Nevi, Melanoma, Disordini Della Pigmentazione, MST, Fimosi, Balanopostiti Flashcards
Nevi
Generalità, classificazione e diagnosi
I nevi o nei sono displasie circoscritte della cute (iper-/ipoplasie) di origine prevalentemente embriogenetica, che possono manifestarsi alla nascita (nevi congeniti) o più tardivamente (nevi acquisiti). La differente tempistica di comparsa è dovuta al fatto che i germi disembriogenetici possono attivarsi in tempi diversi, anche in seguito all’azione di agenti induttori (raggi UV, traumi, cause endogene ed esogene).
Possono rimanere statici, regredire spontaneamente o progredire in lesione maligna. Il nevo assume la denominazione dal compartimento cutaneo interessato.
Classificazione e diagnosi
I nevi possono essere suddivisi in due grandi categorie comprendenti diverse entità cliniche e AP
- Nevi melanocitari: interessano la componente melanocitaria
- Nevi non melanocitari (o amartomi): interessano una o più delle altre componenti cutanee
Data la possibile degenerazione maligna è fondamentale l’osservazione scrupolosa di ogni neo presente sulla cute del pz, effettuata: a occhio nudo, in dermatoscopia e in epiluminescenza digitale (permette il confronto e il follow-up nel caso di nevi melanocitici).
Nevi melanocitari
Generalità e tipologie
I melanociti epidermici derivano da melanoblasti migrati, tra il 3°-5° mese di gestazione, dalle creste neurali all’epidermide. Si distinguono in tre gruppi principali in base alla presenza o meno di proliferazione melanocitaria e alla localizzazione istologica della stessa
- Nevi melanocitici senza iperplasia melanocitaria: >attività melanociti intraepidermici
- Nevi melanocitici o nevocellulari: moltiplicazione intra-epidermica/dermica di cellule neviche (nevociti)
- Melanosi dermiche: dovuti alla presenza di melanociti dispersi nel derma medio e profondo
Nevi melanocitici senza iperplasia melanocitaria
Tipologie
Efelidi
Macchie caffè-latte
Lentigo solare (o attinica o “senile”)
Efelidi
La loro trasmissione è autosomica dominante, compaiono nell’infanzia esclusivamente sulle zone fotoesposte (viso, spalle, braccia, superficie dorsale delle mani). Si presentano con macchie ipercromiche rotondeggianti (1-3 mm), mai pigmentate (DD con lentiggini). Sono frequenti negli individui con i capelli biondi o rossi. Si riducono durante il periodo invernale e aumentano nel periodo estivo.
Macchie caffè-latte
Possono essere presenti alla nascita, ma più frequentemente compaiono durante la prima infanzia e aumentando di dimensioni con l’età. Macchie di colore bruno omogeneo, rotondeggianti od ovali (>2-3 cm), margini ben definiti e regolari. Presenti singolarmente nel 20% dei soggetti normali (sospettare una neurofibromatosi di Von Reclinghausen se >5).
Lentigo solare
O attinica o senile
È il precursore non obbligato della cheratosi seborroica, si presenta con chiazza rotondeggiante a colorito giallognolo-bruno. Le lesioni possono essere uniche o multiple e tendono a confluire. Tipica delle zone più fotoesposte, è legata a fenomeni di fotodanneggiamento cronico (fotoageing) e si può sviluppare in soggetti sottoposti a PUVA-terapia. Numerose lentigo solari sono riscontrate nello xeroderma pigmentoso.
Nevi melanocitici (nevi nevo-cellulari) Generalità e tipologie
Istologicamente sono caratterizzati da proliferazione intraepidermica e/o intradermica di melanociti. Inizialmente (nell’infanzia) la proliferazione melanocitica si verifica nella giunzione dermo-epidermica con tendenza a raggrupparsi in teche, formando il nevo giunzionale; successivamente i melanociti discendono nel derma costituendo il cosiddetto nevo composto (GDE + derma); infine si stabilisce la presenza dei melanociti non proliferanti esclusivamente nel derma con il nevo intradermico. Solitamente i nevi compaiono nell’infanzia e nell’adolescenza e smettono di comparire dopo i 30 anni (sospettare melanoma se nei comparsi dopo i 30 anni). Tipologie Nevi congeniti Nevi acquisti Nei atipici Lentiggine Nevo di spitz Nevo di Reed Nevo di Unna Nevo di Miescher Nevo di Sutton Nevo di Meyerson
Nevi congeniti
Sono presenti nell’1% dei neonati, se compaiono dopo settimane o mesi dalla nascita si chiamano nei congeniti tardivi. Sono suddivisi in tre categorie a seconda delle dimensioni:
- Piccoli (<1,5 cm): ubiquitari, di colore vario con tendenza a >dimensione e rilevarsi col tempo
- Medi (1,5-20 cm)
- Giganti (>20 cm): su tronco e arti, accompagnati da numerosi piccoli nei; si associano a patologie SNC
L’aspetto clinico delle lesioni è estremamente vario: superficie liscia/verrucosa/lobulata, presenza di grossi peli terminali. Essi talvolta rendono difficile lo studio e la valutazione del rischio (trascurabile nevi piccoli, mentre per i giganti il rischio è del 4,5% dopo i 5 anni e del 6% per tutta la vita).
