nowotwory Flashcards
nieimmunologiczna funkcja leukocytow
rzadko sie zdarza, aby leukocyty zdolaly zabic poprzez naciekanie komorki nowotworowe
WRECZ PRZECIWNIE- powoduja wzrost i inwazje sasiednich tkanek a takze tworzenie przezutow
charakter tworzenia nowotworu
nowotwor to tkanka, ktora rozwija sie tak jak embrionalna lub podczas gojenia sie ran.
rola fibroblastow
normalne fibroblasty hamuja rozwoj nowotworowy komorek nablonkowych, jednak gdy dojdzie do zmiany srodowiska pod wplywem zapalenia- przestaja pelnic swoja funkcje
kancerogeneza w skorze i okreznicy
po zadzialaniu niewielkiej ilosci czynnika kancerogennego, potrzeba jeszcze promotorow nowotworzenia, ktore wywoluja zdominowany przez maktofagi odczyn zapalny
nowotwor a zapalenie
okolo 25 procent nowotworow moze byc wywolanych chronicznym odczynem zapalnym,
Przyklady:
obstrukcyjna choroba pluc wywolana przez H. Influenza, H. Pylori, ekspozycja pluc na azbest, zapalenie watroby hbv
tumor associated macrophages
- w 80 % ilosc makrofagow swiadczyla o zlym rokowaniu ( tarczyca, piersi plus)
- w raku okreznicy duza ilosc makrofagow nieswiadczy o zlym stanie
- w szpiku kostnym makrofagi fagocytuja bialka bez CD47 - bialaczkowe
- komorki kupfera fagocytuja komorki nowotworowe zmniejszajac ilosc przezutow
powstawanie nowotworu z udzialem TAM
- mutagenne dzialanie makrofagow- mutageny i czynniki wzrostu
- cytokiny takie jak: CSF 1 , CCL2, CXCL12 rekrutuja monocyty
- VEGF- przelaczanie angiogenezy- k nowotorowe zaczynaja miec dostep do krwi; tam produkuja czynniki wzrostowe oraz ulatwiajace inwazje
podzial TAM
TAM maja cechy zalzeznych od CSF 1 makrofagow odpowiedzialnych za rozwoj, homeostaze lub alternatywnie aktywowanych M2 makrofagow
arginaza ornityna
arginaza 1 rozkalda arginine do ornityny i mocznika
ornityna sluzy jako substrat do synetzy proliny i poiamin
receptory na klasycznie aktywowanych makrofagach i alternatywnie
KLASYCZNIE- IL 1 r, TCR, FcR III
ALTERNATYWNIE- IL 4R, FcR II, IL27 R, cd206
jak makrofagi wplywaja na zezlosliwienie nowotworu?
Promuja:
- angiogeneze
- metastaze
- inwazje pobliskich tkanek
- uszkodzenie naczyn
- immunospresja
makrofagi a promowanie inwazji
jest to molziwe dzieki IL4 tworzonej przez Th oraz komorki nowotworowe
VEGF dzialanie i uzyskiwanie
produkowany przez TAM rozluznia scisle polaczenia miedzy komorkami endotelialnymi.
Nadmiernie stymulowane naczynia krwionosne przeciekaja, maja mniej pericytow, sa luzniej zwiazane z komorkami srodblonka
Wyciekanie fibrynogenu tworzy macierz, ktora stymuluje wzrost i migracje komorek endotelialnych
Makrofagi kumuluja sie w miejscach nekrotycnych, przez hipoksje, kwas mlekowy nastepuje aktywacj czynnika HIF 1a , ktory indukuje ekspresje wielu genow zwiazanych z angiogeneza w tym VEGF. Zachodzi to przez polaryzacje M2 TAM
angiopoetyna
Produkowana przez śródbłonek guza angiopoetyna-2 rekrutuje monocyty TIE2+, które produkują VEGF i MMP9
Pętlowa regulacja inwazji
komorki nowotworowe wydzielaja CSF 1 ktory pobudza TAM do ruchu i syntezy EGF kory z kolei kieruje k nowotworowe do TAM
Pętlę tę może inicjować produkowany przez fibroblasty lub pericyty SDF1 (stramal cell-derived factor-1, CXCL12)
funkcja kolagenu
kolagen odkladany jest przez makrofagi, jako droga szybkiego ruchu do migracji kom nowotworowych i TAM w kierunku naczyn
rola metaloproteinaz i innych wydzielanych przez TAM
- Przebudowa macierzy komorkowej
- Leukocytowa katepsyna G i MMP-7 zmniejszają przyleganie komórek trawiąc E-kadherynę
*MMP aktywują i zwiększają biodostępność czynników wzrostowych: TGF-b, FGF-2, VEGF-A,
