Linfomi, Istiocitosi, Eritrodermie, Sarcoidosi

Question 1

Linfomi primitivi della cute
Generalità
Classificazione p.79

Answer 1

Vengono definiti come linfomi non Hodgkin (LNH) a primitiva insorgenza cutanea, senza evidenza di localizzazioni extracutanee al momento della diagnosi e nei 6 mesi successivi. Hanno notevole eterogeneità di manifestazioni cliniche, aspetti istopatologici e prognosi.
I linfomi cutanei sono entità distinte dai linfomi periferici: notevole diversità in aspetti genetici, espressione di oncogeni, manifestazioni cliniche e comportamento biologico (es: linfomi cutanei T a grandi cellule CD30+ hanno prognosi eccellente, mentre gli omologhi sistemici hanno prognosi pessima).

Question 2

Linfomi cutanei a cellule T

Tipologie

Answer 2

-Micosi fungoide (MF)
-Varianti micosi fungoide: Micosi fungoide follicolare
Reticulosi pagetoide
Cute lassa granulomatosa
-Sindrome di Sézary
-Disordini linfoproliferativi CD30+ primitivi cutanei
-Linfoma T sottocutaneo simil-panniculite
-Linfoma extranodale NK/T “nasal type”
-Linfomi primitivi cutanei non meglio specificati
-Linfoma/leucemia T

Question 3

Linfomi cutanei a cellule T
Micosi fungoide
Generalità, AP, quadro clinico

Answer 3

Rappresenta il linfoma cutaneo a cellule T più frequente, insorge solitamente tra la IV-VII decade (>55a) ed è prevalente nel sesso M (M:F=1,5:1). Esso è caratterizzato da una tipica evoluzione in stadi clinici successivi:
chiazza —> placca —> nodulo-tumore —> eritrodermia.
Anatomia patologica
- Stadio chiazza: linfociti singoli o allineati basali; derma scarsamente infiltrato
- Stadio placca: linfociti isolati o raggruppati in nidi (microascessi di Pautrier) a tutto spessore epidermico
- Stadio tumore: infiltrato diffuso a tutta la cute (epidermide + derma)
Quadro clinico
- Fase iniziale (stadio di chiazza): le lesioni cutanee consistono
in chiazze eritemato-squamose a margini netti, a volte pruriginose, di colore variabile dal rosa al rosso scuro, dimensioni da 1 a oltre 5 cm, di forma ovale o rotondeggiante. Si localizzano prevalentemente a livello di tronco, glutei, regione lombosacrale, radice arti e faccia volare avambraccio.
DD: psoriasi, dermatite allergica, dermatofizie
- Stadio di placca: compare dopo un periodo variabile da alcuni mesi fino addirittura a decenni ed è caratterizzato dall’evoluzione delle chiazze in placche infiltrate con componente eritematosa e squamosa.
NB: sia lo stato di chiazza che quello di placca possono evolvere in eritrodermia con eritema, infiltrazione e desquamazione diffusa in tutto il corpo (>90% superficie corporea) => DD con sindrome di Sézary.
- Stadio di nodulo-tumore: è caratterizzato dalla comparsa di lesioni nodulari e/o tumorali che tendono a ulcerare, localizzate di solito sopra una chiazza o placca preesistente. La prognosi è sempre sfavorevole.
Sono state descritte inoltre altre varianti cliniche con aspetti tipici (forma iper-/ipo-pigmentata, bollosa, disidrosica, invisibile, ecc.), con analoghe caratteristiche istologiche e prognostiche.

Question 4

Linfomi cutanei a cellute T
Micosi fungoide
Diagnosi, prognosi e terapia

Answer 4

Diagnosi
È indispensabile la biopsia ripetuta più volte su cui si va ad eseguire
- Es. istologico: si riconoscono linfociti isolati o raggruppati in nidi (microascessi di Pautrier) localizzati in tutti gli strati dell’epidermide
- Immunoistochimica: linfociti T con nucleo cerebriforme e fenotipo maturo (CD3/4+, CD7/26-)
- PCR (protocolli PAGE/HD e PCR/GS): analisi molecolare finalizzata alla ricerca del riarrangiamento del TCR (non sempre positivo soprattutto nelle fasi iniziali)
STADIAZIONE TNMB – MICOSI FUNGOIDE/SDR DI SÉZARY
PARAMETRO T
- T1: chiazze (a) o placche (b) < 10% superficie cutanea.
- T2: chiazze (a) o placche (b) >10% superficie cutanea.
- T3: lesioni nodulo-tumorali.
- T4: eritrodermia.
PARAMETRO N
- N0: LFN clinicamente normali e istologicamente negativi.
- N1: LFN clinicamente ingrossati, ma istologicamente negativi.
- N2: LFN clinicamente ingrossati e istologicamente positivi. PARAMETRO M
- M0: coinvolgimento viscerale assente.
- M1: coinvolgimento viscerale presente.
PARAMETRO B (SOLO SDR SÉZARY)
- 0: <5% linfociti circolanti sono cellule di Sézary.
- 1: >5% linfociti circolanti sono cellule di Sézary.
- 2: >1000/μl sono cellule di Sézary
Prognosi
Il decorso della malattia è molto lento, per quanto riguarda la prognosi si ha: 5yr OS = 87% o 10yr OS = 57%. Possibile coinvolgimento degli organi interni (polmone, linfonodi, fegato e milza) anche se non frequente. La trasformazione a grandi cellule, il tipo e l’estensione delle lesioni e la presenza di malattia extracutanea sono associati a un decorso più aggressivo e prognosi più sfavorevole.
I pz vengono suddivisi in early phase (IA, IB, IIA – T1/T2, N0, M0, B0/1) e advanced phase (> IIB – T3/4, N1/2/3, M0/1, B0/1/2).
La sopravvivenza in early phase è quasi sovrapponibile a popolazione sana, motivo per il quale non sono necessari trattamenti aggressivi.
Terapia
- Stadi iniziali: fototerapia (PUVA-UVB), steroidi topici e mostarde azotate (STD – Skin Directed Therapies)
- Stadi avanzati: RT-TSEB (Total Skin Electron Beam), fotoCT extracorporea + retinoidi e IFN (IMM – IMmune Modifiers)
- Recidive e stadio IV: poliCT sistemica (COP, CHOP), HSCT