Esistono alcune varianti cliniche particolari e rare dei nei melanocitici congeniti quali
- Nevo cerebriforme del cuoio capelluto: caratterizzato da profondi solchi cutanei in superficie.
- Nevo melanocitico diviso delle palpebre: interessa la regione palpebrale superiore e inferiore (compare prima del sesto mese quando le palpebre sono ancora chiuse).
- Nevo lentigginoso punteggiato (nevus spilus): più frequente, è caratterizzato da una chiazza color caffè-latte omogenea puntellata di numerosi piccoli nei di colore più scuro; degenera eccezionalmente
Nevi acquisiti
Compaiono nell’infanzia, aumentano di numero e di dimensione fino a circa 29 anni (fino a 4-6 mm). Con il progredire dell’età tendono a perdere la componente pigmentaria e a scomparire. La comparsa o la crescita di un neo dopo i 30 aa dunque, deve essere valutata con attenzione per la possibile presenza di un melanoma.
Possono avere diverse tonalità cromatiche (scuri, rosei o bruno chiari) e la forma è generalmente tonda od ovale con bordi regolari. I limiti devono essere sempre netti e il colore uniforme. Una parte di essi possono rimanere piani, ma la maggior parte acquisiscono una superficie rialzata in toto ad aspetto cupoliforme oppure solo la parte centrale si rialza determinando un aspetto “fried egg”.
Nei atipici
O pleomorfi o displastici o di Clark
Si intende un nevo solitamente acquisito con forma asimmetrica,
bordi irregolari, colore disomogeneo e diametro >6mm.
Può presentarsi in soggetti con familiarità per melanoma (FAMM)
oppure in soggetti senza familiarità (neo atipico sporadico).
Presenta caratteri istopatologici distintivi: proliferazione a livello dello strato basale dell’epidermide di melanociti atipici (grandi, rotondeggianti, con nuclei irregolari), alterazioni dello stroma e incremento della vascolarizzazione.
Lentiggine
Lentigo simplex
Macula pigmentata di piccole dimensioni (1-3mm) con bordi netti,
di colore marrone chiaro, bruno o nerastro. Localizzazione ubiquitaria e insorgenza anche dopo i 30 anni (DD efelidi). Possono interessare anche le mucose (DD efelidi) e in questo caso hanno bordi irregolari e colorazione disomogenea.
Istologicamente si caratterizzano per un’iperpigmentazione dello strato basale dell’epitelio (DD efelidi) e aumento melanociti basali non raggruppati in teche. Esistono delle sindromi ereditarie con lentigginosi e alterazioni multiorgano: LEOPARD, Peutz-Jeghers, LAMB, lentigginosi centro-facciale.
Nevo di Spitz
Aspetto istologico atipico (grandi melanociti con ampio citoplasma rotondeggianti e/o fusati) e possibile incremento dimensionale clinicamente rilevabile ma benigno. Insorge nell’età infantile ma anche in giovani, si localizza preferibilmente al volto o agli arti.
Si presenta come un nodulo emisferico a superficie liscia di colorito variabile dal giallo-rosato al rosso al bruno chiaro. Rara la degenerazione maligna.
Nevo di Reed
Considerato da alcuni una variante del nevo di Spitz, compare in età adulta intorno ai 25 anni, prevalentemente nel sesso F e si localizza alle estremità.
Si presenta come una lesione ben circoscritta di dimensioni variabili (fino 1 cm), di colorito omogeneo bruno/scuro o nero.
Nevo di Unna
Nevo acquisito peduncolato o sessile di consistenza molle e colorito roseo o bruno, localizzato al dorso o al tronco. Per fatti traumatici può torcersi sul peduncolo, aumentare di volume, diventare dolente e cambiare colore (DD melanoma polipoide).
Nevo di Miescher
Nevo acquisito, si situa quasi esclusivamente sul viso, può essere papuloso o nodulare, di colorito normale o bruno chiaro, a superficie liscia. Compare più spesso nel sesso F e dopo la pubertà, aumenta lentamente nel tempo.
Nevo di Sutton
Acquisito o congenito, piano o rilevato è circondato da un alone acromico (vitiligo perinevica). È relativamente frequente nei bambini e negli adolescenti, la localizzazione più comune è il dorso. Parecchi nevi possono sviluppare simultaneamente un alone acromico. Con il passare del tempo la componente pigmentaria tende a scomparire reliquando un’area acromica che può persistere anche per anni.
Nevo di Meyerson
Acquisito o congenito, appare circondato da un alone eritematoso, desquamante o vescicolato. L’area dermatitica può variare da pochi millimetri fino a qualche centimetro, talvolta parte di un eczema nummulare coesistente o precedente.
Melanosi dermiche
Generalità e tipologie
Sono dovute alla presenza di melanociti dispersi nel derma medio e profondo. Tipologie Macchie mongoliche Nevo blu Nevo di Ota Nevo di Ito
Macchie mongoliche
Melanosi dermica.
Presenti alla nascita o comparse subito dopo. Più frequenti nelle popolazioni orientali, di solito regrediscono nel corso dell’infanzia.
