácia e reduzir o risco de efeitos colaterais.
-
Segurança e Eficácia do Tratamento:
- Entender a velocidade de metabolização de um paciente pode ser crucial para garantir a segurança e a eficácia do tratamento. Isso é particularmente relevante para medicamentos com uma janela terapêutica estreita.
Em resumo, as características genéticas e as interações medicamentosas relacionadas ao complexo P450 podem ter implicações diretas na farmacocinética dos medicamentos, influenciando como esses medicamentos são metabolizados no organismo. Essas considerações são cada vez mais relevantes para a prática da medicina personalizada.
Deficiência de glicose-6-
fosfato-desidrogenase (G6PD)
Enzima crucial para o funcionamento adequado das células vermelhas do sangue (hemácias),
ajudando a manter a integridade das membranas celulares
+
mutação + exposição (atb, antimaláricos, analgésicos, fava)
hemárias mais sensíveis, hemólise, destruição prematura das hemácias
anemia hemolítica, icterícia, insuficiência renal, aumento da temperatura, tremores, perturbação da consciência, colapso, enxaqueca, dores musculares…