Question 5

Linfomi cutanei a cellule T
Varianti micosi fungoide
Micosi fungoide follicolare

Answer 5

• Quadro clinico: papule follicolari, lesioni acneiformi, placche e noduli spesso associati ad alopecia, prurito e infezioni batteriche secondarie
• DD e AP: si distingue dalla MF classica per la presenza di linfociti neoplastici con infiltrazione follicolare e frequente deposizione di mucina all’interno del follicolo.
• Terapia: in considerazione dell’infiltrazione follicolare viene raccomandato il trattamento con PUVA-terapia in associazioni a retinoidi e RT sulle singole lesioni di maggior spessore.
• Prognosi: peggiore della forma classica (5yr OS: 70%)

Question 6

Linfomi cutanei a cellule T
Varianti micosi fungoide
Reticulosi pagetoide

Answer 6

• Quadro clinico: si manifesta con una chiazza o placca eritemato-squamosa o ipercheratosica a lenta evoluzione, localizzata prevalentemente agli arti
• AP: l’elemento caratteristico è la proliferazione intraepidermica dei linfociti neoplastici che determinano acantosi e spongiosi all’esame istopatologico
• Prognosi: eccellente

Question 7

Linfomi cutanei a cellule T

Sindrome di Sézary

Answer 7

La sindrome di Sézary è caratterizzata dalla seguente triade clinica
- Eritrodermia: eritema con desquamazione su più del 90%
della superficie cutanea (DD con psoriasi eritrodermica ed eritrodermia su base atopica). Solitamente è preceduta da dermatite aspecifica, raramente colpisce de novo.
- Linfociti atipici circolanti (cellule di Sézary): linfociti con nucleo cerebriforme (non presenti in MF)
- Linfoadenopatia generalizzata: coinvolgimento delle stazioni LFN superficiali
La patologia si associa tipicamente a: alopecia (40-70%), cheratodermia palmo-plantare (60-80%), ectropion (40-60%), facies leonina (30-40%), onicodistrofia (60-70%) e talvolta prurito.
NB: in alcuni casi la sdr di Sézary rappresenta l’evoluzione di una MF in stadio chiazza/placca.
Diagnosi
La BOM dimostra la presenza di cellule neoplastiche anche se raramente accompagnate dal sovvertimento del midollo osseo. Gli aspetti istopatologici sono molto simili a quelli riscontrati nella MF anche se l’epidermotropismo è scarso o assente. Per la stadiazione si rimanda a MF (vedi prima).
Il criterio diagnostico classico (>1000 cellule di Sézary/μl) è ancora valido anche se a volte insufficiente; per questo si sono affiancati altri criteri aggiuntivi: CD4/CD8>10, fenotipo aberrante (CD7/26-), dimostrazione del riarrangiamento monoclonale del TCR nel sangue periferico e nella cute.
Prognosi
La prognosi è molto sfavorevole (5yr OS: 11%; mediana di sopravvivenza: 30 mesi) e la sopravvivenza varia a seconda della quantità di cellule aberranti presenti (parametro B). La causa di morte più frequente è l’infezione causata dalla mancata funzione di barriera della cute (questo vale per tutti i linfomi T cutanei).
Terapia
Gli approcci terapeutici includono la fotochemioterapia extracorporea in monoterapia o associata a PUVA- IFNα e la CT sistemica (fludarabina o alemtuzumab).

