Neurodegeneratieve Ziekten Flashcards
Kenmerken van neurodegeneratieve ziekten
Aandoening die gepaard gaat met progressief verlies van (specifieke) zenuwcellen.
Gaan bijna altijd gepaard met ophoping van eiwitten in brein (eiwitaggregaten), zowel intra- als extracellulair.
Wat is oxidatieve stress?
- Oxidatieve stress: stofwisselingstoestand waarbij meer dan normale fysiologische hoeveelheid reactieve zuurstofverbindingen in cel gevormd wordt of aanwezig is.
- Zuurstofmoleculen zijn gekenmerkt door extra elektron (negatief) in buitenste ring. Ze reageren met andere eiwitten en kunnen zo schade aan toebrengen door stress.
Hoe worden zuurstofradicalen geproduceerd?
- Door zenuwcellen die energie (ATP) produceren met behulp van zuurstof en elektronen afkomstig van glucose.
- Als nevenproducten tijdens oxidatieve fosforylatie (oxidatieve stress).
Wat doen zuurstofradicalen en hoe kunnen ze onschadelijk worden gemaakt?
Ze veroorzaken schade aan DNA, eiwitten en lipiden, en zorgen voor mitochondriale disfunctie.
Ons lichaam kan van nature zuurstofradicalen onschadelijk maken door het toevoegen van antioxidant vitamine E. Superoxide dismutase breekt H2O2 af in water (H2O) en zuurstof (O2).
Wat is Parkinson en wat zijn symptomen hiervan?
- Hypokinetische aandoening, wat betekent dat er te weinig motoractiviteit is, met daarbij tremor in ledematen.
Symptomen:
- Verminderde motorische activiteit → gebrek aan beweging leidt tot hoge spierspanning en spierstijfheid.
- Langzame beweging (bradykinesie).
- Moeite met het initiëren van bewegingen (akinesie).
- Gezichtsuitdrukking wordt star en oog-knippersnelheid gaat omlaag.
- Gebogen en schuifelend lopen.
Wat is sporadische Parkinson?
- Parkinson ontstaat wanneer er sprake (is geweest) van hoofdtrauma, hersentumoren of milieutoxines (MPTP).
- MPTP is stofje (molecuul) wat over bloed-hersenbarriere getransporteerd kan worden. Wanneer het hersenen binnenkomt, wordt het daar opgenomen door gliacellen die de stof afbreken tot MPP+.
- MPP+ kan eerste stap(pen) in ademhalingsketen blokkeren.
Wat houdt familiaire Parkinson in?
- Kan voorkomen wanneer er mutaties zijn in het gen dat codeert voor α-synucleïne en er Lewy-bodies aanwezig zijn, waardoor Parkinson ontstaat.
- Lewy-lichamen zijn cytoplasmatische insluitsels met kern van α-synucleïne en halo van ubiquitine.
- α-synucleïne: gemuteerd eiwit, wat oxidatieve stress en neurodegeneratie veroorzaakt.
Wat houdt de neurophatologie van Parkinson in?
- Dopaminecellen gaan dood in substantia nigra, waardoor cellen niet meer met elkaar kunnen communiceren. Deze cellen zijn gevoeliger voor oxidatieve stress, omdat er bij dopamine-synthese zuurstofradicalen vrijkomen.
- Cellichamen projecteren naar striatum (nigrostriatale route). Deze route is belangrijk voor signaal-afgifte van beweging.
Wat houden de braak-stadia van Parkinson in?
Braak-stadia laten zien hoe ver neurodegeneratie is doorgedrongen in brein.
- Eerst dopaminesysteem voldoende aangedaan zodat symptomen optreden (presymptomatisch) → breidt zich uit naar andere delen van hersenen.
- Vroegst aangetaste hersenstructuren zijn dorsale kernen in hersenstam en bulbus olfactorius.
- Slaapproblemen en reukverstoringen kunnen misschien vroege symptomen zijn voor vroeg stadium.
Farmacologische behandelingen van Parkinson
- L-DOPA (+ DOPA-decarboxylaseremmer): verhoogt dopaminesynthese. Werkt alleen in vroeg stadium, omdat er nog wel voldoende dopamine-neuronen aanwezig moeten zijn om synthese te verhogen.
- MAO-remmers: voorkomt afbraak van dopamine.
- Antioxidanten (vitamine E): binden vrije zuurstofradicalen.
- Dopamine receptor agonisten: stimuleren dopamine receptoren op striatale neuronen. In laat stadium wordt met deze antagonisten gewerkt, omdat deze nog wel dopamine-receptoren kunnen stimuleren.
Operatieve behandelingen van Parkinson
- Lesies: lesionering van specifieke uitgangsgebieden van het striatum vermindert symptomen.
- Cel- of weefseltransplantatie: transplantatie van foetaal SNpc-weefsel of neuronen leidt tot gedeeltelijke verbetering.
- Deep brains stimulation: bilaterale elektrische stimulatie van neuronen in subthalamische kernen.
Symptomen van Alzheimer
- Ernstige cognitieve stoornissen: verlies van geheugen en verminderde aandacht/motivatie.
- Progressie ongelijk bij verschillende individuen: stress kan progressie versnellen en lichaamsbeweging kan het mogelijk afremmen.
- Meeste Alzheimerpatiënten hebben ook Parkinson en lijden aan depressie.
Wat houdt de neuropathologie van Alzheimer in?
- Veroorzaakt atrofie van (sub)corticale hersengebieden en gaat gepaard met vergroting hersenkamers en hersensulciën.
- Ophoping in hersenen van eiwitten die niet goed kunnen functioneren (amyloid-β depositie & ‘neurofibrillary tangle formation’).
- Neuronen in het ACh-systeem gaan als eerste dood → cholinerge neuronen in septum en nucleus basalis van Meyndert (NBM).
Wat is de etiologie van Alzheimer?
- Apolipoproteïne E (apoE) ε4 is risicofactor voor ontwikkelen van Alzheimer en lijkt aggregatie van amyloïde-B in neuritische plaques te versterken.
- Familiaire gevallen kunnen vroeg beginnen en worden veroorzaakt door mutaties in drie genen: Amyloïd precursor proteïne (APP), Preseniline 1 en Preseniline 2.
- APP is transmembraaneiwit en voorloper-eiwit van β-amyloïde. Dit wordt normaalgesproken in lichaam geknipt door α-secretase, maar kan ook geknipt worden door β-secretase en γ-secretase, waardoor er β-amyloïde gemaakt wordt. PSEN1/2 bevorderen het knippen van β-amyloïde
Behandeling van Alzheimer
- Acetylcholinesteraseremmers (neostygmine, donezepil): verbetert cholinerge functies (geheugenconsolidatie).
- Ontstekingsremmers (indomethacine): richt zich tegen ontstekingscomponenten van Alzheimer.
- Vaccinatie tegen Aβ: veroorzaakt hersenontsteking.
- Chelaatvormers (clioquinol): bindt Cu++ en Zn++.
- Antioxidanten: binden vrije zuurstofradicalen.
- Neurotrofines: eiwitten die neuronale overleving en groei bevorderen.
- Remmers van - en -secretase.