Si presentano come macchie localizzate in sede dorsale (L-S), di colorito blu pallido e dimensioni variabili (fino a 20 cm). Sono determinate dalla presenza di melanociti dendritici fusati nel derma profondo e nell’ipoderma.
Nevo blu
Melanosi dermica
Neo relativamente frequente. Può essere congenito o acquisito (più frequentemente), l’aspetto blu è dato dai melanociti posti in profondità nel derma. Ne esistono due tipi principali:
1. Nevo blu comune: papula o piccolo nodo di diametro variabile
(0,3-1 cm), può localizzarsi ovunque ma nella metà dei casi si localizza sul dorso delle mani o dei piedi. Poi fronte, capillizio, regione glutea e sacrale. Il colorito varia dal blu plumbeo al nerastro.
2. Nevo blu cellulare: noduli o placche di 1-3 cm di diametro (anche più grandi), la superficie è liscia. Localizzazione glutea o sacro-coccigea, al collo e al volto. Questa tipologia va controllata per il rischio di trasformazione in melanoma.
Nevo di Ota
Melanosi dermica Interessa prevalentemente la razza nera e asiatica ma è anche stato descritto nella popolazione caucasica. Molto più frequente nel sesso F (80%), insorge alla nascita o intorno alla pubertà. Si localizza al viso in corrispondenza delle prime due branche del nervo trigemino, solitamente unilaterale e di dimensioni variabili. Sedi più frequenti: *area periorbitale *tempie *fronte *guance *lobi delle orecchie *regioni pre e retroauricolari *naso *congiuntiva Va attentamente monitorizzato per la possibile trasformazione in melanoma.
Nevo di Ito
Melanosi dermica.
Si differenzia dal nevo di Ota per la sede (sovraclaveare, scapolare e deltoidea), essendo il quadro clinico e istologico sovrapponibile.
Rischio di trasformazione in melanoma nei nevi melanocitari
Il melanoma origina da un nevo nel 20-50% dei casi, tuttavia il rischio che un nevo si trasformi in melanoma è statisticamente basso (1/7000). Il melanoma si può sviluppare più frequentemente da un nevo congenito (soprattutto se di grandi dimensioni) o da nevo displastico, mentre non può originare da nevi melanocitari senza iperlasia melanocitaria.
I fattori che facilitano la trasformazione sono la fotoesposizione in primis (scottature gravi solari in età giovanile e ripetute), mentre non vi è evidenza per quanto riguarda traumi o altri eventi (es. gravidanza).
Nevi non melanocitari
Generalità e tipologie
Sono anomalie di sviluppo, in eccesso o in difetto, dei vari elementi cutanei escluso il sistema melanocitario. Tipologie Nevo verrucoso epidermico e sebaceo Nevo comedonico Nevo peloso Nevo connettivale elastico Nevo di Becker Nevi vascolari
Nevo verrucoso epidermico
Nevo verrucoso sebaceo
Nevo comedonico
NEVO VERRUCOSO EPIDERMICO
Rilevatezza grigio-giallastra a superficie verrucosa o ipercheratosica di dimensioni variabili. Poco rilevato alla nascita, può accentuare l’aspetto verrucoso nella prima infanzia per poi stabilizzarsi.
NEVO VERRUCOSO SEBACEO
Quasi sempre localizzato all’estremità cefalica, ha aspetto verrucoso. È un amartoma organoide che alla pubertà può avere fasi proliferanti a carico delle componenti androgeno-sensibili (epiteliale, pilare, ghiandola sebacea e sudorale apocrina).
Può diventare sede di epitelioma basocellulare.
NEVO COMEDONICO
Chiazza ovalare a tonalità bruno pallido, atrofica, cribrata da numerosi comedoni neri incassati.
Nevo peloso
Nevo connettivale elastico
Nevo di Becker
NEVO PELOSO
Presenta gruppi più o meno numerosi di peli. Nella regione sacrale può realizzare un ciuffo lungo e folto di peli, quasi una coda, associata spesso a malformazioni del rachide.
NEVO CONNETTIVALE ELASTICO
Sono vaste chiazze a limiti mal definiti e regolari (geografici), costituiti da aree con lievi variazioni del colorito, della consistenza e del rilievo. L’iperplasia si realizza a carico delle fibre elastiche.
NEVO DI BECKER
Relativamente frequente, è caratterizzato da una chiazza ipercromica a limiti sfumati coperta spesso di grossi e radi peli scuri a cui possono accompagnarsi rilievi papulosi. Caratteristica la diffusa iperplasia dei muscoli erettori pilari. Può anche essere incluso tra i nei pigmentari senza proliferazione melanocitica. Si manifesta nella tarda infanzia ma diventa più pronunciato nella pubertà.