Question 8

Linfomi cutanei a cellule T

Disordini linfoproliferativi CD30 primitivi cutanei

Answer 8

Costituiscono un ampio spettro di malattie linfoproliferative caratterizzata da grandi cellule atipiche CD30+, con decorso cronico, comprese entro i due estremi rappresentati da: linfoma anaplastico a grandi cell. CD30+ (C-ALCL) e papulomatosi linfomatoide.
C-ALCL
- Epidemiologia: soggetti adulti di sesso M
- Quadro clinico: si presenta con lesioni nodulari, singole o multiple, spesso ulcerate; il coinvolgimento linfonodale è talvolta presente ma non rappresenta fattore prognostico negativo
- AP: infiltrato diffuso, non epidermotropo, costituito da linfociti anaplastici (CD30+, CD15/ALK-)
- Diagnosi (clinica): assenza storia o lesioni concomitanti di altri linfomi cutanei + linf. atipici CD30+ >75%
- Prognosi: favorevole (5y OS: 90%); negativa se C-ALCL insorge su precedente MF
- Terapia: RT o exeresi chirurgica in lesioni singole o localizzate; CT in lesioni disseminate
PAPULOSI LINFOMATOIDE
- Quadro clinico: lesioni nodulo-papulari a evoluzione ulcero-necrotica (“a pousséess”) e andamento cronico-recidivante; esitano in cicatrici discromiche
- Eziopatogenesi: nel 10-20% casi è preceduta da altri linfomi cutanei (MF, C-ALCL, LH)
- AP: in base al tipo di cell. infiltranti si distinguono tre tipologie di papulosi linfomatoide
o Tipo A: grandi linfociti atipici CD30+ (simili a Reed-Sternberg)
o Tipo B: linfociti neoplastici CD30-
o Tipo C: cellule anaplastiche CD30+, simili a C-ALCL
- Diagnosi: es. istologico + ricerca riarrangiamento TCR monoclonale (50%)
- Prognosi: eccellente (5y OS: 98%; 10y OS: 95%)
- Terapia: in caso di lesioni isolate ed esigue non è indicato alcun trattamento o eventualmente cortico-steroidi topici; in caso di lesioni numerose o dolorose e persistenti è possibile utilizzate corticosteroidi sistemici, PUVA-terapia, MTX o fotoCT extracorporea (sconsigliati schemi aggressivi)

Question 9

Linfomi cutanei a cellule T

Linfoma T sottocutaneo simil-panniculite

Answer 9

È un linfoma caratterizzato da infiltrato sottocutaneo di cell. T neoplastiche, con risparmio di epidermide e derma.
Insorge prevalentemente negli adulti di entrambe i sessi.
Si presenta con noduli o placche, singole o multiple, prevalentemente alle gambe. Si può associare a sintomi sistemici come febbre, calo ponderale e la malattia può essere complicata da sdr ematofagica che si associa a rapida progressione. L’andamento è progressivo e relativamente lungo (5y OS: 80%).
A livello istologico si presenta con infiltrato confinato sottocutaneo di cellule T di piccole/medie dimensioni atipiche (mTCR α/β, CD3/8+, CD4/30/56-).
La terapia è basata su corticosteroidi sistemici per lungo periodo o poliCT in caso di decorso più aggressivo.

Question 10

Linfomi cutanei a cellule T

Linfoma extranodale NK/T “nasal type”

Answer 10

È un linfoma aggressivo EBV+, caratterizzato da cellule fenotipo NK o citotossico. Le sedi preferenziali sono la cavità nasofaringea e la cute (lesini primitive o secondarie).
Colpisce prevalentemente adulti di sesso M.
Le lesioni tipiche sono placche o noduli multipli al tronco ed estremità o massa neoplastica infiltrante nei casi NK/T. Si associano sintomi sistemici quali febbre, calo ponderale, malessere e sdr emofagocitica. Istologicamente si osserva infiltrato neoplastico dermo-ipodermico (CD2, CD56+, cCD3+).
È un linfoma molto aggressivo con sopravvivenza mediana <12 mesi, influenzata dalla presenza di manifestazioni extracutanee all’esordio (fattore prognostico negativo). La CT ha scopo essenzialmente palliativo.

Question 11

Linfomi cutanei a cellule T
Linfomi non meglio specificati
Linfoma T aggressivo epidermotropo citotossico CD8+

Answer 11

Linfoma con andamento aggressivo, caratteristica che lo differenzia dalle altre forme di linfoma CD8+ (C- ALCL, MF, papulosi linfomatoide).
Clinicamente si presenta con papule o noduli disseminati con ulcerazione o necrosi centrale. L’epidermide è ipercheratosica, con formazione di bolle spongiotiche per interessamento GDE e interessamento annessiale frequente.
Talvolta si associa interessamento viscerale.
L’epidermotropismo è pronunciato con infiltrato di cellule a fenotipo neoplastico (mTCR, CD3/8+). Il decorso clinico è aggressivo con sopravvivenza mediana di 32 mesi.
La terapia di prima linea è la poliCT (CHOP), seguita da eventuale da HSCT in seconda linea.

Question 12

Linfomi cutanei a cellule T
Linfomi non meglio specificati
Linfoma T cutaneo gamma/delta

Answer 12

Linfoma a proliferazione clonale di cellule T mature γ/δ con fenotipo citotossico. Si presenta con placche o noduli ulcero-necrotici disseminati con sede preferenziale alle estremità. Il coinvolgimento di mucose e sedi extra-nodali è frequente.
Istologicamente si osservano tre pattern di invasione: dermico, epidermotropo e sottocutaneo. Le cellule neoplastiche hanno fenotipo differenziato (mTCR-γ, CD2/3/56+, CD4/8-). Il decorso è molto aggressivo con sopravvivenza mediana di 15 mesi, peggiore se esiste coinvolgimento sottocutaneo. La poliCT è il trattamento di prima scelta, spesso inefficace.

Question 13

Linfomi cutanei a cellule T
Linfomi non meglio specificati
Linfoma primitivo cutaneo pleomorfo a piccole/grandi cellule CD4+

Answer 13

Linfoma con infiltrato dermico di cellule di piccole-medio dimensioni (CD3/4+, CD8/30-). Si presenta con placca o nodulo solitario localizzato a livello di volto, collo o tronco superiore.
Ha prognosi modesta (5y OS: 60-80%) o eccellente in caso di lesioni singole.
Il trattamento per le lesioni singole prevede RT o escissione chirurgica, mentre in caso di lesioni multiple è indicata poliCT con buona efficacia.