stymulujących angiogenezę i fibroblasty, np. MMP-7 aktywuje proteolitycznie
związany z proteoglikanami EGF, który powoduje rozluźnienie przylegania komórek raka trzustki
za pośrednictwem E-kadheryny, co ułatwia wzrost inwazyjny
indukcja niszy premetastatycznych
dzieje sie to przez VEGF TGF beta i TNF alfa- indukuja one powstawanie niszy w odleglych tkankach, nogate w fibronektyne
przeczepiaja sie do nich prekursowy komorek mieloidalnych i srodblonka
antynowotworowa odpowiedz komorkowa
komorki nk zabijaja komorki nowotoworowe pochodzenia mieloidalnego, ale nie limfoidalnego
aktywowane sa przy pomocy Th1 ( CD40, IFN, MHC II), ktore aktywuja w APC produkcje cytokin ( IGN, IL 12) stymulujacych roznicowanie Tc
eksperyment z myszami ( antynowotworowa odp komorkowa)
wyciecie z myszy guza nowotworowego- wyleczenie
przeniesienie go do tej samej mhszy oraz do myszy ktora go wczesniej nie miala
zdrowa tylko pozostaje ta, ktora go wczesniej miala
bialka szoku cieplnego
bialka szoku cieplnego to jedyne bialka komorki nowotworowej wywolujace odpowiedz immunologiczna( prezentowane sa nastepnie przez apc po lizie komorki)
antygeny nowotworowe- wirusowe
HBV lub HCV- wirusowe zapalenie watroby
EBV- chloniaki Burkitta, spowodowane immunosupresja, rak nosogardzieli
HPV- brodawczak ludzki- rak szyjki macicy, sromu, pracia, odbytu, prawdopodobnie skory
HTLV 1- ludzki wirus bialaczki limfocytow T u doroslych
rodzaje antygenow nowotworowych
1) wirusowe
2) jadrowe i zarodkowe
3) unikalne
4) roznicowania
antygeny jadrowe i zarodkowe
dzielone z niektorymi antygenami jadra i lozyska
antygeny rakowo- jadrowe i rakowo-zarodkowe
antygeny roznicowania
wposlne dla czerniaka i melanocytow
unikalne antygeny nowotworowe
zmutowane, rzadziej alternatywny mRNA splicing, odporne na immunoselekcje, bo pelnia w komorkach nowotworowych wazne funkcje
np. unikalny antygen ludzkiego czerniaka z punktowa mutacje w kinazie 4 zaleznej od cykliny
Małe powinowactwo TCR wobec Ag nowotworowych.
FUNKCJA IL 12 W AKTYWACJI Lc
Produkowana przez Th1 IL-2 zapobiega „activation-induced non-responsiveness” w Tc
nowotwory immunogenne odpowiedz
nowotwory immunogenne nie aktywuja Th1 ale Treg i Th2
rak piersi
W kom. paka piersi produkowana przez Th2 lub komórki NK T IL-13 lub IL 4, ktora przez makrofagi lub nie -aktywuje anty-apoptotyczny szlak, rozrost fibroblastow w cytoplazmie i metabolizm steroidowy. wzrost EGF i VEGF – oporność na Tc i leki cytotoksyczne.
Th- hamowanie aktywnosci Tc
Th2 wywoluje alternatywna aktywacje TAM.
Tam produkuje IL 10,
ktora indukuje PDL1 na monocytach.
Hamuje to Tc.
Pod wplywem IL 10 powstaje tez IgG4,
ktore dziala antagonistycznie do IgG1 ( dzialanie terapeutyczne) i koreluje ze smiertlenoscia w czerniaku
Il 13
W komorkach mieloidalnych Il 13 stymuluje produkcje TGF beta ktory faworyzuje roznicowanie sie Treg i hamuje Tc
Th17
Th17 promują wzrost nowotworów stymulując angiogenezę, rekrutację neutrofilów wydzielających elastazę, ale z drugiej strony, IL-17 synergistycznie z IFN-g indkukuje wydzielanie z kom. nowotworowych chemokin CXCL9 i CXCL10, ściągających limfocyty Tc
rola 2,3 dioksygenazy indoloaminowej w immunosupresji
Pod wpływem hipoksji ludzkie komórki raka jajnika produkują CCL28, która rekrutuje Fox+ Treg. Treg nie tylko wywołują immunosupresję ale także produkują VEGF-A
terapia przeciwcialami Trastuzumab
Trastuzumab laczy sie z receptorem Her 2, czyli receptorem EGF na komorkach raka piersi, zapobiegajac uaktywnieniu tego receptora, ADCC i Fcr
terapia przeciwcialami Rituximab
Przeciwciala skierowane przeciwko receptorom CD 20 na limfocytach B.