Nevi vascolari
Malformazioni vascolari
Sono anomalie strutturali, errori congeniti della morfogenesi vascolare, che avvengono nel corso dell’embriogenesi e mostrano un turnover cellulare endoteliale normale. Sono presenti alla nascita o insorgono successivamente. Le forme cliniche più frequenti sono:
- Nevo flammeo: angioma piano della glabella, frequente in molti neonati, caratterizzato da macula di diametro variabile e rosea; regredisce spontaneamente in 2-3 aa
- Nevo flammeo nucale (o di Unna): angioma a macchia a livello nucale, con estensione variabile e contorni irregolari di colore rosso vivo; si riscontra nell’80% dei neonati e persiste per tutta la vita
- Angioma piano o macchia a “vino porto”: macchia rosa o rosso cupo-vinoso, presente su arti o volto alla nascita (incidenza: 0,1-2%), causata da ectasia della rete superficiale senza proliferazione cellulare. Può
associarsi a sdr genetiche o interessamento leptomeningeo (10% angiomi a localizzazione oftalmica.
Nevi vascolari
Forme cutanee minori
- Nevo anemico: caratterizzato da una chiazza biancastra a limiti irregolari frastagliati, frequentemente circondata da un reticolo teleangectasico. Scompare con la digitopressione, non si arrossa con lo sfregamento. È dovuto a un ipertono vascolare, persiste immodificato per tutta la vita.
- Angioma stellare o spider nevus: è considerato una dilatazione di un vaso preesistente, è molto comune nei bambini e nei giovani. Si presenta come un punto rosso di circa 1 mm, circondato da un alone eritematoso e teleangectasico. L’alone scompare alla diascopia. Possono scomparire spontaneamente, rappresentano esclusivamente un problema estetico. Nei pazienti con patologie epatiche sono numerosi.
- Lago venoso: è una dilatazione di un vaso preesistente. Si osserva negli anziani come un nodulo rosso- violaceo depressibile situato prevalentemente sul labbro inferiore. Asintomatico, a volte può sanguinare.
- Angiocheratomi: sono malformazioni vascolari congenite a manifestazione tardiva dovute a ectasie dei capillari dermici, le quali provocano acantosi e ipercheratosi epidermica. Si presentano come papule ipercheratosiche che possono simulare un melanoma.
o Angiocheratoma di Mibelli: si manifesta nell’adolescenza prevalentemente nelle F sulle mani e sui piedi. Accompagnato da acrocianosi e geloni.
o Angiocheratoma di Fordyce: si localizza allo scroto o alle grandi labbra.
o Angiocheratoma corporis diffusum: rara forma generalizzata che può essere idiopatica o associata a varie patologie metaboliche. Si manifesta nell’infanzia e nella prima adolescenza con lesioni disseminate al tronco, radice degli arti e scroto. I pazienti presentano fenomeno di Raynaud, artralgie, ipertensione, proteinuria e cardomegalia.
Nevi vascolari
Tumori vascolari
- Emangiomi capillari immaturi: sono dovuti ad errori localizzati di proliferazione del tessuto angioblastico che avvengono nel periodo perinatale. È dimostrabile la presenza di angiogenesi attiva. Colpiscono il 10% dei lattanti e ha prevalenza maggiore nel sesso F. Possono essere superficiali, profondi o misti. Hanno un’evoluzione favorevole. Se presentano una rapida fase espansiva con ulcerazioni ed emorragie ricorrenti si instaura una terapia steroidea associata con laser pulsato a coloranti. Vanno trattati anche se colpiscono la punta del naso (diastasi delle cartilagini nasali).
• Angioma tuberoso: si presenta come un nodo cupoliforme di colorito rosso o rosso-vinoso, lobulato, caldo, di consistenza elastica o duro-elastica. Dopo qualche mese comincia a regredire fino alla scomparsa verso i 5-7 anni.
• Emangioma profondo o sottocutaneo: è visibile come una massa ben delimitata, poco depressibile o calda, ricoperta da cute normale o con una tenue sfumatura bluastra. Regredisce in modo più lento dell’angioma tuberoso e può persistere fino alla pre-pubertà. Può ulcerarsi provocando emorragie. - Angioma rubino (angioma senile): piccoli noduli rosso-vivo di 1-4 mm, che si osservano più frequentemente dopo i 40 anni. Localizzati soprattutto sulla parte anteriore del tronco, possono essere molto numerosi e rivestono un problema puramente estetico.
Melanoma
Generalità ed epidemiologia
Il melanoma è una neoplasia maligna cutanea che origina dai melanociti a livello epidermico. Tra i tumori cutanei maligni il melanoma è considerato raro (5%), preceduto da ep. spinocellulare (21%) ed ep. basocellulare (74%), ma si presta ad una diagnosi precoce per la sua visibilità. Nel 95% dei casi si guarisce con una semplice asportazione chirurgica.
Epidemiologia
I tumori cutanei sono tutti in aumento. L’incidenza globale è di 12(M)-13(F)/100k·anno e raddoppia ogni 10 anni, a causa forse del cambiamento degli usi e costumi (abbronzatura). Il paese con l’incidenza più alta è l’Australia (mismatch genetica/ambiente dei soggetti migrati), l’Italia e l’Europa hanno un’incidenza relativamente bassa (10/100k·anno). La mortalità (in melanomi >T1) in Italia si attesta intono ai 2-3/100k·anno.
Melanoma
Eziopatogenesi
La prevenzione primaria agisce sulle cause/fattori di rischio riducendo l’incidenza del tumore, la prevenzione secondaria aumenta le percentuali di diagnosi precoce (visite dermatologiche gratuite).