Question 14

Linfomi cutanei a cellule T

Linfoma/leucemia T

Answer 14

Linfoma associato a infezione da HTLV1 (Human T-cell Leukemia Virus), in cui le lesioni cutanee rappresentano la manifestazione clinica della leucemizzazione sistemica. Tale patologia è endemica in alcune aree ad alta prevalenza di HTLV1.
Clinicamente si presenta con linfadenopatia, organomegalia e ipercalcemia e lesioni cutanee (50%), quali noduli, placche o papule distribuite su tutto l’ambito cutaneo. Nella variante cronica-subacuta le lesioni cutanee sono indistinguibili clinicamente e istologicamente da MF, con poche o assenti blasti circolanti. Istologicamente si presenta con infiltrato dermico superficiale o profondo di cell. neoplastiche (mTCR, CD3/4+, CD8-). La prognosi dipende da varietà clinica, con sopravvivenza da 2 sett-12 mesi (forma acuta) a mesi o anni (forma cronica-subacuta).
La terapia si basa su CT in elezione, del tutto analoga a quella per MF nelle forme a decorso favorevole.

Question 15

Linfomi cutanei a cellule B

Generalità e tipologie

Answer 15

I linfomi primitivi cutanei, a lungo dibattuti, sembrano avere come origine eziopatogenetica una persistente e prolungata stimolazione antigentica (es. infettiva) in grado di determinare, nel tempo, l’insorgenza della patologia in sede. Si ha quindi la trasformazione di linfociti reattivi in linfociti neoplastici.
Tipologie
Linfoma primitivo cutaneo centrofollicolare
Linfoma primitivo cutaneo zona marginale
Linfoma primitivo cutaneo diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
Precursori neoplasie ematologiche

Question 16

Linfomi cutanei a cellule B

Linfoma primitivo cutaneo centro follicolare

Answer 16

È un linfoma B indolente caratterizzato da papule, singole o multiple, placche e noduli, talvolta con alone eritematoso. Le loro dimensioni variano da alcuni mm fino a >10 cm. Le sedi preferenziali sono: tronco e regione testa-collo.
Istologicamente si presentano con infiltrato nodulare e/o diffuso a tutto il derma, con risparmio del derma papillare (green zone). L’infiltrato è formato da linfociti B neoplastici (CD19,20,22,79a+, bcl-6+, mIg+) che si organizzano progressivamente in aggregati simil-follicolari (noduli), simili ai centri germinativi.
Contrariamente ai linfomi follicolari non mostrano tipica t(14;18) e iperesressione blc-2. La prognosi è eccellente (5y OS: 97%) con decorso lento che porta a coinvolgimento viscerale.
La terapia d’elezione è RT o exeresi chirurgica.
In caso di recidive o lesioni multiple si somministra IFN + rituximab per via intralesionale o sistemica, mentre nelle forme disseminate è indicata CT + rituximab.

Question 17

Linfomi cutanei a cellule B

Linfoma primitivo cutaneo zona marginale

Answer 17

È un linfoma B indolente caratterizzato da papule, placche o noduli, localizzati alle estremità o al tronco. L’associazione con infezione da Borrelia burgdoferi è stata riportata nel 20% dei casi.
Istologicamente si presenta con proliferazione di linfociti B neoplastici centrociti-simili (CD CD19,20,22,79a+ e CD5,10-), a cui segue espansione della zona marginale. Si riscontra spiccata tendenza alla differenziazione plasmacellulare (mIg+, CD20-). La prognosi è eccellente (10y OS: 100%), con recidive cutanee.
La terapia di prima scelta è RT o exeresi chirurgica, mentre in seconda linea si impiega CT + rituximab. In caso di documentata infezione da B. burgdoferi è indicata la ATB-terapia.

Question 18

Linfomi cutanei a cellule B

Linfoma primitivo cutaneo diffuso a grandi cellule B (DlBCL)

Answer 18

Rientrano una serie di linfomi con aspetti peculiari clinico-patologici e con comportamento biologico più aggressivo rispetto ai linfomi centrofollicolari.
DLBCL DELLA GAMBA
- Epidemiologia: età avanzata (>70 aa), con prevalenza per il sesso F
- Quadro clinico: lesioni nodulari o tumorali di colore rosso o bluastro a rapida crescita site agli arti inferiori
- AP: si osserva infiltrato dermico diffuso da parte di cell. neoplastiche (bcl-2+, mIgH)
- Prognosi: meno favorevole (5y OS: 58%) con maggiore tendenza alla disseminazione extra-cutanea
- Terapia: RT o CT in base al numero di lesioni
DLBCL ALTRO
Caratteristiche analoghe al DLBCL della gamba, ma con localizzazione a livello di: testa, tronco ed estremità. Rispetto alla controparte nodale hanno prognosi più favorevole.
DLBCL INTRAVASCOLARE
Caratteristiche analoghe al DLBCL della gamba, ma con localizzazione intravasale (plesso vascolare dermico e sottocutaneo), che si manifesta con chiazze o placche rosso-violacee, soprattutto a livello di tronco e arti inferiori. Nel decorso di malattia i linfociti neoplastici possono aggregarsi determinando progressivo restringimento luminale fino a fenomeni occlusivi.
La prognosi è sfavorevole (5y OS: 58%) ed è sempre consigliato un trattamento con poliCT sistemica.