ADCC ADCP CDC apoptoza
Obecnosc TAMs skorelowana ze skutecznoscia.
Delecja L B jest uposledzona tam, gdzie nie ma makrofagow, a nie limfocytow NK czy dopelniacza. Guzy naciekaja glownie makrofagami, komorkami NK prawie wcale.
Ab przeciw CTLA 4
skuteczny jedynie w raku nerki i skory, skuteczniejszy w czerniaku po napromieniowaniu i immunizacji przy pomocy GM CSF.
Duża częstość autoimmunizacji w stosunku do skuteczności leczenia.
zablokowanie hamujacego sygnalu nasila ekspansje Treg oraz Teff w wezlach chlonnych, preferencja w zabijaniu Treg, co powoduje przewage Teff.
mAb anty PD1
remisja 1/5 rak niemalokomorkowy pluc u palaczy, 1/4 rak nerki lub skory, 0 jelita grubego i prostaty
substancje wykorzystywane w terpaii przeciwcialami
Trustozomab
Rituximab
Ab przeciw CTLA 4
mAb anty PD1
farmakologiczne zastosowanie przeciwcial- sprzezenie
1) z toksyna- rycyna, toksyna Pseudosomonas auruginosa
2) radioizotopem - itr 90
3) l cytotoksycznym -adriamycyna
4) enzym aktywujacy prolek
farmakologiczne zastosowanie przeciwcial- przyklady
1) Przeciwciała neutralizujące cytokiny wzrostowe (EGF, VEGF),
2) immunosupresyjne,
3) chemokiny (CCL2) lub blokujące receptory dla tych cytokin (EGF – rak jelita grubego z przerzutami) .
ligacja FCR- przez co, co robi
Ligacja FcγRs na makrofagach przez przeciwciało anty-EGFR (cetuximab) nasila immunosupresyjną i pro-angiogeniczną aktywność TAM.
rak jelita grubego- przerzuty
Resekcja guza pierwotnego z jelita indukuje metastazy do wątroby.
Opłaszczone przeciwciałami
komórki rakowe fagocytowane są przez komórki Kupffera, zapobiegając metastazom
immunoterapia adopcyjna
1) z wyjątkiem indukowanych przez EBV nowotworów, atakują także własne tkanki
2) w terapii czerniaka u pozbawionych limfocytów pacjentów (cyklofosfamid, radioterapia) 70% skuteczność, stowarzyszona z bielactwem nabytym i uszkodzeniem siatkówki
3) w innych typach nowotworów przeważnie brak endogennych limfocytów specyficznych wobec Ag nowotworowych - wykorzystuje się limfocyty z krwi obwodowej transfekowanych chimerycznym TCR o specyficzności mAb anty-cell surface TAAs.
4) wiekszość metod namnożenia ex vivo prowadzi do wyczerpania uczulonych limfocytów. Przed wszczepieniem aktywowane swoiście (Ag-loaded DC) lub nieswoiście (anty-CD3+anty-CD28)
struktury wykorzystywane w immunoterapii
lizaty komorek nowotworowych
szczepionki ( 3 pro skuteczmosci w czerniaku)
hsp
rekombinowane wirusy
pulsowane DC- wyciszenie SR A
komorki nowotworowe napromieniowa, trandukowane cytokinami ( GM SCF)
peptydy- indukcja Tc o niskiej zywotnosci
bialka- indukcja Th ale nie Tc
Graft versus leukemia
zdolnosc limfocytow T do wyeliminowania komorek bialaczkowych biorcy przy przeszczepie komorek hemopoetycznych
- limfocyty T rozpoznaja minor histocompability
- nie dziala w przypadku przeszczepu syngenicznego
- gvhd w 60 pro
- selektywnosc spowodowana obecmoscia vla 4 na efektorowych limfocytach, ktorej ligand ( vcam 1 )wystepuje tylko na srodblonku guza i szpiku kostnego
mechanizm gvl
bezposrednie zabicie i niedopuszczenie do angiogenezy- ifn gamma