I filtri solari possono essere fisici (ossido di zinco e di titanio, riflettono le radiazioni come specchi, hanno svantaggio cosmetico) o chimici (assorbono e modificano le caratteristiche della radiazione restituendo l’energia ricevuta sotto forma di calore, non hanno svantaggio cosmetico)
FPS (efficacia filtro – scala 0-50): differenza tra il tempo che la cute impiegherebbe per scottarsi senza protezione e quello che impiega con l’applicazione della crema.
Il momento più pericoloso in cui esporsi al sole è quando i raggi sono perpendicolari (ore 10-16).
FATTORI DI RISCHIO ENDOGENI (COSTITUZIONALI)
- Razza (bianchi:neri=12:1)
- Fototipo (capelli biondi/rossi —> efelidi; occhi chiari —> facilità alle scottature)
- Numerosi nevi pigmentari (>50 e/o >2cm)
- Anamnesi personale o familiare positiva
- Immunodepressione
- Forme familiari/congenite rare (sdr FAMM, xeroderma pigmentoso)
- Mutazioni genetiche: le più frequenti coinvolgono i geni BRAF, NRAS, KIT
FATTORI DI RISCHIO ESOGENI (AMBIENTALI)
- 6 o più episodi di ustione solare nell’arco dell’infanzia
- Più di 6 ore all’aperto durante le vacanze
- Uso di lampade abbronzanti
- Terapie con UVA (responsabili del photoaging) e UVB (arrivano allo strato basale dell’epidermide dove sono localizzati i melanociti —> sono i più pericolosi per il melanoma)
- NON esiste correlazione con l’assunzione di estrogeni o gravidanza
Melanoma
Quadro clinico
Il melanoma insorge su un nevo melanocitico congenito o acquisito o in una zona adiacente nel 20-50% casi; nei restanti casi insorge su cute sana. Il 10-15% dei pz con melanoma possono sviluppare melanomi cutanei multipli (importanza del follow-up).
Nel 10-15% ha sede extracutanea (mucose, occhio, lamina ungueale, meningi) e in questo caso non è possibile la diagnosi precoce. A volte si riscontrano metastasi linfonodali da melanoma senza evidenza clinica di melanoma primitivo, in quanti misconosciuto (melanoma mucose, oculare, linfonodale) o regredito spontaneamente.
L’evoluzione clinico-morfologica del melanoma cutaneo può svilupparsi attraverso due differenti modalità
- MELANOMA PIANO (90% - evoluzione lenta): origina da melanociti epidermici basali, si presenta come una macchia pigmentata (melanoma piano non palpabile), asimmetrica con margini definiti e irregolari, dimensioni >6 mm e colore disomogeneo; la lesione tende ad estendersi rimanendo piano o rilevandosi (melanoma piano palpabile), mentre compaiono talvolta (15% casi) aree di regressione spontanea (cute normale o eritematosa o ipotrofica) in seguito a risposta immune ospite. Nel contesto di melanoma piano può insorgere elemento papuloso o nodulare (melanoma piano cupoliforme), che rappresenta la fase
invasiva del derma
Le sedi più colpito sono il tronco (sesso M) e le gambe (sesso F).
In base alla sede si differenziano inoltre diverse varietà cliniche con specifico aspetto anatomo-patologico
• Lentigo maligna melanoma (età senile, sesso F): a livello di volto e collo, si presenta con una macchia a limiti netti (5-15 mm), di colore bruno uniforme o discromica
• Melanoma acrale-lentigginoso: regioni palmo-plantari, si presenta come una macchia di colorito bruno-chiaro e limiti sfumati
- MELANOMA NODULARE (10% - evoluzione rapida): origina da melanociti dermici, si presenta come un nodulo rilevato o sessile, pigmentato o acromico, con superficie liscia ulcerata o squamo-crostosa
Melanoma
Storia naturale
La metastatizzazione può avvenire per via linfatica (LFN regionali o in transit) ed ematica. Con il termine di recidiva si intende una proliferazione neoplastica a 2 cm da lesione primitiva, che in caso di lesioni multiple prende il nome di satellitosi. La recidiva è generalmente secondaria a imperfetta sterlizzazione neoplastica. La prima fase di metastatizzazione è generalmente linfonodale regionale (75%). La metastatizzazione linfatica in transit è dovuta all’invasione delle vie linfatiche superficiali e formazione di noduli neoplastici lungo il decorso dei vasi con disposizione a satellite intorno a lesione primitiva. Nelle fasi avanzate può avvenire metastatizzazione per via ematica a livello viscerale (SNC, polmone, fegato). Solo nel 10-20% si ha metastatizzazione ematica senza coinvolgimento linfonodale.
Il 50% dei pz mostra una progressione della malattia con comparsa di mts nell’arco del primo anno, il 40% nel periodo 2-5 anni, il 7% nel periodo 5-10 anni, il 3% dopo 10 anni.
Melanoma
Anatomia patologica
Le due differenti modalità di evoluzione clinico-morfologica presentano differente substrato patologico e aspetti istologici.
Nel melanoma non invasivo a crescita radiale o melanoma “in situ” si ha proliferazione di melanociti in sede intraepidermica, organizzati in teche confluenti. Questa forma se rimossa è eccellente in quanto non può dare origine a metastasi non essendo raggiunta da vasi vascolari e linfatici.