Question 19

Linfomi cutanei a cellule B

Precursori neoplasie ematologiche

Answer 19

Il linfoma ematodermico CD4/CD56+ è un linfoma aggressivo con coinvolgimento cutaneo e disseminazione leucemica. Le cellule neoplastiche derivano da precursori di cellule plasmocitoidi dendritiche. Clinicamente si presenta con noduli isolati o multipli, spesso associati a coinvolgimento extra-cutaneo (50% casi – BM, sangue, LFN e sedi extra-nodali). Istologicamente si osserva infiltrazione neoplastica con fenotipo moderatamente indifferenziato (TdT+, CD4,56+ e CD8-).
La sopravvivenza mediana è di 14 mesi e il trattamento è basato su CT che induce iniziale remissione completa, gravata tuttavia frequentemente da recidive cutanee non responsive alla terapia.

Question 20

Istiocitosi

Generalità

Answer 20

I monociti di derivazione midollare circolano circa 30h nel sangue periferico prima di migrare nei tessuti dove si differenziano in macrofagi oppure in fagociti “specializzati” chiamati a seconda del tessuto di destinazione (es. cellule di Kupfer – fegato; istiociti – derma; cellule di Langerhans – epidermide).
Le istiocitosi sono disordini proliferativi istiocitari che possono essere primitivi o secondari, solitari o multipli, benigni o maligni, molto diversi tra loro.
Le istiocitosi sono classificate in due grandi categorie: istiocitosi langerhansiane (istiocitosi-X) e istiocitosi della famiglia dello xantogranuloma (non langerhansiane o istiocitosi non-X).
PROCESSI FISIOLOGICI REATTIVI ISTIOCITARI
Alcuni disordini possono mostrare un pattern istiocitario simile all’istiocitosi, anche se non sono espressione di un processo patologico bensì di un fisiologico processo reattivo. Tra queste condizioni ritroviamo
- Disordini metabolici: iperlipoproteinemia, disordini del metabolismo del grasso
- Disordini lisosomiali e altre malattie da accumulo
- Malattie infettive: TBC, lebbra, leishmaniosi, altri micobatteri
- Altri tumori: linfoma di Hodgkin
- Traumi: follicoliti, punture d’insetto, corpi estranei, ecc.

Question 21

Istiocitosi langerhansiane

Generalità e Tipologie

Answer 21

Sono un gruppo di quattro affezioni, accomunate dalla proliferazione della cellula di Langerhans, contraddistinta dalla presenza di particolari corpuscoli microscopici a forma di racchetta da tennis detti granuli di Langerhans o di Birbeck, caratterizzate tramite IIF da S-100+ e CD1a+.
Tipologie 
Malattia di Hand-Schüller-Christian
Malattia di Letterer-Siwe
Granuloma eosinofilo
Malattia di Hashimoto-Pritzker

Question 22

Istiocitosi langherhansiane

Malattia di Hand-Schüller-Christian

Answer 22

Esordisce prevalentemente nel bambino in età scolare e nel giovane adulto. La presentazione è variabile, ma esiste una triade clinica caratteristica costituita da:
1. Diabete insipido
2. Localizzazione ossea: segno più costante con quadri osteolitici nel cranio e nella mandibola
3. Esoftalmo
A livello cutaneo è accompagnata da noduli e placche di colore giallastro spesso ulcerate che si localizzano più frequentemente alle pieghe (ascelle, regione anogenitale) al torace e al capo, talvolta alle mucose (30%). L’interessamento sistemico, polmonare, linfonodale ed epatosplenico è infrequente ma deve essere valutato. La prognosi è infausta nel 50% dei casi.

Question 23

Istiocitosi langerhansiane

Malattia di Letterer-Siwe

Answer 23

Colpisce abitualmente l’infanzia (1 mese – 2° anno), costituisce la forma acuta e sistemica delle istiocitosi langerhansiane.
L’esordio è tipicamente cutaneo costituito da eruzioni subentranti di papule rosso-giallastre desquamanti e crostose (perché talora erose o essudanti) localizzate al tronco e in particolare alle pieghe, oltre che al cuoio capelluto, in sede auricolare o nella mucosa orale.
Il 50% presenta sintomatologia sistemica con febbre, anemia trombocitopenica, epatosplenomegalia, dispnea e PNX, linfadenopatia. L’interessamento osseo è progressivo e subdolo, caratterizzato da lesioni osteolitiche al mastoide e al temporale.
La linfoadenopatia generalizzata e il coinvolgimento epatico hanno significato prognostico sfavorevole. La mortalità è elevata quando sopraggiunge l’interessamento midollare, con decorso rapido e fatale.
Il trattamento è basato su monoCT (vinblastina o etoposide) singola o in associazione a steroidi sistemici. L’HSCT è il trattamento di ultima istanza.

Question 24

Istiocitosi Langerhansiane
Granuloma eosinofilo
Malattia di Hashimoto-Pritzker

Answer 24

GRANULOMA EOSINOFILO
Forma localizzata e benigna di istiocitosi langerhansiana, colpisce l’età pediatrica e i giovani adulti. L’insorgenza è subdola e colpisce tipicamente con coinvolgimento osseo di: ossa del cranio, costole, vertebre e ossa lunghe (osteolisi + frattura patologica).
Il trattamento in caso di interessamento ipofisario con DM, consiste in: RT sella turcica + terapia sostitutiva con vasopressina.
MALATTIA DI HASHIMOTO-PRITZKER
Detta anche reticoloistiocitosi congenita autorisolvente, è la variante benigna delle istiocitosi langerhansiane. Alla nascita o nei primi giorni di vita la cute è interessata da noduli diffusi, disseminati, talvolta di grandi dimensioni che si risolvono, dopo una fase crostoso-desquamativa, in esiti cicatriziali senza compromissione dell’accrescimento e senza interessamento mucoso e sistemico.

Question 25

Istiocitosi non langerhansiane

Generalità e tipologie

Answer 25

Sono caratterizzate dalla proliferazione di istiociti che non presentano le caratteristiche delle cellule di Langerhans (assenza granuli di Langerhans/Birbeck, S100 e CD1 negativi). Sono presenti sia nei bambini che negli adulti e hanno un decorso benigno.
Tipologie
Xantogranuloma giovanile
Xantoma papuloso
Reticoloistiocitoma e reticoloistiocitosi multicentrica
Istiocitosi cefalica benigna
Malattia di Rosai-Dorfmann
Xantomi associati ad anormalità lipidiche

Question 26

Istiocitosi non langerhansiane
Xantogranuloma giovanile
Xantoma papuloso

Answer 26

XANTOGRANULOMA GIOVANILE
Manifestazione benigna e idiopatica, caratterizzata da una o più papule o noduli di colorito rosso-giallastro, asintomatici, che insorgono nel primo anno di vita o già presenti alla nascita (20%). L’interessamento viscerale è rarissimo (osseo, polmonare). Istologicamente si osserva dapprima infiltrato monomorfo (istiociti), poi polimorfo (istiociti, linfociti, neutrofili, eosinofili).
XANTOMA PAPULOSO
Costituito da uno o più elementi papulosi rosso-brunastri che possono interessare anche le mucose. Insorgono generalmente negli adulti e non è associato ad alterazione lipidica, con distribuzione diversa da xantoma disseminato (confluenza delle papule in placche).

Question 27

Istiocitosi non langerhansiane
Reticoloistiocitoma e reticoloistiocitosi multicentrica
Istiocitosi cefalica benigna

Answer 27

RETICOLOISTIOCITOMA E RETICOLOISTIOCITOSI MULTICENTRICA
- Reticoloistiocitoma: clinica e decorso analogo a xantogranuloma
- Reticoloistiocitosi multicentrica: predilige il sesso F nella V-VI decade e si manifesta con lesioni papulose o nodulari diffuse agli arti, periungueali, al viso (facies leonina) e anche alle mucose orali e nasali; si associate ad artrite, modesta o severa, ma sempre presente.
Istologicamente questi due quadri si distinguono dallo xantogranuloma per la predominanza di macrofagi oncocitici e di cellule giganti a vetro smerigliato.
ISTIOCITOSI CEFALICA BENIGNA
Malattia generalmente è limitata alla cute, con esordio nei primi tre anni di vita, localizzata al volto, raramente generalizzata o con interessamento sistemico. Si caratterizza per la presenza di papule rosso-gialla- stre localizzate alla fronte e alle guance. Si ha risoluzione spontanea in mesi o anni.

Question 28

Istiocitosi non langerhansiane

Malattia di Rosai-Dorfmann

Answer 28

Descritta inizialmente in bambini e adolescenti di origine africana o Estremo Oriente, con probabile eziologia infettiva che tende ad autorisolversi in tempi variabili.
Quadro clinico polimorfo con noduli o placche talora ulcerati tipicamente localizzati all’estremo cefalico accompagnati da importante linfoadenomegalia bilaterale laterocervicale. Si associa inoltre interessamento sistemico extracutaneo (25% – oculare, nervoso, epatico, scheletrico, respiratorio) con febbre, leucocitosi neutrofila e VES elevata.
A livello istologico si osserva infiltrato polimorfo (linfociti, macrofagi), mentre il segno distintivo è l’emperipolesi linfocitaria (passaggio di linfociti all’interno di cellule eucariote)

Question 29

Istiocitosi non langerhansiane

Xantomi associati ad anormalità lipidiche

Answer 29

Nonostante non debbano essere considerati come istocitosi vere e proprie, possono rappresentare la manifestazione cutanea di patologie sistemiche misconosciute. Gli xantomi, assenti nella maggior parte dei pz affetti da dislipidemia, possono essere dovuti all’ipercolesterolemia (>200 mg/dl + LDL<130 mg/dl) o ipertrigliceridemia (TG>180 mg/dl).
Le principali manifestazioni cliniche sono
- Xantomi eruttivi: piccole papule giallastre localizzate al dorso e alla parte posteriore delle cosce; dovute a ­aumento TG, con andamento transitorio
- Xantomi tuberosi: grandi noduli e placche localizzati ai gomiti, alle dita e alle natiche; dovute ad aumento c-LDL.
- Xantomi tendinei: localizzati al tendine d’Achille e ai tendini estensori delle dita; dovuti a eccesso di LDL, ma anche all’ipercolesterolemia familiare
- Xantomi piani: localizzati tipicamente nelle pieghe e a livello palmare dove sono diagnostici per una disbetalipoproteinemia. In pz normolipemici con xantomi piani diffusi sospettare leucemia, linfoma o paraproteinemia
- Xantelasma: forma xantomatosa più frequente in dislipidemici, è caratterizzato da placchette ovalari, isolate o confluenti, asintomatiche, localizzate alle palpebre. Compaiono anche in normolipemici.