Il passaggio a melanoma piano invasivo o cupoliforme è dettato dalla proliferazione verticale dei melanociti. In base all’accrescimento è possibile distinguere tre differenti istotipi principali di melanoma piano
- Melanoma a diffusione superficiale o SSM (70% –melanoma
piano non palpabile/palpabile/cupoliforme): inizialmente i melanociti con aspetto normale proliferano e si espandono orizzontalmente organizzati in nidi a livello del derma papillare; successivamente assumono aspetto displastico e crescono verticalmente. La regressione è caratterizzata da una fase infiammatoria, quindi neoangiogentica e fibrosa
- Lentigo maligna-melanoma o LMN (10% – età avanzata, sesso F): insorge sulle aree fotoesposte (volto). Origina dalla lentigo maligna di Dubreuilh, un carcinoma in situ che precede la crescita invasiva di anni
- Melanoma acrale-lentigginoso o ALM (7-10% – anziani): istotipo più frequente nella razza asiatica e afroamericani. Si localizza a livello palmo-plantare o ungueale con melanociti atipici e disorganizzati all’apice delle papille dermiche. La diagnosi solitamente è tardiva perché vengono confusi con altri tipi di lesioni.
- Melanoma delle mucose: istologia simile al melanoma acrale
- Melanoma amelanocitico: colore cute normale, può sfuggire alla diagnosi perché non presentano la colorazione scura tipica
La seconda tipologia di evoluzione clinico-morfologica di melanoma è costituita dall’istotipo nodulare (10%), caratterizzata da una rapida e precoce crescita in senso verticale, che può estendersi al derma e all’ipoderma.
Melanoma
Diagnosi
Esistono 5 parametri (regola ABCDE) utilizzati anche nelle campagne educazionali per allarmare i pz e rivolgersi in tempo allo specialista (prevenzione secondaria):
Asimmetria,
Bordi irregolari,
Colore disomogeneo,
Dimensione >6mm,
Evoluzione (cambiamento di forma, colore, dimensioni).
Nei giovani la regola ABCDE è più accurata che negli anziani.
Per la diagnosi invece è indispensabile integrare i dati clinici con dermatoscopia (maggiore accuratezza diagnostica 15-20%) ed eventuale analisi computerizzate delle lesioni. In casi selezionati e con dubbio diagnostico è possibile, attraverso la microscopia confocale, analizzare la lesione tridimensionalmente. I segni e sintomi non sono più ritenuti rilevanti a fini diagnostici.
Per la conferma diagnostica è indicato poi l’esame istologico sul tessuto asportato che consente di individuare l’istotipo (piano o nodulare) e valutare alcuni parametri prognostici come
- Indice di Breslow: misurazione spessore lesione (mm) e profondità di invasione (da str. granuloso a derma/ipoderma); indice più affidabile e sempre riproducibile
- Livelli di Clark: valutano lo spessore della neoplasia in base al livello inferiore di invasione (derma/ipoderma); meno affidabile e riproducibile
- Ulcerazione melanoma: indice maggiore di rischio mts
- Numero di mitosi delle cellule neoplastiche (marker Ki-67)
La diagnosi istopatologica di melanoma o di mts di melanoma può essere agevolata da IIF che mostra positività per Ag melanocitari (S-100 e HMB-45) e biologia molecolare (PCR, EB) per la ricerca di mRNA tirosinasi.
Melanoma
Diagnosi differenziale
- SSM: cheratosi seborroica (lesione inizialmente piatta che diventa poi rilevata)
- MN: dermatofibroma, angiocheratoma
- LMM, ALM: lentigo senile, cheratosi seborroica
- M in regressione: nevo di Sutton
- M amelanocitico: granuloma piogenico (lesione iperplastica nodulare con superficie ulcerata), verruca volgare, nevo di Spitz, epitelioma
- M subungueale: ematoma post-traumatico
- M mucosale: lentigo mucosa, ematoma post-traumatico
Melanoma
Stadiazione AJCC/UICC
I FP fondamentali su cui si basa la stadiazione TNM sono: spessore di Breslow, ulcerazione, numero di metastasi.
Nel melanoma il parametro T è lo spessore di Breslow espresso in mm (melanoma sottile ≤1mm —> 10yr OS 99%; melanoma spesso >1mm—> 10yr OS60%). L’ulcerazione distingue i tumori in a e b. Soltanto nei melanomi sottili si valuta la mitosi (cut off: 1 mitosi per mm2). Successivamente nella stadiazione si valuta anche lo stato del linfonodo sentinella.