Question 30

Eritrodermie

Generalità ed eziologia

Answer 30

L’eritrodermia è una rara e severa manifestazione cutanea caratterizzata da eruzione eritematosa con interessamento pressochè completo della superficie cutanea (>90% per definizione), nella maggior parte dei casi associata a desquamazione o a vescicolazione.
Rappresenta un quadro sindromico che può avere diverse eziologie e può originare anche da precedenti dermatosi. Colpisce preferibilmente soggetti anziani con un’incidenza di 1-2/100k·anno (rara).
Eziologia
Ci sono 4 principali gruppi di condizioni che possono esitare in eritrodermia:
- Dermatosi eritrodermiche (40-70%): le dermatosi più frequentemente associate ad eritrodermia sono psoriasi ed eczemi (altre: LES, LP anulare, pemfigo foliaceo, dermatomiosite, pitiriasi rubra biliare)
- Eritrodermie infettive o infestative: molto più rare, di origine batterica, micotica o parassitaria
- Eritrodermie da farmaci (25% dei casi)
- Eritrodermie da linfomi cutanei: soprattutto CTCL (Cutaneous T-
Cell Lymphoma) nelle forme MF e sdr di Sézary. Può anche essere
manifestazione paraneoplastica di tumori solidi.
NB: nel 20-30% dei casi non è associabile a queste categorie (idiopatica o red man syndrome).
L’eritrodermia può colpire anche i bambini in cui le cause possono essere quelle dell’adulto oppure può insorgere in conseguenza a genodermatosi, dermatiti seborroiche o istiocitosi-X.

Question 31

Eritrodermie

Quadro clinico

Answer 31

LESIONI FONDAMENTALI
- Eritema: interessamento >90% della superficie cutanea, di colore rosso o violaceo (zone declivi)
- Squame: coesistono con l’eritema e hanno diversi aspetti (fini, pitiriasiche, lamellari)
ALTRE LESIONI
- Edema: soprattutto in zone declivi
- Ispessimento cutaneo: conseguente all’edema e al processo infiammatorio
- Discromia: iper-/ipocromia
- Vescicolazione
Si osservano poi alcune particolarità topografiche come: iperheratosi e ragadizzazione palmo-plantaere, ectropion, edema del volto (determina facies leonina), interessamento annessiale (onicodistrofia, alopecia).
Si ha inoltre aggravamento delle condizioni generali con: prurito, dolore, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, minor π (Poncotica), alterazione omeostasi termica, infezioni sovrapposte batteriche e virali.

Question 32

Eritrodermie

Diagnosi

Answer 32

È fondamentale capire quale condizione ha scatenato l’eritrodermia anche se ciò non è facile siccome l’eritrodermia può mascherare una sottostante o precedente dermatosi.
Oltre che all’anamnesi e la valutazione clinica, dunque, sono importanti gli esami di laboratorio che mostreranno: ­aumento indici di flogosi, alterazioni elettrolitiche, anemia emolitica (perdita di Fe++ attraverso la desquamazione), ipoalbuminemia (da perdita cutanea). Un eventuale ­aumento di IgE può indirizzare verso un terreno atopico.
La biopsia cutanea si esegue quando non si riesce ad accertare la condizione scatenante anche se bisogna ripeterne più di una ed è di aiuto in meno del 50% dei casi.
La biologia molecolare, attraverso l’analisi dei TCR, è in grado di distinguere tra forme benigne e maligne (associata a CTCL).

Question 33

Sarcoidosi

Generalità ed eziopatogenesi

Answer 33

(malattia di Besnier-Boeck-Schaumann)
La sarcoidosi è una malattia multiorgano a patogenesi immunitaria ed eziologia sconosciuta che si caratterizza per la presenza di granulomi epitelioidi senza caseosi. Può colpire virtualmente qualsiasi organo ma di fatto interessa principalmente: polmone, cute, LFN, fegato, milza, cuore, ossa, occhio e ghiandole salivari.
Eziopatogenesi
L’eziopatogenesi ancora non è chiarita, è stata dimostrata una ID cellulo-mediata. Molti ritengono si tratterebbe di una sindrome legata ad una speciale reattività del sistema macrofagico, geneticamente condizionata, che reagirebbe ai più svariati fattori endogeni ed esogeni. Anche una genesi autoimmune è stata prospettata.

Question 34

Sarcoidosi
Quadro clinico
Manifestazioni cutanee

Answer 34

La cute di solito è interessata in 1/3 dei casi e può essere l’unico organo interessato. Le manifestazioni cutanee, estremamente polimorfe, vengono suddivise in specifiche (presenza granuloma epitelioide) e in non specifiche (assenza granuloma epitelioide).
Le varianti più frequenti sono
- VARIANTE PAPULOSA (o a piccoli noduli): presenza di papule emisferiche asintomatiche (1-5mm) sul volto e sulla superficie estensoria degli arti. Prognosi più favorevole rispetto alle altre, possono rimanere minimi esiti cicatriziali atrofici alla risoluzione.
- VARIANTE PAPULOSA LICHENOIDE: papule eritematose o del colore della cute normale, leggermente desquamanti e a localizzazione follicolare.
- VARIANTE ERITEMATO-PAPULOSA: eruzione transitoria di lesioni eritematose con infiltrazione minima o assente. Spesso indicativa di una sarcoidosi iniziale, se presente al volto (DD con rosacea).
- VARIANTE NODULARE: placche/noduli eritematosi (>5mm), isolati o circoscritti, localizzati prevalentemente alla radice degli arti, al tronco e al volto. I noduli lasciano esiti cicatriziali (atrofici, fibrosi o ipopigmentati).
Esistono alcuni sottotipi:
• Forma anulare: localizzata prevalentemente al volto, esiti cicatriziali atrofici al centro del nodulo frequenti;
• Forma angiolupoide: molto rara, uno o due noduli teleangectasici, localizzati tra il canto interno dell’occhio e la piramide nasale;
• Forma sottocutanea: predilige il sesso F, localizzato alla porzione distale degli arti con noduli indolenti e persistenti
DD: lupus volgare, lebbra, leishmaniosi, linfomi cutanei, sarcoma di Kaposi, mts cutanee, ecc.
- VARIANTE IN PLACCHE: lesioni eritemato-infiltrative diffuse a livello di arti, spalle, glutei e cosce; un sottotipo particolare è il lupus pernio tipico del sesso F in etò avanzata, associato a sarcoidosi sistemica. A livello cutaneo si manifesta con lesioni liveoidi a livello del volto (guance, naso) e delle dita di mani e piedi
- VARIANTE CICATRIZIALE (scar-sarcoidosi): si osserva quando il processo granulomatoso si instaura su una cicatrice preesistente. Spesso confusa con un cheloide, la DD si fa perché la cicatrice, ormai “matura”, si modifica ispessendosi e assume un colore eritemato-cianotico.
- VARIANTE ERITRODERMICA: rarissima, si manifesta con eritrodermia.
- VARIANTI RARE: esistono inoltre segnalazioni di varianti ipopigmentate, alopeciche, atrofiche, onicodistrofiche, verrucose, ittiosiformi. La sarcoi- dosi è la “grande simulatrice” della dermatologia e può assumere infinite
forme.
NB: nei soggetti giovani le manifestazioni cutanee possono essere precedute da eritema nodoso, febbre, artrite e adenopatia mediastinica (sindrome di Löfgren).

Question 35

Sarcoidosi
Quadro clinico
Manifestazioni sistemiche

Answer 35

• LFN: molto frequentemente, soprattutto in sede epitrocleare (duri e indolenti).
• Milza: splenomegalia (15% dei casi), accompagnata da trombocitopenia.
• Ossa: vengono predilette le falangi di mani e piedi (cisti multiple a RX).
• VAS: spesso presente, il quadro viene chiamato SURT (Sarcoidosis Upper Respiratory Tract).
• Polmoni: silente o IR, fino a fibrosi, caratterizzata da immagini caratteristiche micronodulari e reticolate
• Cuore (20-50%): infiltrazione granulomatosa nel sistema di conduzione (arresto, aritmie) e pericardite
• Occhi (20-50%): infiammazione strutture (iriti, uveiti, ecc.), interessamento del n. ottico e g. lacrimali.
• Fegato: granulomi epatici (60-80%), epatomegalia (20%), ­>ALP e bilirubina
• SNC (5%): quadri clinici molto disparati, frequente interessamento n. ottico e facciale. Può causare ipopituitarismo, diabete insipido e altre anomalie endocrine.
• Muscoli (50-80%): frequente interessamento istopatologico, rare manifestazioni cliniche (polimiositi).
• Reni: granulomi silenti (40%), ipercalcemia e IRC
• Quadro ematologico: anemia, linfopenia T, monocitosi, iperproteinemia (­>IgG), ipercalcemia, ­>ACE.

Question 36

Sarcoidosi

Anatomia patologica

Answer 36

Il reperto istologico è caratteristico e costante sia per le manifestazioni cutanee che per quelle viscerali. A livello cutaneo si vede il granuloma epitelioide ben circoscritto, circondato da cellule linfomonocitarie, nel derma medio e talvolta esteso al t. sottocutaneo, separato dall’epidermide da una zona di rispetto (green zone). A differenza delle lesioni tubercolari ci sono pochissime cellule giganti, manca la necrosi caseosa e l’infiltrato è vascolarizzato.

Question 37

Sarcoidosi

Diagnosi

Answer 37

Posta in base all’aspetto clinico delle lesioni cutanee, al tipico reperto del granuloma epitelioide e dalla possibile coesistenza di lesioni interne rilevabili radiologicamente e con altri esami (RX/TC-torace, ECG, BAL, PFR, fluorangiografia oculare). Utile il test della tubercolina o Quantiferon per la DD con la TBC.
Gli esami di laboratorio, utili in corso di follow-up, sono: dosaggio ACE, calcemia, lisozima, calcitriolo, indici di flogosi, test tubercolina.

Question 38

Sarcoidosi

Trattamento

Answer 38

Il trattamento sistemico è costituito dai corticosteroidi orali. Validi risultati si ottengono anche con: FANS, antimalarici (clorochina), immunosoppressori (metotrexate) e ciclosporina A. Per bloccare la formazione del granuloma si usano le tetracicline. Nelle lesioni circoscritte si può tenere in considerazione l’iniezione intralesionale di corticosteroidi o la crioterapia.