Si distinguono in base a tali parametri 4 stadi principali
- Stadio I e II: melanoma cutaneo in assenza di ulteriore coinvolgimento metastatico; nello stadio I si distingue in A e B in base al grado di mitosi
- Stadio III: melanoma con interessamento metastatico regionale linfonodale o cutaneo
- Stadio IV: melanoma con metastasi a distanza viscerali o ai t. molli
Melanoma
Prognosi
[NB: i fattori prognostici sono frequente domanda d’esame]
- Spessore di Breslow: correla con 10y OS; in caso di melanoma multiplo la prognosi dipende esclusivamente da quella a spessore maggiore
- > indice mitotico (Ki-67)
- Ulcerazione (non sempre visibile, esame AP);
- Stato del linfonodo sentinella;
- Numero di metastasi
- Livello di Clark
- Sesso: sopravvivenza F>M
- Sede anatomica: sfavorevole tronco (sesso M) e aree palmo-plantari
- Età: bambini e anziani
- Istotipo: nodulare
- Infiltrato linfocitico e regressione istologica (fatt.positivo)
Nelle forme oculari di melanoma delle mucose i fattori prognostici più importanti sono: lo spessore di Breslow (m. congiuntivale) ed estensione a sclera e n. ottico (m. coroideo).
SOPRAVVIVENZA (OS)
- Globale: 5y=75%; 10y=62%
- Stadio IA: 5y=95%
- Stadio IIC: 5y=42%
- Stadio III: 5y=36%
- Stadio IV: 6-8 mesi e 5y=6-10% —> miglioramento grazie a nuove terapie (7-19%)
La 2yr OS varia molto a seconda del parametro T e N:
- T1: 90%
- T2a: 80%
- T2b-T3a: 70%
- T3b-T4a: 55%
- T4b: 40%
- N1a: 55%
- N2a: 45%
- N1b: 35%
- N2b-N3: 25%
Melanoma
Terapia
- Escissione chirurgica R+: il margine varia in base a T (T1 —> 0,5 cm; T2 –> 1cm; T3 —> 2cm)
- Dissezione linfonodale selettiva (>1 mm): ricerca LFN sentinella (blue dye o tracciante radioattivo) e valutazione di invasione metastatica dello stesso
• Dissezione linfonodale radicale + terapia adiuvante: in caso di positività del LFN sentinella
• Follow up: in caso di negatività del LFN
Per il trattamento delle metastasi in transit viene utilizzata - Perfusione ipertermica antiblastica: isolamento dell’arto interessato dalla circolazione sistemica, riscaldamento del sangue a 41,5°C e successiva iniezione di melfalan e TNF
- Cliniporator o elettro-CT: vengono inseriti aghi nella lesione metastatica, attraverso i quali viene condotta una corrente che altera la permeabilità delle membrane cellulari e vengono iniettati inseguito bleomicina o cisplatino; attraverso questa tecnica la penetrazione farmacologica fino a >100 volte
L’unico farmaco approvato per la terapia adiuvante del melanoma (stadi IIb-IIc-IIIa-IIIb-IIIc) è l’interferone α a dosi crescenti secondo lo stadio, associato a CT. L’immunoterapia è in stadio di valutazione.
I farmaci che hanno rivoluzionato il trattamento del melanoma metastatico (IV stadio) sono bevacizumab (anti-VEGF), ipilimumab (anti-CTLA4), vemurafenib/dabrafenib (anti-BRAF), selumetinib/trametinib (anti- MEK1/2), nivolumab/lambrolizumab (anti-PD1).
Il melanoma è un ottimo tumore su cui studiare la risposta immunitaria perché è molto immunogenico. In principio si cercava l’approccio dell’immunoterapia (stimolare il SI contro il tumore), ma ora l’approccio è cambiato (si cerca di inibire le inibizioni del SI piuttosto che stimolarlo contro il tumore): - Ipililumab: è diretto contro il CTLA4 (il melanoma esprime molto CTLA4), che compete con il CD28 del linfocita T nell’interazione con il CD80/86 della cellula dendritica, interazione che provoca attivazione;
- Nivolumab/lambrolizumab: sono diretti contro il PD1 (CK immunodeprimente) e agiscono in fase tardiva durante l’interazione tra la cellula tumorale e il linfocita nel microambiente tumorale e hanno addirittura una risposta migliore degli anti-CTLA4 (40% vs 20%);
- Vemurafenib/dabrafenib (target therapy): BRAF, della famiglia delle MAPK, è espresso dal 50% dei melanomi (ovviamente si può utilizzare solo in questo contesto di espressione). I risultati si vedono in pochi
giorni, purtroppo però l’effetto svanisce dopo 6-8 mesi causa sviluppo di resistenze delle cellule tumorali; - Selumetinib/trametinib: sono ancora in fase di trial.
Disordini della pigmentazione
Tipologie
Vitiligine Albinismo Piebaldismo Pitiriasi alba Ipomelanosi post-infiammatoria Iperpigmentazione diffuse e localizzate
Vitiligine
Generalità ed eziopatogenesi
Disordine primitivo acquisito della pigmentazione, caratterizzato dalla comparsa di chiazze acromiche o ipocromiche su cute e, meno frequentemente, mucose; talvolta possono incanutirsi anche peli e capelli.
All’esame istologico nelle chiazze non ci saranno più melanociti, in seguito a inattivazione funzionale o loro scomparsa. La vitiligine ha una prevalenza di 0,5-2% e inizia in età pediatrica (50%) o in ogni caso prima della III decade.
Eziopatogenesi
Data la frequente familiarità (20-40%) sono state ipotizzate: predisposizione poligenica e carattere autosomico dominante con penetranza variabile.
Le principali ipotesi patogenetiche sono:
1. Ipotesi neurale: liberazione di fattori tossici per il melanocita da parte delle terminazioni nervose;
2. Ipotesi metabolica/autocitotossica: danno ossidativo per deficit geneticamente determinati dei sistemi ossidanti, rinforzato da una maggiore concentrazione ematica di catecolammine (vasocostrittori —> ipossia —> radicali liberi) le quali sono aumentate in circolo nei soggetti affetti da vitiligine;
3. Ipotesi autoimmune: è stata dimostrata la presenza di processi autoimmuni che coinvolgono linfociti T autoreattivi e autoanticorpi, oltre che la concomitanza con altre patologie autoimmuni.
Vitiligine
Quadro clinico e diagnosi
La diagnosi si basa sul riscontro di macule o chiazze ipo/amelanocitiche cutanee con margini sempre ben circoscritti, di forma ovalare o rotondeggiante, a volte confluenti in ampie placche policicliche.
In alcuni casi il margine esterno della chiazza può essere iperpigmentato, eritematoso o pruriginoso (vitiligine infiammatoria), ma di regola il colore all’interno della chiazza è uniforme (tranne in prossimità dei follicoli piliferi dove possono essere presenti melanociti funzionalmente conservati).
Istologicamente è caratterizzata da assenza di melanociti e melanina nell’epidermide e presenza di sparsi linfociti nel derma superficiale (solo nelle lesioni con la tendenza all’estensione e nella vitiligine infiammatoria).
Vitiligine non segmentale
Si presenta con macule o macchie simmetriche o distribuite casualmente sulla maggior parte della superficie cutanea; è la forma più frequente in età adulta.
Di solito inizia con piccole macchie acromiche che in seguito si allargano in senso centripeto fino alla forma generalizzata. Può essere che ci siano periodi di stabilità o di regressione anche se solo nell’1% quest’ultima è duratura. Si può verificare inoltre il fenomeno di Koebner o isomorfismo reattivo che indica la comparsa di nuove lesioni a seguito di un trauma fisico o chimico.
Alle macchie cutanee possono associarsi leucotrichia, irite, alterazioni pigmentarie della coroide e della retina, deficit uditivi, alopecia aerata e nevo di Sutton.
Vengono distinte 3 forme di vitiligine non segmentale, che rappresentano le fasi evolutive (gravità crescente):
- Vitiligine acro-facciale: interessamento preminente di viso (regioni periorifiziali) ed estremità degli arti
- Vitiligine volgare: lesioni multiple, con interessamento di regioni periorifiziali, pieghe, areola mammaria, genitali esterni, aree di sfregamento continuo in corrispondenza delle prominenze osse e talvolta cuoio capelluto (ciocca di capelli bianchi)
- Vitiligine universale: estensione depigmentazione alla quasi totalità della superficie cutanea
Vitiligine segmentale
Si presenta con la comparsa repentina di lesioni limitate a un solo distretto corporeo, talora coincidente con un dermatomero; è la forma più frequente in età pediatrica.
Normalmente non progredisce mai fino alla forma generalizzata. Molto spesso è accompagnata da peli o capelli bianchi. È possibile il solo interessamento delle mucose e semimucose.
Terapia
1. Estensione limitata: terapia locale con corticosteroidi, inibitori della
calcineurina (tacrolimus/pimecrolimus) e con analoghi vit. D.
2. Lesioni limitate resistenti (a terapia locale) o più estesi: fotochemioterapia (PUVA), fototerapia UVB (a banda stretta).
3. Lesioni limitate resistenti: chirurgia con microinnesti cutanei o trapianti di melanociti coltivati in vitro previa distruzione con laser degli
strati epidermici più esterni
4. Vitiligine universale: depigmentazione (benziletere di idrochinone al 2-
20%)
Albinismo
L’albinismo comprende un gruppo di gernomatosi a trasmissione autosomica recessiva caratterizzate da una completa mancanza o riduzione della sintesi di melanina nei melanociti che determina assenza o riduzione della pigmentazione di capelli, cute e strutture oculari (albinismo oculocutanea – OCA) o, più raramente, solo alterazioni oculari (albinismo oculare – OA).
Prevalenza: OCA1 – 1/40k (caucasici), OCA2-3 (afro-americani), OCA4 è la più rara.
Eziopatogenesi
Ci sono 4 geni responsabili, a trasmissione autosomica recessiva:
- OCA1: deficit genetico della tirosina chinasi (completo 1A e minimo 1B)
- OCA2: deficit genetico della proteina P che facilita il funzionamento della tirosinasi;
- OCA3: deficit genetico di TYRP1, proteina che stabilizza la tirosinasi;
- OCA4: alterazione di SLC45A2, proteina transporter che regola la sintesi di melanina.
L’albinismo oculare (OA1) è causato da deficit genetico GPR143 (cromosoma X —> M»F), importante per melanogenesi oculare.
Quadro clinico
VEDI P.100
Le forme oculari includono, oltre a minor acuità visiva, anche: nistagmo, ipopigmentazione iridea e retinica, ipoplasia foveale e strabismo.
Terapia
Non esiste terapia. È necessaria grande attenzione sulla fotoprotezione di occhi e cute, poiché l’assenza di pigmento predispone alle ustioni e alla comparsa di epiteliomi baso/spinocellulari.
